Способ получения аминозамещенных 4, 5, 6, 7-тетрагидро-1 (или 2 )-индазолов или их кислотно-аддитивных солей

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИК АЗ Ю 01) П 231/56//А 61 К ПИСАНИЕ ИЭОБРЕТАТЕНТУ нтаго- пораже- гибируй ана- ,6,7-тетне оказылы, 3 табл. ЬР ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ(46) 15,05.87. Бюл. У 18 (71) Эли Лилли энд Компани (ПБ) (72) Николас Джеймс Бах и Эдмунд Карл Корнфельд (ПБ)(57) Изобретение касается замещенных индазолов, в частности аминозамещенных тетрагидроН (или 2 Н)-индазолов в таутомерной форме общей формулы 1 ЕНИЯ АМИНОЗАМЕЩЕНГИДРОН (ИЛИ 2 Н) - КИСЛОТНО-АДЦИТИВНЫХ КСН-СН,-С-ИН, И=С-СН,-СНК1 н И+ ИНСН-СН -С-СН4г. СИ=С-СН,-СНК,где один из К и - Н, а другойМ(К), где каждь Кз независимо одинот другого -СНз, СН или Н-пропил,или из кислотно-аддитивных солей, которые являются ингибиторами пролактина и антагонистами допамина для лечения синдрома Паркинсона и могут найти применение в медицине, Для выявления активности среди замещенныхиндазолов были получены новые 1. Ихсинтез ведут из соответствующих индазолов, где один из К и К- Н, адругой - МН, и соответствующего альдегида в присутствии цианборгидриданатрия. В качестве альдегида используют пропиональальдегид или формальдегид. Испытания 1 показывают, что. они оказывают анистное действие противния 6-оксидопамином и инют пролактин, а известньлог - ди-диметиламино,5рагидроН(или 2 Н)-индазолвает указанного действия. 3 з.п.Изобретение относится к способуполучения новых аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидроН(или 2 Н)-индазоловили их солей, которые являются ингибиторами пролактина и антагонистамидопамина для лечения синдрома Паркинсона и.могут найти применение в медицине.Целью изобретения является синтезновых аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидроН(или 2 Н)-индазолов или ихсолей, обладающих улучшенными свойствами,Способ осуществляют следующим образом.П р и м е р 1. Приготовление й 15-диметиламино,5,6,7-тетрагидро 1 Н-индазола и й 1-5-диметиламино,56,7-тетрагидроН-индазола.Приготавливают реакционную смесь,содержащую 630 мг 01-5-амино,5,6,7 тетрагидроН-индазол-дигидрохлоридаи его 2 Н"таутомера-дигидрохлорида,410 г ацетата натрия и 75 мл этанола. К смеси добавляют 380 мг цианборгидрида натрия с последующим добавлением 1 мл 371-ного водного формалина. Полученную смесь перемешивают при температуре окружающей средыв течение примерно 17 ч, после чегоее выпивают и смесь льда с 1 н. водной соляной кислоты. Водный слойэкстрагируют хлороформом и хлороформный экстракт отделяют. Водный слойзатем подщелачивают 14 н. воднойгидроокисью аммония и полученныйщелочной раствор экстрагируют несколько раз смесью растворителейхлороформа и изопропанола, Экстрактыобъединяют, объединенные экстрактыпромывают насыщенным водным хлорис -тым натрием и затем сушат. Упарива-ние растворителя дает 0,43 г остатка, включающего д 1-5-диметиламино 4,5,6,7-тетрагидроН-индазол и Й 15-диметиламино,5,6,7-тетрагидро-2 Н-индазол, образовавшийся в описанной реакции, ЯИР таутомерной смесидает характерные пики при 142 циклахв секунду (цвс) (синглет-аминометил)432 и 440 цвс, (широкий синглет С-ЗН)с использовайием СВС 1 з, Соединениядалее очищают растворением остаткав 10 мл .1 н, водной соляной кислотыи разбавлением этой смеси воднымэтанолом. Данный раствор упариваютдосуха в вакууме и полученный остаток кристаллизуют из смеси растворигелей метанола и эфира. Полученныетаким образом д 1-5-диметиламино,5,6,7-тетрагидроН-индазол-дигидрохлорид и д 1-5-диметиламино,5,6,7-тет 5 рагидроН-индазол-дигидрохлорид плаовятся при 230-238 С со вспениванием;выход 430 мг.Вычислено: С 45,39; Н 7,20;И 17,64.Найдено: С 45,26; Н 7, 13;И 17,46.П р и м е р 2. Приготовление й 1-5 тди(н-пропил) амино,5,6,7-тетрагидро 1 Н-индазола и й 1-5-ди(н-пропил)-ами 15но,5,6,7-тетрагидроН-индазола.