Способ получения солей омепразола

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСН ИХ ЯО ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н ПАТЕНТ 1.785.07(088.8 ску К.Д. Орган 963, М.: ИЛ, с ПОЛУЧЕНИЯ СОЛ(53) 547.78 (56) Ненице мням тв 11 р (54) СПОСОБ ЗОЛА(57) Изобре омепразола, общей форму ческая х668.Й ОМЕПРА 0 е (БЕ) ем (БЕ ение касается солеив частности соединений ы сн =с "ОСН 1ОН =СН ФДТ мепрасоединении 1 ведут из ооснованием, способным вптион КАТ . Соединения 1меньшим количеством раодукта по сравнению сЭто обеспечивает большть солей 1 при хранении инте зола лят спав ладаютгося пр омепраую стаоло ильно та ГОСУДАРСТБЕННЫЙ ЙОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И РТНРЫТИ 4(22) 02.03.84 (31) 8301182,5 (32) 04.03.83 (33) БЕ (46) 30.05.87. Бюл. Мф 2 (71) Актиеболагет Хессл (72) Арне Элоф Брэндстр ) Сйэ С = С-(ОСН 1- СН - СН О сн - ис н- (сн,1- ьи+ где п=1,2 или 4; КАТ"-катион метал- (К),при К - низший алкил, которые могут быть использованы для обеспечения гастроинтестинального цитозащитного эффекта у млекопитающих и людей. Цель - получение более активных соединений указанного класса. 0 4 С 07 Э 401/12 /А 61 К 31/41 13Изобретение относится к способу получения новых солей омепраэола, которые могут быть использованы для обеспечения гастроинтестинального цитоэащитного эффекта у млекопитающих и людей, а также для предотвращения и лечения гастроинтестинальных воспалительных заболеваний у людей имлекопитающих.П р и м е р 1. Получение натриевой соли 5-метокси- (4-метокси-З,5-диметил-пиридинил)-метил 1 сульфинил - 1 Н-бензимидазола (натриевой соли омепразола),Омепраэол (1000 г, 2,90 моль) добавляют к раствору МаОН (116 г,2,90 моль) в деионизированной воде(25 л), После перемешивания в течение 5 мин производили добавление5 л метиленхлорида и процесс перемешивания продолжали еще в течение10 мин. Далее производили разделениедвух фаэ. Водную фазу промывали 5 лметиленхлорида, фильтровали через целит с получением в результате прозрачного раствора и затем подвергаливыпариванию с целью концентрированияпри пониженном давлении до общего объема, равного " 2 л. Затем добавляли 6 л абсолютного этанола и процесс выпаривания продолжали до получения сухого продукта. После добавления 7 л этилацетата полученную смесь подвергали дефлегмированию при перемешивании в течение 30 мин. После охлаждения и отстаивания в течение ночи полученный в результате шлам перемешивали с дополнительным количеством (2 л) этилацетата и фильтровали. Фильтратную лепешку промывали простым диэтиловым эфиром и сушили при пониженоном давлении и 40 С в течение ночи.Получили натриевую соль омепразола (975 г, 92 7 от теоретического выхода), т.пл. 208-210 С.ЯМР-спектр О(1) 0)б; : 1,85 (синглет, ЗН); 2, 1 (синглет, ЗН); 3,5 (синглет, ЗН); 3,85 (синглет, ЗН);4,75 (синглет, 2 Н); 6,85 (двойной дуплет, 1 Н); 7,2 (дуплет, 1 Н); 7,55 (дуплет, 1 Н); 8,15 (дуплет, 1 Н).П р и м е р 2. Получение натриевой соли омепразола.Омепразол (1300 г, 3,77 моль) добавляли при интенсивном механическом перемешивании к смеси, состоящей иэ 13 л тетрагидрофурана и 296 г (3,7 моль) 507-ного МаОН, и процесс перемешива 14953 2 55 5 10 15 го 25 30 35 40 45 50 ния продолжали в течение 45 мин. Затем добавляли 5,7 л трихлорэтилена ипроцесс перемешивания продолжали ещев течение 45 мин. После добавления5,7 л трихлорэтилена процесс перемешивания продолжали еще в течение ночипри комнатной температуре. Полученоную смесь охлаждали до 5 С и затемперемешивали в течение 3 ч. Осадокотфильтровывали, фильтровальную лепешку промывали 5 л трихлорэтилена изатем сушили при пониженном давлениии 50 С.Получили натриевую соль омепразола(1314 г, 95 7 от теоретического выхода), т.