Способ получения 2-гуанидино-4-триазолил-тиазолов

(19) 111 4 С 0 1 53 4 А 6 НИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ПАТЕНТУ проть, а Н ения По- оралкилследую 76. ИДИНО укта т, ч а Н я замещеннь частности 3-алкилтивно т ОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(57) Изобретение касаетстиазольных соединений, в2-гуанидино-триазолил(С -С ) тиазолов (ТАТ), которые являют антисекреторную активнос являются антононистами гистамин и могут быть использованы для л повышенной кислотности и пептич язв. Цель - создание новых боле тивных веществ указанного класс лучение ТАТ ведут из соединений мулы И=СХ-Б-СН=СУ и В С(ИН)ОКф где Х - Н И - С(=ИН) в ИН-; у,И СйН-СН -М, Н -Нв присутствии основания с пощим кипячением полученного про в воде. Испытания ТАТ покаэыва о они, как антогонисты гистамиоказывают антисекреторную ак ть (23-ЗОЕ при рА6-6,2),131 Изобретение относится к органической химии, а именно к синтезу производных 2-гуанидино-триазолил-тиазола, которые проявляют антисекреторную активность, являются антагонистами гистамина Н и могут быть использованы для лечения повышенной желудочной кислотности и пептических язв.Целью изобретения является получение новых производных 2-гуанидино-триазолил-тиазолов формулы где К =С обладающи кого дейс С -алкил,иным спектр вия по сравн турными анап ом биологичесению с ближайогами.остигается пудинения шими стру Поставенная цель действия с ем взаи СО%ЩИ с соединением К С(ИН)ОК где К имеет ука К" =С-С,-ал в присутствии о полученного про пения. Способ осуще разом.анные значенияил нования и нагреваниукта в воде до кивляют следующим обПримеррата 2-гуанидинтриазолил)тиазо Получение полугид-4-(3-метил- 1,2,4 а К раствору 37,1 г (0,3 моль) гидрохлорида этилацетимидата в 200 мл абс. этанола добавляют раствор 6,9 г (0,3 моль) этилата натрия в 300 мл абс. этанола. Отфильтровывают осадок хлористого натрия, к фильтрату добавляют 20,0 г (0,1 моль) гидразида 2-гуанидино-тиазолкарбоновой кислоты. Суспензию перемешивают при 25 С в течение 60 ч. Затем раствор упаривают до сухого остатка.23,0 г (0,095 моль) полученного 2-ацетиминогидразида 2-гуанидино-тиазолкарбоновой кислоты нагревают до кипения в 200 мл насыщенного раствора гидроокиси аммония в течение 7 ч, Отфильтровывают осадок, промывают водой, сушат в вакууме.И40 И 8 1/2 Н О о: С 41,81; Н 5,50; 3. Получение 2-гуани - 1,2,4-триазолил/тиамер этилдино/3- 5 зола. 2,9 г (14,5 мм анидино-тиазолк и 29,1 ммоль этил пендируют н 50 мл чение 5 дней при руют, осадок суша 60 С в вакууме. 2 полученного 2-про 2-гуанидино-тиа 5 ты нагревают в 50 течение 2 ч. Прод промывают горячейоль) гидразарбоновой к а 2-гулоты пропионимидата сусабс, этанола в те 25 С. Смесь фильтт в течение 2 ч при ,73 1 (10,7 ммоль) пиониминогидразида золкарбоновой кисломл кипящей воды вукт отфильтровывают,водой, перекристалы. Выход 2-гуаниди- ,4-триазолил)тиазолизовывают из водно(З-этил-1,2 1621 2Выход полугидрата 2-гуанидино-(3 -метил-1,2,4 - триазолил)тиазола8,6 г (397,) . Т .пл . 185 С (потеряН О), 260 (разл .) .ЯМР (1)МСО - П )Б: 7,22 (С, 1 Н);6,9 (широкий С, 4 Н); 3,50 (широкийС, 1 Н - Н 0); 2,32 (С, ЗН),Вычислено; С 36, 19; Н 4,34;И 42,22.С,Н Н,В 1/2 Н ОНайдено: С 36,43; Н 4,29;Н 42,17.П р и м е р 2, Получение полугидрата 2-гуанидино(З-пропил-1,2,4-15 тиазолил)тиазола.2,9 г (14,5 моль) гидразида 2-гуанидино-тиазолкарбоновой кислотыи 29,1 ммоль этилбутиримидата суспендируют в 50 мл абс.этанола в течение20 5 днеи при 25 С, Смесь Фильтруют,промывают осадок этанолом, эфиром,сушат, 2,55 г (9,5 ммоль) полученного 2-бутириминогидразида 2-гуанидинотиазолкарбоновой кислоты нагре 25вают в кипящей воде в течение 2 ч.Полученный продукт отфильтровывают,перекристаллизовывают из 150 мл смеси этанол - вода 1;4. Выход полугидрата 2-гуанидино-(З-пропил-1,2,4 триазолил) тиазола 1, 12 г (473) . Т .