Следуя процедуре примера 1, нозаменяя формальдегид на пропиональдегид, приготавливают смесь д 1-5-ди(н-пропил) амино,5,6,7-тетрагидро 1 Н-индазола и его 2 Н-таутомера,ЯМР вСОС 1 дает характерные пикипри 52 пвс (триплет-пропил СНЗ) и432 синглет-С-ЗН). Приготавливаютдигидрохлоридные соли таутомернойсмеси, плавящиеся при 154-160 С совспениванием; выход 2,97 г (из 2, 15 гисходного материала),Вычислено: С 53,06, Н 8,56;Ы 14,28.Найдено: С .5283; Н 8,83;В 14,30.П в и м е р 3. Выполняя процедуру,описанную в примере 1, Й 1-б-амино 4,5,6,7-тетрагидроН(и 2 Н) -индазолалкилируют пропионовым альдегидом ицианборгидридом натрия, получая 61- 6-ди(н-пропил)-амино,5,6-7-тетрагидроН(и 2 Н)-индазол. Свободноеоснование представляет собой некристаллическое стекло; масс-спектр, молекулярный ион (М) при 221.При лечении синдрома Паркинсонабыло найдено, что соединения формул 145и 11 влияют на поведение крыс, пора-женных б-окси-допамином, при поворачивании или вращении. В этом опытеприменяются крысы, поврежденные нигро-неостриаталом. Соединение, обла 50дающее активностью, конкурирующей сдопамином, после инъекции приводитк тому, что крысы поворачиваются,вращаясь в боковом направлении, всторону, противоположную поврежденной стороне, После периода покоя,который варьирует от соединения ксоединению, подсчитывают число поворотов на протяжении 15-минутного периода.,Соединения растворяют в воде1311620 4Взрослые мужские особи крыс сштаммом Спрэйг-Доули, весом примерно200 г, поместили в помещение с кондиционируемым воздухом и регулируемым освещением (с 6 ч утра до 8 ч т- вечера) и давали лабораторную пищус водой ай 1 хЬгцш. Каждан крыса получила внутрибрюшинную инъекцию я 2,0 мг резерпина в водной суспензии10 эа 18 ч до введения индаэола. Цельювведения резерпина было сохранениеравномерно повьппенных уровней пролактина. Испытывавшиеся соединения были растворены в воде и инъецировас 15 лись внутрибрюшинно в дозах 5 мг/кг50 мкг/кг. Каждое соединение вводи- и- ли при каждом уровне дозы группеиэ 10 крыс, а контрольная группаиз 10 мужских особей получала экви 20 . валентное количество растворителя.Через 1 ч после обработки все крысыбыли умерщвлены путем отрезания головы, и аликвоты сыворотки по 150 мкл я быпи испытаны на пролактин. Разность между уровнем пролактина обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс, деленная на уровень пролактина у контрольных крыс, дает процент ингибирования секреции пролактина за счет соединений формул 1 и 11.Проценты ингибирования приведеныв табл. 3. Четвертое в табл. 3 соединение не является активным ингибитором пролактина. При уровне доз 5и 10 мг/кг это производное 3-диметиламина повьппает, а не понижает уровень пролактина. 1. Способ получения аминозамещенных 4,5,6,7-тетрагидроН(или 2 Н)-индазолов формулы 145 где один из К и К представляет собой Н, а другой представляет собойгруппу И(К) ; где каждый К независимо один от другого представляетсобой метил, этил или н-пропил илиих кислотно-аддитивных солей, о т -л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение формулы 11 и полученный водный раствор инъекцируют крысам с помощью внутрибрюшинного метода в .различных дозах.В табл. 1 приведены результатыэтих опытов,Соединения формул 1 и 11 в качесве ингибиторов пролактина могут применяться для лечения несоответствующей лактации, такой как послеродовалактация и галакторея. При лечениизаболеваний, при которых желательноснизить уровень пролактина, соединения формал 1 и 11 ингибируют пролактин следующим образом.П р и м е р. Взрослых самцов крьштамма Ярга 8 це-Паю 1 еу весом около200 г выдерживали в помещении, кондционируемом воздухом, при регулируемом освещении (от 6 утра до 8 вечера) и кормили лабораторным кормом иводой досыта. Каждая крыса получалавнутрибрюшинную инъекцию 2,0 мг резерпина в водной суспензии за 18 чдо введения индазола. Целью введени25резерпина было поддержание равномерно повышенного уровня пролактина.