Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты

(46) 15.06.87. Б (71) Циба-Гейси (72) Анджело Ст (53) 547.26 118 (56) Патент Бел кл. С 07 с 1, 197 (54) СПОСОБ ПОЛУЧ АЗОЛИДИНИЛОВЫХ юл. В 22 Г (СН) ни (СН) 7(088.8) ии В 810894(57) Изобретение ниловых производмещенных тиазолидфорной кислоты ( икасается тиа ных, в частно инйловых эфир ЭФ) общей фо ти заов фосмулыГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ ССС ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ.(32) 21.01.82 ЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ТИИРОВ ФОСФОРНОЙ КИС, -С (0) -СН -8-С=11-Н=С-ВСНК-С (О) - СН (1), где К - 0-Р (0) (ОСН) К - аллил, 2-метилаллил, К - Н или СН , которые проявляют противоопухолевую активность и могут быть исполь зованы в медицине. Цель - разработка нового способа получения новых ТЭФ. Синтез ТЭФ ведут из спирта соответст вующего тиазолидина и галоидангидрида диметилфосфорной кислоты в среде инертного растворителя при темпераотуре цо 50 С, преимущественно в присутствии акцептора хлористого водоро да, например пиридина или триалкиламина, при 0-25 С. Испытания ТЭФ показывают, что они способствуют торможению (до 703) опухоли (карциномы грудной железы) при практическом отсутствии токсичности (12500 мг/кг).1 з.п. ф-лы, 4 табл.(0,10 моль) 2- 1(3-аллил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-5-окси- метил-тиазолидинона и 21,7 г (0,15 моль) клорангидрида диметилфосфорной кислоты в 250 мл хлористого метилена при перемешивании и темОпературе 5-10 С прибавляют по каплям 16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина. Ре 1 О акция протекает с небольшим экзотермическим эффектом, причем суспендированные вещества, за исключением образующегося гидрохлорида триэтиламина переходят в раствор. После завер щения прибавления реакционную смесьдополнительно перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом во ды и затем 100 мл охлажденного льдомнасыщенного раствора кислого углекислого натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта. Остаток смешивают со 100 мл диэтилового эфира, после чего фильтрованием на нутч-Фильтре проводят отделение 2(3-аллил-оксо-тиазолидинилиден)- гидразоно-метил-оксо-тиазолидинил)-диметилфосфата, с т.пл. 147- 148 С, Выход 35,0 г (85,77,),Вычислено 7". С 35,30; Н 4,20;11 13,72; Р 759. С, Н наор 8. 1 13Изобретение относится к химии фос- фороорганических соединений,а именно к способу получения новых замешенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты общей формулы в, сн-с-.с:ы=ы:с. -сОСН где К, - аллил или 2-метилаллил;К в водород или метил,обладающих противоопухолевой активностью, которые могут найти применение в медицине.Целью изобретения является разработка способа получения замещенныхтиазолидиниловых эфиров фосфорнойкислоты, обладающих противоопухолевой активностью.П р и м е р 1. К раствору 33 г(0,10 моль) 5-окси-метил-метил-(2-метилаллил)-4-оксо-тиазолидинилиден-гидразоно -4-тиазолидинона и 43 мл этилдиизопропиламина в250 мл хлористого метилена при перемешивании прибавляют по каплям 21 мл(0,2 моль) хлорангидрида диметилфосфорной кислоты. Сначала реакция протекает с легким экзотермическим эффектом, причем температуру реакцииподдерживают на уровне 25 С охлаждением. После завершения прибавленияреакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала100 мл охлажденной льдом 2 н.солянойкислоты и затем двумя порциями водыпо 100 мл. Метиленхлоридный растворсушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме водоструйного насоса. В виде остатка получают диметил 3-метил- (5-метил-(2-метилаллил)4-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-оксо-тиазолидинил-фосфат,который после двукратной перекристаллизации из диэтилового эфира плавится при 103-104 С. Выход 39,7 гНайдено,7:С 35,28; Н 4,20;Б 13,81; Р 7,63.