Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты или их кислотно-аддитивных солей

СООЗ СОВЕТСНИХпыындйсэижРЕСПУБЛИК А ОС Я Е ИЗОБ ИСА Н ни ЖБ)Джон М.Домар Б.Николс 07(088.8) кл.424 ИЗВОДНЬИЛИ ИХ КИ оизводнь ), в чармулы-. С(О) ОК 1п(2 зР К Й(СНг)п ( АРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ 1(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРНОЛИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫЛОТНО-АПЛИТИВНЫХ СОЛЕЙ(57) Изобретение касаетсхинолинкарбоновых кислотстности соединений общей СЮ 4 С 07 0 413/10, 417/10 498/06 // А 61 К 31/5 где Х - Н, Р, С 1; ОН; п=1 или 2; КН, С,.-алкил; Р - С, 4 -алкил, галоид-(С,)-алкил; Кз - Н; С-алкил;.К- Н, С,-алкил; Х+К -радикал-О-СН -СН(ОН ) в , дополняющий вместес атомами углерода и азота 1,4-оксазиновый цикл, или их кислотно-эддитивных солей, которые обладают актибактериальной активностью и могутбыть использованы в медицине. Цель -создание более активных веществ указанного класса. ХК получают из соответствующих 7-бромацетила замешенногои тиоамида в среде растворителя (этанола и/или диметилформамида) при комнатной температуре. Полученный ХК (сК,-С -алкил) переводят в кислотукислотным гидролизом с последующимвыделением целевого ХК в свободномвиде или в виде кислотно-аддитивнойсоли с НС 1. Испытания ХК показывают,что они обладают актибактериальнойактивностью в отношении грамположительных бактерий лучше известных веществ - эноксазина и нерфлоксазина.2 табл.Изобретение касается способа получения новых биологически активных химических соединений, а именно способа получения новых производных хинолинкарбоновой кислоты или их кислотно аддитивных солей, обладающих антибактериальной активностью. Указанное свойство предполагает воэможность применения этих соединений в медицине.Цель изобретения - получение новых 1 О Рпроизводных ряда хинолина, обладающих повышенной актинностью в отношении грамположительных бактерий.П р и м е р 1. 7- 2-(Аминометил)- 4-тиазолил 1-1-этил-б-фтор,4-дигид ро-оксо-хинолинкарбоновая кислота.Суспензию 0,59 г (1,54 ммоль) этилового эфира 7-бромацетил-этил- фтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты в 4 мл И,И-диметил формамида обрабатывают 0,22 г (1,67 ммоль) ацетамидотиоацетамида. После перемешинания н течение 3 ч смесь обрабатывают 0,22 мл (1,58 ммоль) триэтиламина, перемешинают 1 ч и вы 25 ливают в 40 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат с получением 0,45 г сырого твердого вещества. Хроматография на колонке с 20 г силикагеля с помощью 3 О хлороформа и этанола (9:1) и кристаллизация из этанола дает 0,37 г этилового эфира 7- 2-(ацетамидометил)-4- тиазолил 1-1-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты, 35 т. пл, 230-233 С (разл.). Раствор 0,32 г (0,76 ммоль) этилового эфира 7- 2-(ацетамидометил)-4- тиазолил 1 - 1-этил-б-фтор,4-дигидро 