Способ получения правовращающей 3-(3-пиридил)-1н, 3н-пиррол 1, 2-с-7-тиазолкарбоновой кислоты

(54) СП 3-(3-ПИР -7-ТИАЗ (57) Из цикличек получ ди т) "1 Н имер 1олучениеК - С Н ) в окного эфира формурисутствии тозилы 1 хло ОСУДАРСТ 8 ЕННЮЙ КОМИТЕТО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМРИ ГКНТ СССР 4355994/23-00107.8887093760207,87ГК15.07.90, БюлРон-Пуленк САривело Жерар547.789.4,07ЕР У 115979,07 1) 513/04 СОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРАВОВРАП 1 АИЩЕЙ ИДИЛ)-1 Н, ЗН-ПИРРОЛ,2-С 1- ЛКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫбретение относится к гетероким соединениям, в частности нию правовращающей 3-(3-пири ЗН-пиррол,2-с 1-7-тиазолИзобретение относится к способу получения. 3-(3-пиридил-) 1 Н,ЗН-пиррол - 11,2-с 1-.7-тиазолкарбоновой кислоты, используемой в качестве промежуточного продукта при приготовлении лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, в которых физи 4 ологическую роль играет РАГ-асеГйег, а именно для лечения аллергий, воспаления и предотвращения агрегации тромбоцитов крови.Цельюизобретения является увеличение выхода целевого продукта,Поставленная цель достигается тем, что сложный эфир 2-хлоракриловой кислоты, непосредственно или полученный(51) 5 С 07 П 513/04//А 61 31/415 (С 07 П 513/О ,213: 00 177: 00) карбоновой кислоты, используемой приполучении лекарственных средств.Цель - увеличение выхода целевогопродукта. Получение ведут реакциейалкил 2-хлоракрилата общей ф-лы СН=.=С(С 1)-СООК, где К - С -С-алкил непосредственно или полученного 1 ин ситуиз соответствующего алкил 2,3-дихлорпропионата общей ф-лы С 1-СН-СН(С 1)СООК,где К - С 1-С,)-алкил, под действием триэтиламина с органической солью 3-формил-(3-пиридил)-4-тиазолидин карбоновой кислоты цис-формы вприсутствии хлорангидрида кислоты итриэтиламина, Полученный сложный эфиромыляют водно-спиртовым раствором,гидроокиси калия при 25-40 С с выделением целевого продукта, Выход до 45,970/. 5 з.п. ф-лы. ин ситу из соответствующего сложного эфира 1,2-дихлорпропионовой кислоты под действием триэтиламина подвергают взаимодействию с органической солью 3-формил-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты в присутствии хлорангидрида кислоты и триэтиламина с последующим омылением полученного сложного эфира 3-(З-пиридил)-1 Н, ЗН- -пиррол,2-с 1 -7-тиазолилкарбоновой кислоты водно-спиртовым раствором гидороокиси калия при 25-40 С.П рВ реактор емкостью 100 л загружают8169 г тозилхлорида, 16,5 л дихлорметана и 7731 г этил 2,3-дихлорпропионата. Доводят эту смесь до кипения с оборатным холодильником (40-42 С), затемдобавляют в течение 1 ч 45 мин предварительно приготовленный раствор9350 г цйс-диастереоизомера 3-Ьормил-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой 10кислоты в 13,8 л дихлорметана и 4375 гтриэтиламина, После дополнительногоперемешивания в течение 20 мин в течение 1 ч 15 мин добавляют 12326 г триэтиламина. Продолжают перемешиватьпри температуре кипения с обратнымхолодильником (40-42 С) в течение1,5 ч, Реакционную смесь охлаждаютдо 20 С и обрабатывают 12 л дистиллированной воды, Органическую фазу де кантируют, промывают 3 раза дистиллированной водой (в целом 20 л), затемсушат над 6 кг сульфата натрия. Послефильтрации и выпаривания растворителяполучают 14030 г сырой смеси, содержащей 8135 г (количественный анализС 1.НР - жидкостная хроматография высокого давления, титр 58 Х) этил 3-(З-пи-,ридил)-1 Н, ЗН-пиррол,2-с-тиазолкарбоксилата, выход = 75,6 Х в расчете 30на взятый тиазолидин.Знантиомерная чистота полученногопродукта выше 99,4 Х для й - энантиомера (САЯР-анализ на хиральной колонке РдгИе тип 1-А элюент гексан/изоЭ35пропанол 9/1.0, дебит 0,3 мл/мин, давление = 4 бара).