Способ получения -изомера 2, 6диоксиметилпиридин бисметилкарбамата

О П И С А Н И Е 68 ФЬВ Союз Советских Социалистических Республик(088.8) Бюллет по делан изобрете и открытий Дата опубликовани 0,09.7 исаи(ВНР)анное предприятиееон Ведьесети Дьяр Р(ВНР) гда Шпрунг, Иожеф То Тамаш Сен, Каталин Г Юдит Сльман Стро ла Форгач,1) Заявит иост р Ге Рих(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ у-ИЗОМЕРА 2,6-ДИОК МЕТИЛ П ИРИДИН-БИС-(1 ч-МЕТИЛ КАРБАМАТА) 25зов Изобретение относится к способу получения у-изомера, одной из полиморфной модификации 2,6-диоксиметилпиридин-бис- (Х-метилкарбамата), который может найти применение в качестве лекарственного средства.Известен способ получения 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(М-метилкарбамата) в виде неоднородного рыхлого порошка путем взаимодействия 2,6-диоксиметилпиридина, растворенного в 10-кратном количестве пнридина, с 1,5 моль метилизоцианата в органическом растворителе при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси с последующей отгонкой пиридина и перекристаллизацией целевого продукта из метанола 11.Продукт, получаемый этим способом, представляет смесь различных кристаллических структур, и его таблетирование является сложной технологической задачей.Однако с помощью известного способа невозможно получить у-изомер 2,6-диоксиметилпиридин-бис- (Х-метилкар бамата) .Цель изобретения - способ получения у-изомера 2,6-диоксиметилпиридин-бис- (Иметилкарбамата), не требующего грануляции при его таблетпровании.Поставленная цель достигается способом получения 7-нзомера 2,6-днокснметил пнридин-бссс-(Х-метнлкарбамата) взаимодействием 2,б-диокснметилпиридина гидрохлорнда с метилнзоцнанатом в присутствии третичного аммонневого основания, взятого в количестве 1 - 4 моль на 1 моль гндрохло О рида в среде органического растворителя,упарнвання реакционной смеси и перекристаллнзации сырца из воды, а затем из смеси алифатнческого спирта с 1 - 3 атомами углерода с водой в соотношении 15 1: 1 - 2 н высушнвання прн 50 - 100 С.В качестве третичного аммонневого основания предпочтительно использование трналкиламина, например трнэтнламина.Предпочтительно использование в качестве органического растворителя третичного аммонневого основания, тетрагндрофурана, ацетонитрила, галогеннрованного углеводорода, таких как хлороформ или четыреххлористый углерод, нли их смесей,редлагаемый способ позволяет нспольать сырец 2,б-диоксиметилпирндннагидрохлорида, содержащий до 20 ОО органических цли неорганических загрязнений, полученный при гидролизе 2,6-диацетоксимстилпиридина.Предпочтительно проведение способа по изобретению при мольном соотношении 2,6-диоксиметилпцридина, трцэтцламцна и метцлизоцианата, равном 1: (2 - 3): (2 - 4), в среде ацетоцитрила.Оптимальным является проведение процссса, прц котором в начале реакции реакционная смесь находится при комнатной температуре, а затем ее температуру повышают до температуры кипения смеси,С помощью перекристаллизации 2,6-диоксиметилпиридин- (К-метилкарбамата) цз различных растворителей, получены различные полиморфные модификации доказанные при рентгеноанализе.а-форму получают кристаллизацией 2,6- диоксиметилпиридин - бис- (И - метилкарбамата) из воды. Эта модификация образуется и тогда когда кристаллы 2,6-диоксиметилпиридин-(М-метилкарбамата) получают кристаллизацией из органического растворителя.