4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты в 3 мл 6 н. хлористоводородной кислоты перемешивают при кипении с обратным холодильником н течение 3 ч. Смесь упаринают до сухого остатка и 45 результирующее твердое вещество суспендируют в 5 мл воды и растворяют добавлением 1 н. гидроокиси натрия до рН 11. После фильтрования продукт осаждают добавлением 1 н. хлористоно дородной кислоты до рН 6,2, фильтруют, промывают водой и сушат с получением 0,22 г 7- -аминометил)-4-тиазолил 1-1-этил-б-фтор,4-дигидро- оксо-хинолинкарбоновой кислоты, 55 т.пл, 249-254 С (разл.).П р и м е р 2. 7- 2-(метиламинометил)-4-тиазолил 1 - 1-этил-б-фтор,4 дигидро-оксо-хинолинкарбоновая кислота.По методике примера 1 взаимодействие этилового эфира 7-бромацетил- этил-б-фтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты с 2-(К-ацетил- И-метиламино) тиоацетамидом в этаноле дает этиловый эфир 1-этил-б-фтор- 2-(Н-ацетил-М-метиламинометил)-4- тиазолил 1 -1,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты (т.пл. 173 о175 С), который затем .гидролиэуют н кипящей с обратным холодильником 6 н, хлористонодородной кислоте с получением целевого соединения т.пл. 230 оУ234 С (разл.).Вычислено, 7: С 56,50; Н 4,46; И 11,63.СН,Р, РО,8Найдейо, Х: С 56)26) Н 4)56; М 11,40.П р и м е р 3. 7- 2-(Этиламинометил)-4-тиазолил 1- 1-этил-б-фтор,4- дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты гидрохлорид.По методике примера 1 взаимодействие этилового эфира 7-бромацетил-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо- хинолинкарбоновой кислоты с 2-(М-ацетил-И-этиламино) тиоацетамидом в этаноле дает этиловый эфир 1-этил- 2- (-ацетил-М-этиламино)метил-тиазолил 1 в .б-фтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты,от, пл. 160-161 С, который затем гцдролизуют н кипящей с обратным холодильником 6 н, хлористоводородной кислоте с получением целевого соединения, т.пл. 289-300 С (разл.).Вычислено, 7.: С 51,81; Н 4,73; М 10,07; С 1 8,50.СеН 11 С 1 РОзЯО- ЗН,ОНайдено, 7: С 51,81; Н 4,79; И 10,09; С 1 8,49.П р и м е р 4. 1-Этил-б-фтор,4- дигидро-2-(2-гидроксиэтил)амино метился-тиазолил-оксо-хинолинкарбононой кислоты гидрохлорид.По методике примера 1 взаимодействие этилового эфира 7-бром-ацетил-этил-б-фтор,4-дигидро-оксо- хинолинкарбоновой кислоты с 2- (М-(2- ацетоксиэтил)-Н-ацетиламино 1 тиоацетамида в этаноле дает этиловый эфир 1-этил-б-фтор, 4-дигидро- 2- М- (2-ацетоксиэтил)-И-ацетиламинометил 1-4-тиазолил 1-4-оксо-хинолинкаро боновой кислоты, т,пл. 148-152 С, 3 13149 повторно превращают в твердое вещество и плавят при 164-165 С, гидролизуют кипящей с обратным холодильником бн.хлористоводородной кислотой с получением целевого соединения, т.пл.290 С (разл,).Вычислено, 7: С 50,76; Н 4)02; И 9,87.1 В Т Ъ 4Найдено, 7 : С 5 0 , 3 6; Н 4 , 5 0; И 9 , 6 6 . 1 0П р и м е р 5 , 7 - 2- ( 1 -Амин о э тил )- 4 - тиа з олил - э тил- б -фтор - 1, 4-ди гидро- ок со - 3- хин олин к ар б оно в ая кислота .