б) 11 олучение кислоты формулы "1".84,35 г полученного ранее сырогосложного эфира растворяют в 134 смэ.этанола и при 25 С в течение 20 миндобавляют раствор, содержащий 35,3 гэгидроксида калия в таблетках и 214 смводы, Смесь доводят до 40 С и выдероживают нри этой температуре в течение 4518 ч, Затем добавляют 8,34 г расти-"тельной сажи и продолжают нагреваниеФпри 40 С в течение дополнительных2 ч, фильтруют горячим в присутствиидиатомовой земли. После охлаждения до20 С фильтрат доводят до рН 4 добавэлением 40 см концентрированной соляной кислоты. Появившиеся кристаллыотфильтровывают, промывают три разаводой, после чего высушивают при пониженном давлении (20 мм рт,ст2,7 кПа) при 20 С. Получают 41,9 г(выход = 95,3 Х) 3-(3"пириднл)-1 Н,ЗН-пиррол 1,2-с-тиазолкарбоновой кислоты (тизр 93%) в виде кристалловохрового цвета, плавящейся при 214 Си имеющей вращательную способность1 = +151 (с = 2, 1 н. ИаОН). Общийвыход составляет 70 Х по отношению киспользуемой 3-формил-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоте.Н-ЯМР-анализ в присутствии 1(-)Ы-метилбензиламина позволяет тольконаблюдать соль энантиомера й описанной кислоты (энантиомерная чистотаболее 95 Х).Пример 2.а) Получение сложного эфира (формулы ЧУ. (К-С Н) в присутствии и-толуолсульфонилхлорида.В реактор емкостью 100 л загружают 9562 г п-толуолсульфонилхлорида,20 л дихлорметана и 9108 г этил,3-дихлор-пропионата 95%-ной чистоты.Смесь нагревают с обратным холодильником до температуры кипения дихлорметана (40 С), затем в течение 1 ч приэтой температуре добавляют предварительно полученную смесь 10990 гцис-формил-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, 5120 г триэтиламина и 16,2 л дихлорметана. Оставляют при перемешивании еще в течение 15 мин, затем в течение 1,5 чдобавляют 21,306 л триэтиламина притемпературе кипения дихлорметана.Реакцию. продолжают еще в течение1 ч при этой температуре. После охлаждения до комнатной температуры, реакционную смесь обрабатывают 15 лводы, органическую фазу декантируюти водную фазу экстрагируют 2 раза6 л дихлорметана Органические экстракты объединяют, затем промывают3 раза в целом 24 л воды. После выпаривания растворителя получают,15028 гмасла коричневого цвета, которое пристоянии кристаллизуется. Анализ спомощью жидкостной хроматографии высокого давления этого продукта позволяет дозировать 10670 гэтил-(3-пиридил)-1 Н, ЗН-пиррол,2-с -тиазолкарбоксилата, т.е, выход составляет 84,6 Х по отношению к взятой кислоте.б) Очистка полученного сложногоэфира,114 г полученного ранее сырогосложного эфира растворяют в 470 млэтанола, Смесь доводят до температуры кипения с обратным холодильником,затемдобавляют 10 г растительной63 6ние 35 мин при 20 чС добавляют раствор,содержащий 6 21 г этил-хлоракрилата, 13 мл триэтиламина и 21 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 30 мин,затем кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин (40 С) Затем реакционную смесь охлаждают до 20 Сиообрабатывают 100 мл дистиллированнойводы, Водную фазу экстрагируют 25 млдихлорметана, органический слой промывают полунасыщенным водным раствором хлорида натрия. После высушива-ния над сульфатом натрия, Фильтрациии выпаривания растворителя получают10,75 г сырого продукта, Последнийочищают жидкостной хроматографией наколонке диаметром 50 мм, содержащей100 г диоксида кремния (0,063-0,2 мм),элюируя этилацетатом, Получают 7 гчистого этил-З-(З-пиридил)-1 Н, 311-пиррол 1,2-с-тиазолкарбоксилата в виде желтого масла, которое при стояниикристаллизуется (выход 60,8% по отношению к взятой кислоте).б) Получение кислоты формулы 1.