а-форма представляет собой длинные пластинки неодинаковых размеров с моноклинной системой кристаллов. Светопреломленце этой формы небольшое, а двойное преломление высокое. Угол погашения (преломления) 16 - 19. При сушке поляризационно-оптические свойства вещества практически це меняются,55 10 45 50 55 00 Другая форма кристаллов - р-форма образуется при кристаллизации из спирта. Кристаллы этой формы также относятся к моцоклцнной системе, однако имеют вид волокон, иногда с узлами. Угол погашения у этих кристаллов 28 - 30. Кристаллы сольватированы, и сольватация отличается большои прочностью. При сушке оптические свойства этой формы не меняются.При кристаллизации 2,6-диоксиметилпиридин- (Х-метилкарбамата) из смеси алифатического спирта с 1 - 3 атомами с водой в соотношении 1:1, получают у 1-форму кристаллов, морфологические и оптические свойства которой отличаются от свойств а- и Р-форм, Система кристаллов 2/М полнограцная, угол погашения составляет 18 - 19. Показатель преломления и равен 1,55; пу - 1,442, двойное преломление большое. Это небольшие, плотные, неагломерированные прозрачные кристаллы; размер цх 2: 1, не содержат включений и маточного раствора. Кристаллы ограничены несколькими фасонными поверхностями, размер их 0,1 - 0,3 мм. При высушивания кристаллического продукта у-формы образуется у-форма, которая может подвергаться без грануляциц таблетированию. 10 15 20 30 4у-форма также отличается цо своим оптическим свойствам от свойств а, р и угформ.При сушке у,-формы происходит перестройка кристаллов в триклинно-симметрц гныс кристаллы, внутри монокристалловпросматриваются мозаикообразно расположеццые различно ориентированные скопления кристаллов, Показатели преломленияв продольном направлении (п ) приближаются к показателям, преломления и, ии г. с. двойное преломление на порядокменьше, чем у указанных модификаций.Кристаллы у-формы, не просматриваются,7-форму кристаллов не удается получитьпри высушивании а- или р-формы.В табл. 1 приведены данные различных:модификаций кристаллов 2,6-диоксиметилпцридин-бис- (Х-метилкарбамата) .В табл, 2 представлены данные по измерению дифр акции рентгеновских лучейдля этих кристаллов.Для получения у 1-формы 2,6-диоксиметилпиридин-бис-(Х - метилкарбамата) используют при перекристаллизации смесьспирта с 1 - 3 атомами углерода с водой всоотношении от 1: 1 до 1: 2, обычно в 4 -6 раз больше веса перекристаллизовываемого вещества. Предпочтительно использование 4 - 6-кратного количества 50%-ногометанола.Непосредственно таблетируемого модификацию - у-форму получают высушиванием у-формы при температуре 50 - 100 Сдо постоянного веса,Пример 1,А. 15,7 г (0,1 моль) 2,6-диоксиметилпиридин гидрохлорида суспендируют в 176 млацетонитрила и затем добавляют 20,8 мл(0,15 моль) триэтиламина. После этого при20 - 25 С к реакционной смеси прибавляют.цо каплям 13 мл (0,22 моль) метилизоц .ацата. Реакционную смесь в течение часаперемешивают при 20 - 30 С и затем кипятят в течение 3 ч. После этого растворитель,упаривают в вакууме.Получают 35 - 40 г серой кристалличе. -ской массы смеси 2,6-диоксиметилпиридинбис- (К-метилкарбамата) и триэтиламингцдрохлорида. Продукт растворяют в 80 млкипящей воды, кипятят с 2 г активированного угля в течение 30 мин и фильтруют,После охлаждения выпавшие кристаллыпри 0 - 5 С перемешивают в течение 3 ч, азатем фильтруют. Отфильтрованное вещество сушат при 50 - 60 С.