По методике примера 1 в з аимоде йстви е этилового эфира 7 -б ром-а це т ил-5 1 - э тил-б-фтор - 1, 4 -ди гидро -о к со- хин олин к ар б о н о в ой кислоты с 2- ( аце т иламин о ) -тиопро пион амидом в этан оле дает этиловый эфир 7 - 2 -- ( И-а це тиламин о ) э тил 3 - 4- тиа золил - 1 - э тил - 20 фтор - 1, 4-ди гидро - 4 -о к с о -хинолин к арбоновой кислоты , т . пл . 2 3 6- 2 3 8С , который гидр олиз уют кипящей с обратным холодильником 6 н . хло рис т о в одородной кислотой с получением целевого 25 со един е ния, т . пл . 2 4 6 - 2 5 0 С ( р а зл . ) .Вычислено , 7.; С 5 5, 9 4; Н 4, 5 3; И 1 1, 5 1 .Сл Нь ИРОБ 0,2 НгОНайдено, Е: С 55,92; Н 4,51; 30 И 11,68.П р и м е р 6. 7- 12-(Аминометил)- 4-тиазолил 1 - 1-этил,8-дифтор,4- дигидро-оксо-хинолинкарбоновая кислота, 35К 800 мг (1,99 моль) 7-бромацетил-этил,8-дифтор,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты в смеси Н,И-диметилформамида и этанола добавляют 446 мг (1,0 экв,) 2-(И-бенэилок сикарбонил) аминотиоацетамида. Смесь перемешивают .в течение 72 ч при комнатной температуре. Смесь добавляют к воде со льдом и твердое вещество отфильтровывают с получением 0,92 г 45 1-этил,8-дифтор,4-дигидро-оксо-2- 1(фенилметокси) карбониламинометил 1-4-тиазолил 1 -3-хииолинкарбоновой кислоты, т. пл. 185-90 С. Без дополонительной очистки твердое вещество 50 обрабатывают бромистоводородной кислотой в уксусной кислоте на протяжении ночи и выливают в эфир/этилацетат. Фильтрование дает твердое вещество, которое растворяют в водном ам миаке при рН 10,8. Концентрирование этой смеси до трети объема и фильтрование дает 0,46 г 7- 2-(аминометил) -54 44-тиазолилэтил,8-дифтор,4 дигидро-оксо-хинолинкарбоновойокислоты, т. пл. 199-203 С.Аналогичным путем получают следующие соединения:1-Этил-б,8-дифтор,4-дигидро- (метиламино)метил-тиазолил -4-оксо-хинолинкарбоновая кислота,т. пл, 172-174 С (разл.) (ба).7- 2- (Этиламино)метил-тиазолил-этил,8-дифтор,4-дигидро 4-оксо-хинолинкарбоновая кислота,т. пл . 155-157 С (6 Ь) .7- 2-(Аминометил)-4-тиазолил-б,8-дифторв (2-фторэтил)-1,4-дигидро 4-оксо-хинолинкарбоновая кислота,т. пл. 216-218 С (бс).6,8-Лифтор-в (2-фгорэтил) - 1,4-дигидро- 2 в (метиламино)метилсятиазолил-оксо-хинолинкарбоноваяо,кислота, т. пл, 214-215 С (бс 1).7- 2- (Этиламино)метил-тиазолил 1-6,8-дифторв (2-фторэтил) - 1,4 дигидро-оксо-хинолинкарбоноваякислота, т. пл. 197-201 С (бе).10- 2-(Аминометил)-4-тиазолилфтор,3-дигидро-З-метил-оксоНпиридо 1,2,3-де 1 -1,4-бензоксазинкарбоновая кислота, т.пл. 229-231 С,(бй) .П р и м е р 7, 7-2- (Аминометил)4-тиазолплатил-б-фтор,4-дигидро-метиламино-оксо-хинолинкарбоновая кислота.К 500 мг (1,37 ммоль) 7-2-(аминометил)-4-тиазолил-этил-б,й-дифтор 1,4-дигидро-оксо-хинолинкарбоновой кислоты добавляют 15 мл 503-ноговодного метиламина, Смесь нагреваютопри 50 С в течение 72 ч, Раствор длгодят до рН 6,5 и фильтруют с получением 350 мл 7- 2-(аминометил)-4-тиаэолил - 1-этил-б-фтор,4-дигидрометиламино-оксо-хинолинкарбоновойкислоты, т. пл. 194-195 С.