К раствору 6,13 г полученного раннее сложного эфира в 17 см этанопадобавляют в течение 10 мин раствор,содержащий 4,43 г гидроксида калия и27 см дистиллированной воды, Смесьнагревают при 40 С в течение 18 ч,затем добавляют 0,617 г растительнойсали, После выдерживания в течениеч при 40 С охлаждают до 20 С, затемФильтруют. Смесь доводят до рН 4 добавлением концентрированной солянойкислоты. Появившиеся кристаллы стфильтровывают, затем промывают трираза водой и высушивают при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа)при 20 С. Таким образом получают4,55 г 3-(З-пириднл)-1 Н, ЗН-пиррол 1,2-с 1 -7-тиазолкарбоновой кислоты в виде кристаллов кремового цвета, т,пл,о214 С, вращательная способность+ 158 (с=2, 1 н, ИаОН), общий выход50,3% по отношению к использованной3-формил-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кйслоте.Пример 4.а) Получение сложного эфира Формулы 1 Ъ (К - СЧ) в присутствии оксалилхлорида,В четырехгорлую колбу емкостью250 мл, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой, термометроми связанным с газометром холодильником, загружают 10 г цис-диастереоизо 5 1579 дсажи. Продолжают перемешивать в течение 1,5 ч при температуре кипения собратным холодильником. После охлаждения до комнатной температуры фипьтруют через диатомовую землю, Растворитель выпаривают и остаток обрабатывают 275 г диоксида кремния (0,0630,2 мм) в присутствии 600 мл дихлорметана. После выпаривания растворителя остаток перемешивают в присутствии100 мл пентана, Осаждается продукт.Таким образом получают 69,3 г этил-(З-пиридил)-1 Н, ЗН-пиррол 1,2-с-тиазолкарбоксилата в виде порошка светло-желтого цвета, т,пл. 64 С (титрпо С 1. НР = 95,5%).в) Получение кислоты формулы 1,К раствору 40 г очищенного сложного эфира в 110 мл этанола в течение 3310 мин добавляют раствор 29 г гидроксида калия в 175 мл дистиллированнойводы. Смесь нагревают нри 40 С в течение 17 ч, затем добавляют 4 г растительной сажи. После дополнительных 252 ч нагрева при 40 С охлаждают до20 С, после чего фильтруют через диатомовую землю. Смесь доводят до рН 4 .добавлением 30 смконцентрированной(37%-ной) соляной кислоты, Появившиеся кристаллы отфильтровывают, промывают три раза водой, затем высушиваютпри пониженном давлении (20 мм рт.ст.,2,7 кПа) при 20 С. Получают 31,4 г3-(З-пиридил)-1 Н, ЗН-пиррол 1,2-с 1 -7- .-тиазолкарбоновой кислоты в виде кристаллов кремового цвета, т.пл. 215 С.Н-ЯМР-анализ полученного продуктав присутствии 1(-)-с 1-метилбензиламинапозволяет наблюдать только соль Й 4 Сэнантиомера описанной кислоты (энантиомерная чистота более 95%). Выход88% по отношению к взятому сложномуэфиру, т.е. общий выход 63,6% по отношению к 3-формил-тиазолидинкарбоновой кислоте.ПримерЗ,а) Получение сложного эфира формулы 1 Ч (К-СН ) в присутствии метансульфонилхлорида. 50К перемешиваемому раствору 3,54 млметансульфонилхлорида в 47 мл дихлорметана в течение 1 ч при температуре,близкой к 20 С, добавляют раствор, содержащии 10 г цис-диастереоизомера3-Формил-(3-пиридил)-4-тиазолидинкарбоновой кислоты, 6,45 мл триэтиламина и 38,5 мл дихлорметана. Перемешивают в течение 15 мин, затем в тече 1579463мера З-формил-(3-пиридил)-4-тиазо-. лидинкарбоновой кислоты и 63,5 мл дихлорметана. Затем в течение 14 мин при комнатной температуре прикапывают 6,45 мл триэтиламина, Среда ста 5 новится гомогенной после перемешивания в течение 10 мин. Затем добавляют в течение 48 мин при 24 С раствор 5,90 г оксалилхлорида .в 22 мл дихлор метана. В процессе добавления среда становится гетерогенной, желто-оран" жевого цвета, выделяются газы: монооксид и диоксид углерода. Перемешивают еще 15 мин при комнатной температу-.15 ре, затем в течение. 