Получают 23,3 г 2,6-диоксиметилпиридцн-бис-(Ы-метилкарбамата) (94,4 ОО теоретического выхода). Продукт плавится при134 - 135 С; содержание чистого веществапо данным Уф-спектроскопии составляет99,8 ОО и не обнаруживает примесей притонкослойной хроматографии,Б. 23,3 г полученного продукта растворяют в кипящей смеси 46,6 мл воды с 46,6 мл68969 5 Таблица 1 Кристаллизация цз смеси вода- спирт определенного соотношения.Сушка, прцтемпературе50 - 100 С Кристаллизация из воды или обработка водойНаименование Кристаллизация цз спиртаИзометрцчные цлп слегка удлиненные кристаллы,очертания и размер как;, Кристаллы (морфологические) Прозрачные, отдельные призмы,размер зерен единый 0,1 мм Узлы, волокнистые, или игольчатые, размерыразличные Длинные пластинки, внутри лабильные, очертания неопределенного Моноклинная Трцклцнная Система кристаллов Моноклцнная Моноклцннаяполногранныйкласс 21 М Оптические свойства г",с и = 18 - 19,Г,с л= - 16 - 19 о с и =28 - 30 Изменчиво острый угол погасания Отрицательный Отрицательный Отрицательный Оптический характер: Лцшь на краяхпрозрачный, непросвечивающий и 1,550 и 1,442 и 1,47 и 1,59 и, 1,46 л 1,60 т Показатель прелом- ления и 1,545 и 1,525 т Ь = - 0,005(очень малое) Ь = - 0,083 (довольно большое) Число измерения двойного преломленияДТК 1 86 оС 6 оо , (2 оС 7 о; .4 оС 4,8%78,5 С 4,4%оП . 102,5 С 8, 0% До температуры плавления практическистабильны 62 С 11 о Таблица 2 Данные измерений дифракции рентгеновских лучей Замечания Пр мер о 1 пвь А 90 100 100 90 100 100 40 12 30 50 80 55 90 90 100 100 40 60 45 60 80 40 25 3 14 15 16 70 30 100 80 90 15 Примечание.Основная структура. 1 2 Э о 4 5 6 /" 8 в 9 10 11 2 11,8 - 11,68,727,127,066,305,905,7 - 5,604,97 - 4,624,45 - 4,584,18Д 10 15 20 мстанолэ. По окончании раствореция растгор ггри мелгенном пепемецгивации охлэ;кчэют без применения ггарчжггого охлэ ж аеггпя. Пои 48 50 Г начинается кристзлли" эцця. После того, как температура смесцпалет цижс 35 Г, применяют наржцос охлаждение ло 0 - 5 Г и смесь при этой т мггепатре оставляют стоять в течение 8 ч После этого ппол 1 гст фильтрчгот и су- шат прг 50- -100 Г.Поч;чэгот 22,65 г 2,6-чцоксиметилпцрилиц-бис- (М-метгглкарбамэта), соответств гощего требоваццям гс медицинскому ппепа)Вг,гхоч пс искргота,глцзэции составляет 95.7%. Полггеццьц продаст представляет госой мочиспцгсэпиго ч 7 кпистдллов, пригодпь.с и цс" посредственною таблетировэниго. Темп р атгр а пл а вления составляет 134 - 136 Г. Голепжацие чистого вещества, опречелецное УФ-спегстрос 1 оточетрическими измспсциями, составляет 99.9%.П р и м е р 2. Аналогично примеру 1, с тсм отличисм, что вместо ацетоцитрила в качестве растворителя прцмецяется тетрагилпофпэц. Кипячение проводят не 3, а 5 - 6 . Разделение смеси и кристаллизаипо проволят тэк же. как описано в прпмепс. 1,Пола ют 23,5 г (о 3,7% теоретического 2.6-,чцогссиметилпипгглин-биг- (М - гетилкэ рбэмэтэ), котопьгй и л явится ппц 134 - 136 Г. Солергсацис вещества, опоечслепцое с помогцью УФ-спектроФотометргпгескц; цз.,гереций. составляет 99,7% . П р и м с р 3. 20 г сырца 2,6-лиогссглетилпирц,чиц гилггохлопичэ (стесгець чистоты 9,7%) сспег чирют в 60 мл ацстоцитрилэ. К лспецзш попбэвляют по каплям 20 мл триэтгг,чэмгцгэ и 20 мл метилизоццэпэтэ. Реакцпонцуго смесь перемешивают в тсчегпге чэсэ пои 20 - 30 С, затем в течение одного цала нагревают Ло температуры кипецггя и в течение 3 ч кипятят. Затем применьценном давлении выпаривают дос хэ. Полх ченные 38 г продукта перекристаллизовывают по примеру 1 из 76 млего ;.З воды.Получают 24,4 г 2,6-дцоксиметилпирилицбис- (У-метцлгсэпбамата), который плавится при 134 - 136 С. Содержание чистого вещества, определенное УФ-спектрометрическимц измерениями, составляет 100%. Выход составляет 92,2% (от теоретического).