Способ получения 5-замещенных 1, 2-дигидро-3 -пирроло 1, 2 -пиррол-1-карбоновых кислот

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСКИХРЕСПУБЛИН ае ог: А 07 Р 487/04 РЕТЕН г илиится втиоФеСША) алия) (США) 5558,(54)(57) СПОНЫХ 1,2-ДИГИЛПИРРОЛ-КАРФормулыУ о шен СОО т е е ставляет соб казанные ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ ОПИСАНИЕ И ПАТЕНТУ(56) 1. Патент СССР У 6кл. С 07 П 487/04, 1977 Б ПОЛУЧЕНИЯ 5-ЗАМЕЩЕНО-ЗН-ПИРРОЛО- ( 1,2-а)НОВЫХ КИСЛОТ общей К - водород, метил, хлорбром, причем В, находположении 3,4 или 5нового кольца,К, - водород, низший С 1-Сд-алкил,низший С -С 4 алкоксиЛ, хлор,Фтор или бром, причем К 1 находится в орто-, мета- илипара-положениях ароильнойгруппы,К - водород или низший С -С-ал- Я (коксилм гидролиза соответствующего зводного карбоновой кислоты, л и ч а ю щ и й с я тем, что, елью упрощения процесса, повыя выхода и расширения ассортименелевых продуктов, гидролизу подают нитрил карбоновой кислоты й Формулы1138029 где К - водород, метил, хлор или 1 О бром, причем К находится вположении 3, 4 или 5 тиофенового кольца,К - водород, низший С 1-С-алкил,низший С 1-Салкоксил, хлор,фтор или бром, причем К 1,находится в положениях ортомета или пара-ароильной 15 ООН группы;- водород коксил ли низший С 1-С 4 алгде К ший С 1-С 4-алкил; 20ший С -С,4-алкил,сигруппа с С 1-С 4,водород, ни водород, ни низшая алко прооответствующе путем гидролизаизводного карбонролизу подвергаюкислоты общей фо вои кислоты, гиднитрил карбоно ой или бром и нахопара- или ме хлор, фтордится в ортта-положенищийся в том мулы что сложныи эфир заключ общей рмуль где К и К - имеют указанные значения;35К - С -С-алкил,подвергают гидролизу 11Недостатком способа является многостадийность и связанная с ним труд 40нодоступность исходных продуктов, врезультате чего значительно усложняется синтез и соответственно уменьшается общий выход конечного продукта (283).Цель изобретения - . упрощение45процесса, повышение выхода и расширение ассортимента целевых продуктов,Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу получения5-замещенных 1,2-дигидро-ЗН-пирроло 50(1,2-3)-пиррол-карбоновой кислотыобщей формулы Прийе трированной ной кислоты натной темпе 1,2-дигидро-нитрила. Р вают азотом Реакционную ОН Изобретение относится к усовершенствованному способу получения 5- замещенных 1,2-дигидро-ЗН-пирроло- (1,2-а)-пиррол-карбоновых кислот, которые используются в качестве противовоспалительных и обезболивающих средств, а также в качестве расслабляющего средства для гладких мышц.Известен способ получения 5-замещенных 1,2-дигидро-ЗН-пирроло- (1,2-)-пиррол-карбоновой кислоты общей формулы где 1 - представляет собой1 Огде , К - К - имеют указанные зна- чения подвергают гидролизу.Отличием предлагаемого способа является использование в качестве ис. ходного продукта нитрила карбоновой кислоты, который представляет собой твердое кристаллическое вещество, имеющее т,пл. 44-45 С, что сущестОвенно упрощает обращение с этим соединением, и оно может быть выделено и очищено простой перекристаллизацией без применения какого-либо сложного оборудования. Согласно способу также удалось поднять выход целевых продуктов почти в 2,4 раза, что связано с меньшим количеством стадий получения исходного нитрила,Кроме того, способ позволяет значительно расширить ассортимент целевых продуктов. р 1. К 3,5 г, конценводной хлористоводород- (377) добавляют при комратуре 0,3 г 5-(2-теноил)- ЗН-пирроло(1,2-а)-пирролеакционную смесь продуи нагревают до 100 С.смесь перемешивают в1138029 35 П Р и м е р 3. К смеси 8 мл ледяной уксусной кислоты и 8 мл 853-ной фосфорной кислоты добавляют 1,6 г 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло- (1,2-а)-пиррол-нитрила. Реакцион ную смесь продувают азотом и вцдерживают в атмосфере азота при 110 о115 С в течение 2.ч и 20 мин. Реакцйонную смесь охлаждают и добавляют к 50 мл смеси 70 водного насыщенного раствора хлористого натрия и 307 воды. Осажденное вещество экст г рагируют 10 мл этилацетата, и экстракт высушивают над безводным сульфатом натрия и концентрируют, удаляя почти весь растворитель. Затем добавляют 20 мл гекоана, фильтруютовысушивают в вакууме при 45 С, получая 1,66 г (96,3 Х) сырого продукта (чистота 793 как показано методом 555 10 15 20 25 30 экстракты объединяют, высушивают над безводным сульфатом натрия н концентрируют до сухого состояния получая 0,5 г (92,7 ) сырого продукта (чистота 56%, как показано методом жидкостной хроматографии под давлением), содержащего 5-(2-теноил)- 1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а)пиррол-карбоновую кислоту.0,4 г полученного таким образом сырого продукта растворяют в 4 мл метанола и добавляют туда же 4 мл воды. Смесь перемешивают и затем фильтруют. Выделенный таким образом твеодый остаток растворяют в 5 мл этилацетата и 1 мл метанола и к раствору добавляют 0,5 г обесцвечивающего древесного угля. Смесь нагревают до 50 С, древесный уголь отофильтровывают и метанол удаляют.Затем объем раствора доводят до 2 мл путем добавления этилацетата, при последующем охлаждении до .0 С и фильтрации получают 0,2 г (50 ) 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло (1,2-а) -пиррол-карбоновой кислоты0Ф которая имеет т.пл. 147-148,С.