Исходное вещество может быть получено следующим образом:а) 17,1 г (0,10 моль) 3-аллил - 2,4-тиазолидиндион-гидразона (бесцветное маслообразное вещество) и 8,0 г (0,11 моль) метилизотиоцианата в течение 2 ч нагревают при перемешивании в 70 мл изопропилового спирта при температуре. кипения реакционной смеси с обратным холодильником, причем в виде крупного кристаллического осадка выделяется 3-аллил,4-тиазолидиндион-(4-метил-тиосемикарбазон) . Реакционную смесь охлаждают льдом, продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают смесью пентана и диэтилового эфира в соотношении 1:1. Т,пл. 148-151 С,б) . 110 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты растворяют в 40 мл диоксана и непосредственно68 3 38 после этого раствор разбавляют 200 мл четыреххлористого углерода, Затем к раствору при перемешивании прибавля.ют 24,4 г (0,10 моль) З-аллил,4-тиазолидиндион- 4-метил-тиосемикарбазона). После этого смесь нагревают и при одновременном прибавлении по каплям 120 мл четыреххлористого углеРода через нисходящий холодильник отгоняют 120 мл азеотропной сме си четыреххлористого углерода и воды, Затем реакционную смесь охлаждают доо20 С, кристаллическую массу разбавляют 100 мл диэтилового эфира, отфильтровывают на нутч-фильтре и про мывают диэтиловым эфиром. Полученный 2-3-аллил-оксо-тиазолидинилиден) -гидразоно 1-5-окси-метил-тио азолидинон имеет т.пл.209-210 С.П р и м е р 3. По примеру 2 полу чают 2- (3-аллил-метил-оксо- тиазолидинилиден)-гидразоно 1-3-метил-оксо-тиазолидинил)-диметилфосфат с т.пл. 106-107 С, при применении в качестве исходных соединений 31,4 г (0,10 моль) 2- (3-аллил-метил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-окси-метил-тиазолидинона, 21,7 г (0,15 моль) хлорангидрида диметилфосфорной кислоты и 30 16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина в 250 мп хлористого метилена. Выход 36,5 г (86,4 ). Вычислено, : С 36,96; Н 4,53; Н 13,26; Р 7,33.С Н,с МОРБНайдено,7: С 37,00; Н 4,55; И 13,21; Р 7,37.Исходное вещество может быть получено следующим образом.11,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты растворяют в 40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавляют прибав лением 200 мл четыреххлористого углерода. Затем при перемешивании к раствору прибавляют 25,8 г (0,10 моль) З-аллил-метил,4-тиазолидиндион-(4-метил-тиосемикарбазона). После этого реакционную смесь нагревают и при одновременном прибавлении по каплям 120 мл четыреххлористого углерода через нисходяпдй холодильник отгоняют 120 мл азеотропной смеси четыреххлористого углерода и воды. РеО акционную смесь охлаждают до 20 С, кристаллическую массу разбавляют 100 мл диэтилового эфира и 200 мл пентана, кристаллический продукт отделяют фильтрованием на нутч-фильтреи промывают смесью пентана и диэтилового эфира в соотношении 2;1. Полученный 2 в (3 в аллил в 5 в -4-оксотиазолицинилиден)-гидразоно -5-окси 3-метил-тиазолидинон имеет т,пл.164-166 С,П р и м е р 4. К раствору 30 г(0,10 моль) 2- (3-аллил-оксо-тиазолидинилиден) -гидразоно-оксиметил-тиазолидинона в 200 мл ацетонитрила прибавляют по каплям 17,4 г(0,12 моль) хлорангидрида диметилфосфорной кислоты, Реакционную смесьосмешивают в течение 1 ч при 50 С, затем охлаждают и выливают в 600 млхлористого метилена. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала200 мл охлажденной льдом воды и затем два раза 100 мл охлажденногольдом насыщенного раствора кислогоуглекислого натрия. Метиленхлоридныйраствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до 100 мл продукта. Осадок смешивают с 200 мл диэтилового эфира иотфильтровывают полученный диметил 2- (З-аллил-оксо-тиазолидинилиден)-.гидразоно 1-3-метил-оксо-тиазолидинил)-фосфат, который имеетт.пл. 146-148 С. Выход 35,9 г (88 ),П р и м е р 5, К суспензии 31,4 г (0,10 моль) 2- (3-аллил-метил- оксо-тиазолидинилиден) -гидразоно - 5-окси-метил-тиазолидинона в 250 мл хлористого метилена при перео мешивании и температуре 0 С прибавляют по каплям 28,4 г (0,15 моль) бромангидрида диметилфосфорной кислоты и затем медленно прибавляют по каплям 16, мл (0,12 моль) триэтиламина. Реакционную смесь дополнительоно перемешивают при 0 С и экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом воды и затем 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта. Затем прибавляют 100 мл диэтилового эфира и отфильтровывают Лиметил- (3-аллил-метил-й-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-метил-оксо-тиазолидинил-фосфат, который имеет т.