Продукт перекристалцзовывают из смеси метиловый спирт - вола по примеру 1 и сушат, С тем же выходом получают модификацию кристаллов, пригодных лля непосредственного таолетирования. Качество то же, что у продукта, перекрцсталлпзованного из воды.П р и м е р 4, 5,25 г (0,03 моль) 2,6-диоксиметнлпирилин гидрохлорида растворяют в 25 мл пири, чина и подвергают реакции с 25 00 35 10 15 50 55 60 65 5,3 мл (0,09 моль) метилизоцианата по ппимеру 1.Реагсццоцнугопримере .По,ч чают 7,65 г (94,0% теоретического г.ыхола) 2,6-лиоксиметилпиридин - бис-(Ы- метцлгсэпбссамата), который плавится при35 -37 Г. УФ-спектрометр ические измерения чэгот 99% основного вещества и хромэтогпафця в тоцком слое показывает отс тствие примесей.П р и м с р 5. Ацалопгчцо примеру 1 с тси отличием, что вместо ацетонитрила в к; чсстве пастворителя использугот 200 мл че-ьгрехх, гористого углерода.Получа от 23,5 г 2,6-диоксиметилпирил п-бис-(М-метилкарбамата), степень частоты соответствует продукту, полученногг по примеру 1. смесь раз,челяют, как в Форму ча изобретенияГпособ получения -изомера 2,6-диоксиметилпирилин - бис-(Х - метилкэпбаматэ), о т л ц ч а ю щ и й с я тем, что 2,6-диоксцметилпцпидиц гидрохлорид подвергают взэцмолействцю с метилизоцианитом в присмтствии третичного аммониевого основания, взятого в ко,чичестве 1 - 4 моль намоль гцлрохлоридз в среде органического пэстворителя, реакционную смесь упапвагот и сырец перекристаллизовывают цз возы, э затем из смеси алифатического с цгптэ с 1- - 3 атомами углерода с водой в соотношении 1: 1 - 2 и полученный продукт вьгсуцгивают при 50 - 100 С.2, Гпосоо по п. 1, отл ич а ю щи йс я тем, го в качестве тветичггого аммониевого основаия используют триалкилэмин, напримсп тцпэтцламип.3. Гпособ по п. 1, отличающийся тез, что в кагестве органического растворителя используют третцчцое эммоциевое основание, третпэгилрофуран, ацетонитрил, гэлогсццрованцьгй тлеводород,Г особ по пп. 1 - 3, отличающийс я тем, что в качестве исходного 2,6-диоксцгметилпипилпцэ гилпохлопила используют сырец, полученный при гидролизе 2,6-дна цетоксиметилпирилина.5. Спосоо по пп. 1 - 4, отл цч а ющийс я тем, что процесс ведут при мольном соотцогпецци 2,6-диоксиметилпирилигга, триэтиламица и метилизоциэната равном 1: (2 - 3) (2 - 4) в среде ацетонитрила.6. Способ по пп. 1 - 5, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в начале реакции пеакционная смесь находится при комцэтной темпепатуре, а затем ее температур повышают до темпепатуры кипения смеси.7. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что ппц пепекристаллизации используют 4- 6-кратное количество водного алканола, ,ччше 50%-ного метанола,8. Способ по пп. 1 - 5, отличающийся тем, что уг-изомер 2,6-диоксиметилпири689619 10 Составитель А. Орлов Техред Н. Строганова Корректор Л. Орлова Редактор Т. Никольская Заказ 2508/14 Изд. ЛЪ 573 Тираж 521 Подписное НПО Поиск Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-ЗВ, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 дин-бис- (М-метилкарбамата) получают перекристаллизацией из смеси спирта с 1 - 3 атомами углерода и воды в соотношении 1: 1 - 2.9. Способ по пп. 1 - 5, отлич ающи йся тем, что у-изомер 2,6-диоксиметилпиридинбис-(М-метилкарбамана) получают из у 1- пзомера высушиванием при 50 - 100 С,Источники информации,принятые во внимание при экспертизе5 1. Патент Франции Мо 1396624, кл. А 61 К,опублик. 1965.