34 мин добавляют раствор, содержащий 6,20 г этил- -хлоракрилата, 9,44 г триэтиламина и 21 мл дихлорметана. Снова наблюдают выделение диоксида углерода, сРеда становится постепенно гомогенной, каштанового цвета. Затем реакционную смесь греют при 40 С .в течение 30 мин, охлаждают до 20 С и. обрабатывают 100 мл воды. Органическую фазу декан тируют, а водную фазу экстрагируют 100 см дихлорметана и органические экстракты высушивают над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя при пониженном давлении (20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С, получают 11 г сырого продукта. Последний очищают. жидкостной хроматографией на колонке диаметром 50 мм, содержащей 100 г диоксида кремния (0,063 - 0,2 мм), элюируя этилацетатом. Получают 5,78 г чистого этил-(3-пирндил)"1 Н,ЗН-пиррол 1,2-с-тиаэолкарбоксилата в виде желтого масла, которое при стоянии кристаллизуется (вы" ход 50,2 Х по отношению к взятой кислоте).б) Получение кислоты Формулы 1, фК раствору 5,26 г полученного ра" нее сложного эфира в 14,0 мл этанола в течение 10 мин добавляют раствор, содержащий 3,8 г гидроксида калия и 25 мл дистиллированной воды. Смесь нагревают при 40 С в течение 18 ч. Затем добавляют 0,526 г растительной сажи. После дополнительного нагрева 4 ния при 40 фС в течение 1 ч охлаждают до 20 С, затем фильтруют. После этого смесь доводят до РН 4 добавлением кон 5 центрнрованной соляной кислоты. Появившиеся кристаллы отфильтровывают, затем промывают 3 раза водой и высупивают при пониженном давлении(20 мм рт.ст., 2,7 кПа) при 20 С, Получают 4,32 г 3-(З-пиридил)-1 Н,ЗН-пиррол 1,2-с -7-.тиазолкарбоновой кислоты в виде кристаллов кремового цвета,от.йл. 215 С, вращательная способность +159,7 (с=2, 1 н, ИаОН), общий выход составляет 45,9 Х по отношению к используемой 3-формил-(3-пиридил)-4- тиазолидинкарбоновой кислоте.Таким образом, по сравнению с известным способом получения соединения Формулы 1 предлагаемый способ позволяет проводить весь процесс в мягких не рацемизирующих, условиях, при этом выход целевого продукта увеличивается с 10 до 45,9-70 Х.Формула изобретения1. Способ получения правовращающей3-(З-пиридил)-1 Н, ЗН-пиррол,2-с-тиаэолкарбоновой кислоты формулы 1СООНд т л и ч а ю щ и й с я тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, алкил-хлоракрилат общей формулы 11сн;-с-смц1С 1где К - С, -С-алкил,непосредственно или полученный ин ситуиз соответствующего алкил 2,3-дихлорпропионата общей Формулы 111,С-СН-СН-СОО1С 1где К - С,-С-алкил, под действиемтриэтиламина подвергают взаимодейст"вию с органической солью 3-формил-(3-пиридил)-4-тиазолидин карбоновойкислоты цис-формы формулы 1 ЧТ.С 0 ОНХ-СН 0в присутствии хлорангидрида кислотыи триэтнламина и полученный сложныйэфир общей формулы ЧСООТГХгде К - С -С,-алкил,омыляют водно-спиртовым раствором гид10 1579463 Корректор М. Шевкун Редактор М, Недолуженко Техред Л,Олийнык Заказ 1925 Тираж 327 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул . Гагарина, 101 роакиси калия при 25-40 ОС с выделением целевого продукта.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ и й с я . тем, что в качестве хлорангидрида кислоты используется пара, толуолсульфонил хлорид.3. Способ по п. 1, о т л и ч а ющ.и й с я тем, что в качестве хлор- ангидрида кислоты используется метилсульфонилхлорид,4. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве хлорангидрида кислоты используется оксалил хлорид,5. Способ по и. 1, отличающ и й с я тем, что основанием, ис"пользуемым для получения органическойсоли кислоты формулы 1 Ч, являетсятриэтиламин,1 О 6. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что сложным эфиром2-хлоракриловой кислоты является