пл. 208-210 С.П р и м е р 3. Получение калиевойсоли омепразола,Омепразол (10,0 г, 0,0290 моль)добавляли к раствору КОН (1,60 г;0,0285 моль) в деионизированной воде,а затем добавляли 50 мл метиленхлорида. Полученную смесь подвергалн интенсивному перемешиванию в течение15 мин. Образовавшиеся фазы раэделяли, водную фазу промывали 50 мл метиленхлорида и фильтровали на целитедо получения прозрачного раствора.После выпаривания досуха был полученкристаллический остаток,В результате рекристаллизации иээтилацетата была получена калиеваясоль омепразола, т,пл. 148-150 С (растворима в воде)П р и м е р 4. Получение дигидрата кальциевой воли диомепраэола.Безводный СаС 1 (17,9 г;0,161 моль) растворяли в деионизированной воде (200 мл), полученныйраствор добавляли по каплям при интенсивном перемешивании к растворунатриевой соли омепразола (125 г,0,340 моль) в 1250 мл деионизированной воды и перемешивали в течение1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отделяли центрифугированием и промывали деионизированной водой до тех пор, пока из раствора не были удалены ионы С 1 , определяющиеся с помощью Лд 110,. После высушивания на воздухе и раэмельчениякристаллы полученного продукта сушио,ли в вакууме при 40 С в течение 20 ч. В результате получипи дигидраткальциевой соли омепраэола (104 г;80 7. от теоретического выхода), т,пл,182-184 С.953 4вали органическую фазу и растворительотделяли выпариванием.В результате получили тетрабутиламмониевую соль омепразола (3,5 г,60 7 от теоретического выхода),ЯМР-спектр, 8 (СПС 1 ): 0,8-1,5(дуплет, 1 Н); 6,8 (двойной дуплет,1 Н); 7,3 (дуплет, 1 Н); 7,7 (дуплет,1 Н); 8,35 (синглет, 1 Н).П р и м е р 8. Получение гуанидиновой (С (ХН ) ) соли омепразола.Раствор гуацидица (0,0029 моль),полученный из нитрата гуанидина и КОНв 50 мл этанола, добавляли к растворуомепразола (180 г, 0,0029 моль), полученный раствор перемешивали в течение 15 мин, а затем растворительвыпаривали.Получили гуанидицовую соль омепрасзола (т.пл, 110-112 С, растворима вводе).П р и м е р 9. Получение титановой соли тетраомецраэола.Тетраизопропилат титана (1,03 г,0,0036 моль) добавляли к растворуомепразола в безводном изопропаноле(250 мл) и полученную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатнойтемпературе в течение 4 ч. В результате был получен белый осадок. Далеепроизводили выпаривание растворителяс последующим трехкратным промываниемпетролейным эфиром и сушкой в вакууме.В результате получили белый кристаллический порошок, представляющийсобой титановую соль тетраомепразолаоУт.пл. более 260 С.П р и м е р 10, Получение литиевойсоли омепразола.Омепразол (3,0 г, 0,0087 моль) добавляли к 0,207 г (0,00865 моль)Ь 10 Н в деионизированной воде,а затемдобавляли 25 мл метцленхлорида. Полученную смесь подвергали интенсивному перемешиванию в течение 15 мин.Далее фазы разделяли, водную фазу промывали 25 мл метиленхлорида и затемфильтровали через целит с получением прозрачного раствора. Выпаривание досуха позволило получить кристаллическую литиевую соль омепразола т.пл.198-200"С, растворима в воде). 3 1314ЯМР-спектр, 8 (СВС 1 +1 капля ПМБО 0); 2,0 (синглет, ЗН); 2, 15 (синглет, ЗН); 3,6 (синглет, ЗН); 3,7(двойной дуплет, 1 Н); 7,1 (дуплет,1 Н); 7,6 (дуплет, 1 Н); 8, 15 (синглет,1 Н) .П р и м е р 5. Получение дигидрата магниевой соли диомепразола.Безводный М 8 СУя, (16,2 г,О,7 моль) 10растворяли в 625 мл деионизированнойводы, полученный раствор добавлялипо каплям при интенсивном перемешивании к раствору натриевой соли омепраэола (125 г, 0,340 моль) в 1560 мл 15деионизированной воды. Полученный раствор подвергали дополнительному перемешиванию в течение 1 ч при комнатной температуре. Образовавшийся осадок отделяли центрифугировацием и за тем промывали деионизированной водойдо тех пор, пока из раствора не былиудалены ионы СГ, определявшиеся спомощью АдИО.