Соединения, подвергаемые испытанию,растворяли в воде и инъецировали внутрибрюшинно в дозах 5 мг/кг - 50 мкг/кг.ЮКаждое соединение вводили в каждойдозе группе из 10 крыс, а контрольная группа из 10 неповрежденных самцов получала эквивалентное количество растворителя, Через 1 ч после обработки всех крыс умерщвляли обезглавливанием и 150 мкл количествасыворотки анализировали на пролактин.Разница между уровнем пролактинаобработанных крыс и уровнем пролактина контрольных крыс, деленная на40 ФоФормула изобретениеуровень пролактина контрольных крыс,дает процент ингибирования выделенияпролактина, обеспечиваемый соединениями формулы 1 и 11,Процент ингибирования приведен Нв табл, 2,БОральная доза соединения 0,01- В10 мг/кг веса тела млекопитающего, ж- нжГ 1 фреева парэнтеральная - 0,0025-2,5 мг/кгЯЕЭпп дигидрохлорида Й 1-5-ди-(н-про 1 11пил) амино,5,6,7-тетрагидроН(и 2 Н)индазола 100 - 300 мг/кг привнутрибрюшинном применении на мьппах,Дозы 10 и 30 мг/кг не являются фатальными,. однако доза 30 мк/кг дает55некоторые нежелательные побочныеэффекты.Ингибирование секреции пролактина.1311620 акции с пропиональдегидром в присутствии цианборгидрида натрия.3. Способ по и, 1 получения таутомеров й 1-6-(ди-н"пропил) -амино,5,6,7-тетрагидроН-индазола и д 1-6-(ди-и-пропил)амино,5,6,7- тетрагидроН-индазола, о т л и - ч а ю щ и й с я тем, что д 1-6-амино" 4,5,6,7-тетрагидроН-индазол и 01- 6-амино,5,6,7-тетрагидроН-инда" зол подвергают реакции с пропиональдегидром в присутствии цианборгидрида натрия.4, Способ по п. 1 получения таутомеров 61-5-диметил-амидо,5,6,7- тетрагидроН"индаэола и Й 1-диметиламино,5,6,7-тетрагидроН-индазола, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что й 1-5-амино,6,7-тетрагидроН- индазол и 61-амино,5,6,7-тетрагидроН-индазол подвергают реакции с Формалином в присутствии цианборгидрида натрия. Т а б л и ц а 1 Доза Й 1-5-Ди(н-пропил)-амино,5,6,7- 1 мг/кгтетрагидроН-(и 2 Н)-индазолдигидрохлорид 100 мкг/кг 48 66 33 1 мг/кг 1 мг/кг 98 100 250 мкг/кг 100 мкг/кг 30 50 0где один из К, и К представляет собой водород, а другой представляет 10 группу - БНподвергают реакции с соответствующим альдегидом в присутствии цианборгидрида натрия.15 2, Способ по п. 1 получения таутомеров й 1-5-(ди-н-пропил)-амино,5,6, 7-тетрагидроН-индазола и 61-5-(дин-пропил)-амино,5,6,7-тетрагидро Н индазола, отличающийся 20 тем, что Н 1-5-амино,5,6,7-тетрагидроН-индазол и й 1-5-амино,5,6,7- тетрагидроН-индазол подвергают реНаименование соединения й 1-5-Диметиламино,5,6,7-тетрагидроН(и 2 Н)-индазол дигидрохлорид й 1-6-Ди-(н-пропил)- амино,5,6,7-тетрагидро Н(и 2 Н)-индазол-дигидро- хлорид Процент крыс, Число поворотовобнаруживающихвращательноеповедение1311620 Таблица 2 Название соединения Процент ингибирования пролактина при дозе31 5 мг/кг 500 мкг/кг 50 мкг/кг д 1"5-Ди-(н-пропил)(амина,5,6,7 тетрагидроН(и 2 Н)-индазол-дигидрохлорид 94 66 й 1-5-Диметиламино,5,6,7-тетрагидроН(и 2 Н)-индазол-дигидрохлорид 31 73 30 Й 1-6-Ди(н-пропил)-амино,5,6,7 тетрагидроН(и 2 Н)-индазол-дигидрохлорид 31 Таблица 3 Наименование соединения оцент ингибирования пролактина при дозе 5 мг/кг 10 мг/кг 500 мкг/кг 50 мкг/кг Ди-ди-(н-пропил)-амино,5,6,7 тетрагидроН(и 2 Н)-индазолди-гидрохлорид 94 4,5,6-7-тетра дазолдигидро 3-амино,5,6,7)-индазолдии-З-диметиламино,5,6,7-тетраидроН(и 2 Н)-индазол (известное) оставитель Т.Якунинаехред Л.Олейник Корректор А.Ильин едактор А,Лежни Заказ 1906/5 Тираж 372 НИИПИ Государственного к по делам изобретений и 13035, Москва, Ж, Рауодственно-полиграфическое предприятие, г,ужгород, ул,Проектная, 4 Про Ди-диметиламигидроН(и 2 Н) -хлорид Ди-ди-(н-проп тетрагидроН(и гидрохлорид Подписное митета СССР ткрытий кая наб , д 4