Температура плавления оставалась та кой же после второй перекристаллизации из этилацетата, причем жидкостная. хроматография под высоким давлением показала, что чистота продукта 79,8 . жидкостной хроматографии под высокимдавлением), содержащего 5-(2-теноил)1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-карбоновую кислоту.1,4 г полученного таким образомсырого продукта растворяют в 15 млметанола и добавляют к раствору 0,5 гобесцвечивающего древесного угля.Смесь перемешивают в течение 15 мин, 5отфильтровывают древесный уголь,концентрируют раствор до объема 5 мли к нему добавляют 5 мл воды. Водную смесь перемешивают в течение10 мин и затем фильтруют, получаяг (78,6%) продукта, содержащего5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло 1-карбоновую кислоту.1,0 г этого продукта растворяютв 6 мл горячего этилацетата и смесьохлаждают до 0 С, перемешивают втечение 15 мин, затем фильтруют ипромывают 2 мл холодного (О С) этил-оацетата, получая 0,6 г (60 ) 5-(2 теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а) 20пиррол-карбоновой кислоты, котораяимеет т.пл, 158-159 С. Дополнительные количества продукта могут бытьполучены из этилацетатного раствора,используя стандартные методики кристаллизации.П р и м е р 4. К 78 мл 2-метоксиэтанола добавляют 0,8 г 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло(1,2-а) -пиррол-нитрил. После продувки ЗОреакционной смеси азотом к ней добавляют 1,6 мл 20 -ного водного раствора гидроокиси калия, и реакционную смесь в атмосфере азота кипятятв течение 48 мин. Реакционную смесьохлаждают до 20 С и к ней добавляюто10 мл воды, затем промывают 20 млхлористого метилена. К водной части, после экстракции, добавляют концентрированную хлористоводородную 40,кислоту для поддержания рН около 3,и осажденное вещество экстрагируют20 мл этилацетата, высушивают надбезводным сульфатом натрия и концентрируют ДО сухОГО состОЯниЯ. ПОлучают 0,776 г (90 ) сырого продукта,содержащего 5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пирроло-карбоновой кислоты.0,45 г сырого продукта растворяют в 5 мл горячего этилацетата,охлаждают раствор до ООС, перемешивают в течение 5 мин., затем фильтру-ют, промывают 2 мл смеси этилацетата с гексаном 2.1 и высушивают в вакууме при 45 С. Получают 0,32 г0(71 вес.Х) 5-(2-теноил)-1,2-дигидроЗН-пирроло-,(1,2-а) -пиррол-карбоновой кислоты, которая имеет т.пл.157-159 С. Дополнительные количестОва продукта могут быть получены посредством разработанных стандартных методик кристаллизации.Аналогично, заменяя гидроокись калия стехиометрически эквивалентным количеством гидроокиси натрия или гидроокиси лития, получают 5-(2-теноил) -1,2-дигидро"ЗН-пирроло-(1,2-а) - пиррол-карбоновую кислоту.П р и м е р 5, Следуя методикам, приведенным в примерах 1-4, и заменяя 5-(2-теноил)-1,2-дигилро-ЗН-пир- роло-(1,2-а) -пиррол-нитрил на стехи - ометрически эквивалентные количества веществ:5-бензоил,2-дигидрО-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-нитрил5-0-толуоил,2-дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5-й-толуоил,2-дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5-П-толуоил,2-дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5-п-метоксибензоил,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)- пиррол-нитрил5-П-этоксибензоил,2- дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол 1-нитрил5-0-хлорбензоил,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол 1-нитрил5-м-хлорбензоил,2-дигидро -ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол 1-нитрил5-П-хлорбензоил,2-дигидроЗЧ-пирроло-(1,2-а)-пйррол 1-нитрил5-0-фторбензоил,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол 1-нитрил5-й-фторбензоил,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол 1-нитрил5-п-фторбензоил,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол 1-нитрил5-(3-хлор-теноил) -1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5-(4-хлор-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-, 1-нитрил5-(5-хлор-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)- пиррол-нитрил5-(3-бром-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-цитрил5-(4-бром-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5-(5-бром-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5-(З-метил-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5(4-метил-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пнрроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5-(5-метил-теноил)-1,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5-(2-пирроил) -1,2-дигидроЗН-пирроло-(1, 2-а) -пиррол 1-нитрил5-(8-метил-пирроли) -1, 2 дигидро-ЗН-пирроло-(1, 2-а) -пиррол-нитрил5-(й-й-бутил-пирроил)-1,2 дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол-нитрил5-(2-теноил)-1,2-дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а)-пирролнитрилполучают5-бензоил,2-.дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а) -пирролкарбоновую кислоту, котораяимеет т.пл. 160-161 СО5-0-толуоил, 2-дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а)-пиррол-карбоновую кислоту, которая является маслянистой жидкостью5-М-толуоил,2-дигидро-ЗНпирроло-(1,2-а)-пиррол-карбоновую кислоту5-П-толуоил,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол-карбоновую кислоту, которая имеет т.пл. 182-183 С5-П-метоксибензоил,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а)-пиррол 1-карбоновую кислоту, котораяимеет т.пл. 187-187,5 С05-4-этоксибензоил,2-дигидро-ЗН-пирроло-(1,2-а) -пиррол 1-карбоновую кислоту котораяОимеет т.пл. 169,5-170 С5-0-хлорбензоил,2-дигидроЗН-пирроло-(1,2-а)-пирролкарбоновую кислоту