В результате сушки на воздухе, 25размельчения и сушки в вакууме прио40 С в течение 24 ч был получен дигидрат магниевой соли омепразола(111 г, 87 7. от теоретического выхода), т.пл. 117-178 С. 30П р и м е р 6. Получецц магниевой соли диомепразола.В результате реакции между магнием(0,35 г, 0,0145 моль) и абсолютнымметанолом (10 мл) в присутствии од 35ной капли четыреххлористого углерода получили раствор М 8(ОСН,), в растворе метанола. После добавления1 О мл метанола полученный раствордобавляли по каплям к раствору омепразола (10 г, 0,029 моль) в метаноле(200 мп). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в те-.чение 30 мин. После выпаривания былполучен твердый кристаллический продукт, представляющий собой магниевуюосоль диомепразола, т.пл. 178-180 С.П р и м е р 7. Получение тетрабутиламмониевой соли омепразола,Натриевую соль омепразола (3,8 г, 500,010 моль) добавляли к смеси, состоящей иэ кислого сульфата тетрабутиламмония (3,5 г, 0,010 моль) и ИаОН(0,42 г, 0,0105 моль) в 15 мл деионизированной воды. Затем добавляли 5510 мл метиленхлорида и полученнуюсмесь встряхивали в разделительнойворонке. После разделения фаз высуши14953 5 Формула 20 Время хра нения мес Условия хранения:отемпература, С(относительнаявлажность), 7 Количество побочных продуктов,образовавшихся при хранении продукта, 7 от неразложившегосяомепразола Натриевая Омепразол Магниевая сольомепраКальциевая сольомепраэосоль омепра- золаэола ла 0,2 О, 1 0,2 0,2+37/80 0,3 0,8 0,4 1,7 5 13ЯМР-спектр, с (СПС 1 э): 1,65 (синглет, ЗН); 1,8 (синглет, ЗН); 3,45 (синглет, ЗН); 3,4 (синглет, ЗН);4,2 (синглет, 2 Н); 6,6 (двойной дуплет, 1 Н); 6,95 (дуплет, 1 Н 7,45 (дуплет, 1 Н); 7,75 (синглет, 1 Н),Данные спектра ЯМР, приведенные в примерах 1,4,7 и 10, определены при частоте 90 МГц.Тест на стабильность солей омепразола.Стабильность натриевой соли омепраэола, полученной в соответствии с примером 1, сравнивают со стабильностью нейтральной формы омепразола, Оба соединения хранили в течение 6 мес при 37 С и относительной влажности 80 7. Далее производили измерение количества образовавшихся продуктов распада.Как показали исследования, количество продуктов распада, образовавшихся в результате хранения нейтрального омепразола и натриевой соли омепраэола, составило 6 и 0,47. (от исходного количества омепразола) соответственно.В таблице приведено общее количество побочных продуктов, обнаруженных после хранения омепраэола и солей омепразола. Как видно из данного исследованиястабильности омепразола и его солей значительно меньшим количеством распавшегося продукта по сравнению снейтральной формой омепраэола, т.еобладают более высокой стабильностью. изобретения Способ получения солей омепразола общей формулыКАГ 15 где п=1,2 или 4;КАТ" - 1.1, Яа, К, Мдд, Са , Тф, М (К) или н,м - сМН где К - низший алкил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что проводят взаимодействир омепразола формулы ОСН3 СН 1СН 3Х ОСН, сн, - -( с основанием, способнМм выделять кабФтион КАТ , с выделением целевогопродукта.1314953 Продолжение таблицы Количество побочного продуктов,образовавшихся при хранении продукта, 3 от нераэлоаившегосяомепраэола Время х венин и гние- Каль Омепр атриеая вая соль вая соль епра- омепраэла ла оль а ола% Магниевую и ьциевую соли исследовали после 1,5 мес нения . Составитель Г. ЖуковаТехред Л,Сердюкова Корректор А. Тяск Редактор Л. Веселовская аказ 2224 58 Тираж 372 ВНИИПИ Государственного коми по делам изобретений и отк 113035, Москва, Ж, Раушская