пл.268-270 С (разл.)Ят (ТИСО - В )Ь: 13,68 (широкийС, 1 Н); 7,18 (С, 1 Н); 6,90 (широкий35 С, 4 Н); 2,64 (т, 2 Н); 1,70 (Мф 2 Н);0 90 (Т, ЗН) .3ла 1, 05 г (417) . Т. пл. 251-257 С (разл.) .ЯМР (ВМСО - Л,)6:13,8 (широкии С, 1 Н); 7,27 (С, 1 Н); 6,95 (широкий С, 4 Н); 2,70 (кв 2 Н) 1,25 (т. ЗН) .Вычислено: С 40,49; Н 4,67; И 41,32.Найдено: С 40,61; Н 4,60; И 40,50. 10Активность в отношении препятствия выделению желудочной кислоты предлагаемых соединений определяют на находящихся в сознании подопытных собаках НеЫепЬагп, которых морили голо дом в течение ночи. Пентагастрин (Пентавлон - Ауегяг) используют для стимуляции вырабатывания желудочной кислоты с помощью непрерывного введения в поверхностную ножную вену в 20 дозах, ранее определенных как стимулирующих почти максимальное выделени кислоты из желудочной сумки. Желудоч ный сок собирают с интервалами в 30 мин после начала введения пента гастрина и измеряют с точностью до 0,1 мл. От каждой собаки берут 10 проб во время эесперимента. Концентрацию кислоты определяют с помощью титрования 1,0 мл желудочного 30 сока до рН 7,4 с помощью О, 1 н. гидроокиси натрия с использованием автобюретки и рН-метра со стеклянным электродом (радиометр).Через 90 мин после начала введе ния пентагастрина внутривенно вводят лекарство или носитель в дозе 1 мг/кг. Эффект препятствия секреции желудочной кислоты вычисляют с помощью сравнения самого низкого выделения кис лоты после введения лекарства со средним значением выделения кислоты непосредственно перед лекарством.Полученные результаты показали, что соединения по примерам .1,2 и 3 45. ингибируют выделение желудочной кислоты на 15 Х при дозе 1 мг/кг. 3116 рА 2 Е антисекреторной активПродукт попримеру ности 7,0 23 6,2 30 6,0 50 6,3 Циметидин Формула изобретения где К - С-С -алкнл,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение Активность предлагаемых соединений как антагонистов гистамина-Н 50 определяют следующим образом. Морских свинок быстро забивают ударом по голове, сердце удаляют,. и правое предсердие анатомируют свО- бодным. Предсердия суспендируют изометрически в тканевой ванне с регули. руемой температурой 322 (10 мл), содержащей насыщенный кислородом 21 4(953 0; 5 Е СО) буферный раствор КгеЬя-Непяе 1 егг (рН 7,4), и дают возможность стабилизироваться в течение приблизительно одного часа, в течение которого тканевую ванну промывают струей воды несколько раз. За индивидуальными сокращениями предсердий следят с помощью датчика изменения силы сокращений, соединенного с кардиотахометром и самописцем Сгаяя. После получения кривой, показывающей дозы, отвечающие на гистамин, ванну, содержащую каждое предсердие, промывают несколько раз свежим буфером, и предсердия возвращают к исходным показателям. После возврата к основным нормам в выбранных окончательных концентрациях добавляют испытываемые соединения и снова определяют кривую доз, отвечающих на гистамин в присутствии антагониста, Результаты выражают в виде соотношения доз и концентраций гистамина, требуемых для получения половины максимальной стимуляции в присутствии и в отсутствии антагониста, и определяют кажущуюся константу диссоциации рА антагониста Н,-рецептора. Полученные результаты показали, что у соединений по примерам 1, 2 и 3 величины рА5,7 (см. таблицу). Способ получения 2-гуанидинотриазолил-тиазолов формулы1311621 К С(МН)ОКгде К имеет указанные значения,Составитель Г,КонноваРедактор А.Лежнина Техред Л.блейник Корректор Л.Ильин Заказ 1906/58 Тираж 372 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5)НМ-с-ияподвергают реакции с соединением общей формулы й К - С -С -алкил 1 Ф 5 в присутствии основания и полученный продукт нагревают в воде до кипения.