П р и м е р 8. 1-Этил-б-фтор,4 дигидро-метокси-", - 2- (метиламино)метил- гиазолил 1-4-оксо-хинолинкарбоновая кислота.К 500 мг (1,32 ммоль) 1-этил,8 дифтор,4-дигидро- 2- 1(метиламино)метил-тиазолил -4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты н 30 мл сухого метанола добавляют 300 мг (2 экв.)трет-бутилата калия. После 24-часового кипения с обратньи холодильникомсмесь охлаждают, разбавляют водой,доводят до рН 6,0 и фильтруют с полу13 Минимальная ингибирующая СоединениеХ 1 Организмы А 1 2 3 4 5 6 ЕпсегоЬасгег с 1 оаса 1 М 2646 0105 0)1 Оэ 4 1 э 6 6 зЗ 116 Ое 1 ЕясЬег 1 сЬ 1 а со 11Чоде 1 0013 005 02 Оэ 2 1 э 6 Оэ 8 Ов 013 К 1 еЬяге 11 а рпецтоп 1 а 1 МСН0,05 0,05 0,4 0,4 3,1 0,8 0,1 Ргогеця геггдегдМ 1771 Оэ 05 Оэ 2 Ов 4 1 э 6 125 Зэ 1 012 Ряеийощопая аегие 1 пояа 01-18 0,05 1,6 6,3 12,5 100 25 0,8 БгарЬу 1 ососсцяаигеця Н018 01 014 0105 Оу 8 116 Оэ 1 БгарЬу 1 ососсцяацгеия ББОэ 025 Ов 013 Оэ 1 Оз 025 Ою 2 Оэ 2 0025 8 ггергососсцягаеса 11 я МСН1 э 6 Ов 2 Оэ 8 Оэ 4 Оэ 8 1 э 6 Оэ 2 Кггергососсцярпеивоп 1 а 1 БЧ04 0,4 018 014 Оф 4 Зв 1 1 э 6 БГгергососсцяруодепея СОэч 3,1 1,6 Оэ 8 Оэ 4 6)3 Зю 1 чением 310 мг 1-этил-б-фтор,4-дигидро-метокси- 2- (метиламино) метил 1 -4-тиазолил -4-оксо-хинолинкарбоновой кислоты, т,пл. 164-166 С.о Аналогичным путем получают 7-2(аминометил) -4-тиазолил 1 - 1-этилфтор,4-дигидро-метокси-оксо-Зхинолинкарбоновую кислоту, т. пл.172-175 С (8 а) . П р и м е р 9. 1-Этил-фтор,4 дигидро-гидрокси- 2- 1(метиламино) 14954 6метился-тиазолил 1-4-оксо-хинолинкарбоновая кислота.К 700 мг (1,79 ммоль) 1-этилфтор,4-дигидро-метокси-12-Г(метиламино)метился-тиазолил 1-4-оксо 3-хинолинкарбоновой кислоты добавляют8 мл бромистоводородной кислоты вуксусной кислоте и смесь нагреваютдо 70 С, По прошествии 4 ч добавляют 10 еще 8 мл бромистоводородной кислотыи смесь перемешивают в течение ночи.Твердое вещество собирают, растворяют в водном аммиаке и концентрируют Антибактериальная активность производныхАналогичным путем получают 7- 2- (аминометил)-4-тиазолил - 1-зтил- фтор,4-дигидро-гидрокси-оксо-хинолинкарбоновую кислоту, т. пл.275-277 С (9 а).Новые производные хинолинкарбоновой Кислоты проявляют антибактериальТ а б л и ц ахиноликарбоновой кислоты п часто концентрация МИК, мкг/мл 66 6 е 6 Е 7 8 8 а 9 9 а Оэ 2 Оэ 1 Оэ 8 Оэ 2 Оэ 2 Оэ 8 Оэ 1 0,8 0,8 3,1 3,1 0,013 0,05 0,4 0,05 0,2 0,4 0,025 0,2 (Оэ 0,8 сОэ Оэ 1 Оэ 1 Оэ 4 Оэ 1 Оэ 8 Оэ 8 Оэ 2 Оэ 8 Оэ 4 3,1 0,4 0,8 0,4 0,4 0,2 0,8 1,6 0,2 6,3 1,6 3,1 6,3 Зэ 1 6 эЗ 6 эЗ Зэ 1 6 эЗ бэЗ Зэ 1 50 6,3 12,5 25 0,2 0,1 0,8 0,2 0,4 0,4 0,4 0,4 0,8 (Оэ 05 сОэ 0,05 0,05 (Оэ 0,025 Оэ 05 (Оэ 0,1 0,2 сОэ (Оэ 05 (Оэ 0,8 0,4 0,4 0,2 0,4 1,6 0,4 3,1 1,6 0,2 (Оэ 3,1 1,6 6,3 3,1 1,6 6,3 3,1 6,3 6,3 0,8 0,8 Зэ 1 1 э 6 Зэ 1 1 э 6 Зэ 1 1 э 6 Зэ 1 6 эЗ 6 эЗ 1 э 6 1 э 6 7 1314954 8 до четверти объема. Фильтрование дает ную активность. Испытания актибакте мг 1-этил-фтор,4 дигидро- риальной активности проводили методом гидрокси- 2- (метиламино)метил -4- микротитрационного разбавления. тиазолил 1-4-оксо-хинолинкарбоновойокислоты, т.