пл. 106-107 С. Выход 38,2 г (90,4 Х).5 13Описываемые соединения формулы 1 обладают способностью тормозить развитие опухолей, Этот эффект обнаружен в опытах на животных, например, по воздействию на карциному Эрлиха6 у мышей (трансплантат - 1 х 10 клеток Аяс 1 гея ,р, на самках мышей 1 ФЖ 1) при введении р.о., ,р, или я.с. в дозе 10-250 мг/кг, по воздействию на карциносаркому 256 Валькера у крыс (трансплантат - 0,5 мл суспензии ойухоли в растворе Ханкса я.с. или гп, в случае самцов крыс ИяГаг), по воздействию на трансплантирующуюся аденокарциному грудной железы 13230 АС у крыс (трансплантат - 0,5 мл суспензии опухоли в растворе Ханкса я.с. или ,ш, в случае самок крыс РясЬег) и, в особенности, по воздействию на карциному грудной железы у крыс, вызванную 7,12 - диме- тилбензЯ антраценом (ДМБА) посредством введения р,о, 15 мг ДМБА в 1 мл кунжутного масла в самок крыс Бргаяце Эач 1 еу возрастом 50 сут, причем разросшаяся опухоль может быть обнаружена спустя 6-8 недель.Так, например, полученное согласно примеру 1 соединение в случае карциномы Эрлиха после четырехкратного введения по 100 мг/кг 1.,р. (через 4 часа, затем через 1,2 и 3 сут после трансплантации, 10 животных на дозу, через 1 О сут после трансплантации определяют количество клеток Аясзея в миллилитре и в случае карциносаркомы 256 Валькера после четырехкратного введения р.о, или д,р. (100 мг/кг; через 1,2,3 и 4 сут после трансплантации. 8-10 животных на дозу, через 10 сут после трансплантации определяют вес опухоли в граммах) дает торможение развития опухолей 70 и 53% соответственно.В случае карциномы грудной железы, индуцированной ДМБА, обнаружено торможение развития или уменьшение опухолей на 90% после пятинедельной (25 отдельных доз по 100 мг/кг р.о) или шестинедельной (30 отдельных доз) обработки при размере всех опухолей у всех подопытных животных 2, 13 и 21,55 см (обработанные и необработанные животные соответственно). Данные противоопухолевой активности по отношению к карциноме Эрлиха у мьппей диметил-метил-1(5-метил- 2-метилаллил)-4-оксо-тиазо Торможение раз 15 СоединеДоза, мг/кг вития опухоли,%4 х 100 ,р,70 А20 55 4 х 50 ,р. 4 х 50 .р.4 х 250 я.с.4 х 50 .р 21 В сравнении с высокой противоопухолевой активностью токсичность и побочные влияния описываемых соединений формулынезначительны. В табл.2 представлены максимально допустимые дозы мышам в случае однократного введения. Т а б л и ц а 2 Максимально допустимая доза, мкг/кг Соединение попримеру 1" р.о) 2500,2500 500 500 50 3 1000 Описываемые соединения формулы 55 являются химически стабильными и обладают высокой водорастворимостью,поэтому их можно применять как в качестве энтеральных, так и парэнтеральных препаратов. 18168 6лидинилиден)-гидразоно 1 -4-оксотиаэолидинил)-фосфата (А, соединение, полученное согласно примеру 1)и 2-Я(3-аллил-оксо-тиазолидинилиден)-гидразоно-метил-оксотиазолидинил)-диметилфосфат (В, пример 2) в сравнении с 5-окси-метил 2-15 в мет-(2-метилаллил)-4 в оксо 2-тиазолидинилиден 1-гидразонотиазолидиноном (С), ближайшим поструктуре известным соединением,представлены в табл.1,Т а б л и ц а 118168 1. Способ получения замещенныхтиазолидиниловых эфиров фосфорнойкислоты общей формулы Составитель М.КрасновскаяТехред М.Моргентал Корректор Л.Патай Редактор И.Рыбченко Заказ 2441/58 Тираж 347ВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д.4/5 Подписное Производственно-полиграфическое предприятие,г.ужгород,ул,Проектная,4 7 13Формула изобретенйя Щ 1ОС Ж Ж СО 2 31 Н ОСН с ."С=Я-Щ гС .,Г Б 3 О =О ОСНЗгде К, - аллил или 2-метилаллил;.К - водород или метил,заключающийся в том, что соединениеобщей формулы Я Сн 1 1 ОС М М СОгде К и К имеют указанные значения,подвергают взаимодействию с галоид ангидридом диметилфосфорной кислотыв среде инертного органического раостворителя при нагревании до 50 С.2. Способ по п.1, заключающийсяв том, что взаимодействие проводят 15 в присутствии акцептора хлористоговодорода, например, пиридина илиотри-низшего алкиламина при 0-25 С.