пл. 242-246 СПри использовании этого метода были получены следующие значения минимальной ингибирующей концентрации4954 оВ табл.2 представлены данные поантибактериальной активности соединения примера 6 Ь в сраннении с эноксаэином и нерфлоксазином. Из табл.2видно, что соединение примера 6 Ь обладает более нысокой активностью вотношении положительных бактерий. Т а б л и ц а 2 Минимальная подавляющая концентрация МИК, мкг/мл Эноксаэин Норфлоксаэин Соединение попримеру 6 Ь Микроорганизмы ЕпгегоЬасгег МА 2646ЕвсЬегдспа со 11 Чоде 1 0,1 0,2 0,1 0,05 0,05 0,05 К 1 еЬя 1 е 11 а рпецщопда 1МС0,2 0,1 0,1 Рго 1 ецв геггВег 1 М 1771 0,4 0,2 0,1 Рвецйощопая аегцд 1 пояаБ 1 18 6,3 0,2 0,2 ЯСарЬу 1 ососсця ацгецвН1,6 0,1 0,8 ЯТарЬу 1 ососсцв ацгеця18-76 0,05 0,2 0,1 Бггергососсця Гаеса 11 яМСН0,1 3,1 1,6 Бггергососсцв рпецвоп.а 1БЧ0,8 3,1 1,6 ЯсгерГососсця руояепеяС0,4 3,1 0,8 Новые производные хинолинкарбоновой кислоты в используемых концентрациях не проявляют приэнакон токсичности.50 где Х -Способ получения производных хинолинкарбоновой кислоты общей формулы 1ОСоей Р 4 или-О-СЖСНЫ пВ 9 13Как следует иэ табл.1, новые производные хинолинкарбоновой кислоты проявляют актинность как в отношении грамотрицательных, так и грамположительных бактерий. При этом они обладают более высокой активностью в отношении грамположительных бактерий - стафилококков и стрептококков. Формула изобретения атом водорода, фтора или хлора или гидроксигруппа;1 или 2;атом водорода или С,-С 4-алкил; С, -С 4-алкил или галоид- (С,-С )-алкил;атом водорода или С,-С 4-алкил;атом водорода или С -С 4-алкил,Х вместе с Н образуют радикал Н -СН 1ФСоставитель Н,КапитановаРедактор М.Петрова Техред Л.Сердюкова Корректор С,Черн Заказ 2224/58 ВНИИПИ Государстве по делам изобре 113035, Москва, Ж, Тирам 372 Поного комитета СССРений и открытийРаушская наб., д. 4/5 исно оиэводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 11 13 дополняющий вместе с атомами углерода и азота, с которыми он связан, 1,4-оксазиновый цикл, (или их кислотно-аддитивных солей, о т л и ч а ю - щ и й с я тем, что соединение формулы 11Г где и К и К имеют указанные эначе знияв среде инертного растворителя, такого как этанол, диметилформамид илиих смесь, при комнатной температуре,получают целевой продукт формулы 1,где К, -С,-С-алкил, или переводятего в соединение формулы 1,где К - атом водорода, путем кислотного гидролиза и выделяют целевойпродукт в свободном виде или в видеего кислотно-аддитивной соли с галоидводородной кислотой.