11-дезокси-17 -окси-21 п-ди(2-хлорэтил) аминофенилацетат кортикостерон, проявляющий противоопухолевую активность

3Таблица 1 Метод получения Выход, 7, в расчете а гормон на хлор- фенацил 1249022 4бензол - этилацетат (32) на пластинах зд 1 цГо 1 цч 254.Отгоняют растворитель в вакууме икристаллизуют конечный продукт из эфира, Выход 3,5 г (41,67. в расчете на исходный гормон или 34,87 в расочете на хлорфенацил, Тп 103-105 СХлорангидридный 11,4-23,0 10,0-19,2 48,4-62,5 23,0-29,6 Ангидридный Смешанныхангидридов 38,7-43,8 33,0-36,5 Получение смешанного ангидрида25проводят в среде апротонного раствоорителя, например бензола, при 5 Св присутствии молярного количестватриэтиламина. Смешанный ангидридвводят в реакцию ацилирования оксигруппы в боковой цепи 11-дезокси(4,3 мл, 0,035. г/моль) хлорангидридаизовалериановой кислоты при 5 С.Реакционную массу перемешиваютпри 5 С в течение двух часов, послечего прибавляют 100 мл сухого ацетонитрила,и 10,0 г 11-дезокси-К-оксикортикостерона (0,028 г/моля). Реакционную массу нагревают 11 ч при80 С, прибавляют 100 мл бензола ипромывают органический слой последовательно водой, 107.-ным растворомбикарбоната калия и опять водой.Отделяют органический слой и высушивают безводным сульфатом натрия,отгоняют растворитель в вакууме при 550температуре не вьппе 50 С досуха,оОстаток растворяют в бензоле и наносят на колонку, заполненную силикагелем. Злюируют смесью бензол -этилацетат (6: 1). Отбирают фракции, 55содержащие 11-дезокси-Ы-окси-и-ди(2-хлорэтил)аминофенилацетат-кортикостерон с К 0,50 в системе Лучшие результаты в расчете на хлорфенацил дает метод смешанных ангидридов, основанный на реакции аци лирования стероидного оксисоединения смешанным ангидридом хлорфенацила и изовалериановой кислоты,(с разложением),Вычислено, %: С 65,55; Н 7,16;С 1 11,73,Найдено, 7: С 65,44; Н 7,12;С 1 11,56.Уф-спектр (В спирте):Амс,с 256 нм,Е 17, 1 см 440,ИК-спектр (в КВг), 3, см : 1742,1236 (Ссложный эфир); 1722,1652 ( 1 С-О), 1618, 1519 (СБН );1155 ( 1 С-ОН): 803 ( 1 п = С Н ); 654,740 ( 1 С-С 1).ПМР-спектр (в СЭС 1 при 20 С),м.д.: 7,20, 6,65 (ароматический мультиплет); 5,71, синглет (С 4 Н), 5, 13,483, дублеты 1 АВ - 17,6 Гц, (С 2 Н),3,64/ОН, С 2 Н; 1,16, 0,69) синглеты(С ЗНУ С 93 Н),Для исследования биологическойактивности используют мышей линииРВА/2, СВА, ВА 1.В/с, С,В 1, гибридовпервого поколения ВЭР (С В 1 ЭВА/2),га также беспородных крыс. Противоопухолевую активность изучают на лимфобластном лейкозе 1, , аденокарциноме1 гефтолстой кишки АКАТОЛ, плоскоклеточномраке преджелудка ПРЖ, раке шайки матки РШМ, аденокарциноме молочнойжелезы Са, саркоме Смьппей,а также на альвеолярном раке молочнойжелезы РМЖбеспородных крыс, В некоторых опытах используют спонтанныеопухоли молочной железы беспородныхмашей (ЯНК). Лечение начинают через48 ч после перевивки опухоли, Лечениеспонтанных. опухолей начинают, когдасредний размер опухоли составляетне менее 3000 мм . Препарат вводятв оливковом или косточковом маслеподкожно ежедневно в течение 5 дн.После окончания лечения продолжаютнаблюдение эа ростом опухолей и состоянием животных до их гибели, Противоопухолевый эффект оценивают по известной методике. первичного отборапотенциальных противоопухолевых препаратов.Изучение противоопухолевой активности фенкорона показывает, что пре, парат в разовых дозах 10-50 мг/кг после314905-кратного курса введения оказывает вы-сокое противоопухолевое действие наСа, АКАТОЛ, РШИ, С(72-987торможения роста опухоли) и спонтанные опухоли молочной железы мышей(уменьшение размеров на 253 по сравнению с исходным) . Фенкорон малоэф-фективен при лимфолейкозе Е и недействует на штамм ПРЖ. Чувствительность опухолей к Фенкорону не зависит 10от их чувствительности к компонентаммолекулы препарата: хлорфенацилуи 11-дезокси-1-оксикортикостерону,Оптимальная ежедневная терапевтическая доза фенкорона для мышей при 155-дневном курсе введения определена,равна 10-20 мг/кг (в зависимости отвида опухоли) .Проведено сравнивательное изучениепротивоопухолевой активности Фенкоро- щ 0на с гормоноцитостатиком дистроном 21,Дистрон является производным гормонадигидротестерона. Фенкорон отличаетсяот дистрона по спектру противоопухолевого действия, сила и длительность 25противоопухолевого действия у фенкорона превышает активность дистрона(табл. 2). Эти данные получают наштамме Саи спонтанных опухоляхмолочной железы мьппей. ЗОПри сравнении противоопухолевойактивности фенкорона и дистрона наспонтанных опухолях молочной железымьппей обнаружено, что Фенкорон актиВен на этой модели опухоли при примененни в двух режимах: 15 мг/кг еже"дневно в течение 5 дн. и 20 мг/кг через день в течение 6 дн., а дистронактивен только в одном режиме: 30 мг/кгчерез день в течение 6 дн, 40На спонтанных опухолях молочных .желез мьппей установлено также, чтоособенностью фенкорона является эффективность при повторном курсе вве"дения (большинство химиотерапевтичес ких препаратов мало эффективны приповторных .введениях),При изучении гормональных свойствфенкорона обнаружено, что препаратсохраняет специФическое глюкокортикоидное действие соответственно природе кортикоидного ряда гормонов.При 22 6определенном режиме применения фенкорон увеличивает продолжительностьжизни 25-дневных адреналэктомированных крысят (биологический тест наглюкокортикоидную активность) в тойже мере, как и входящий в его молекулу 11-дезокси"А-окси-кортикостерон (соответственно на 113 и 1157),Другой особенностью гормональногодействия Фенкорона является возможность его метаболизма по типу стероидов эстрогенного ряда.Показателем эстрогенной активности фенкорона в терапевтических дозахявляется отчетливая 2-4-дневная течка у кастрированных самок мьппей икрыс, наблюдаемая при действии синэстрола в дозе 0,5 мг/кг. Полученныеданные показывают, что фенкорон отличается от гормоноцитостатика дистрона специфичностью гормонального действия,Побочное действие фенкорона наорганизм проявляется в уменьшениимассы кроветворных органов (тимусаи селезенки) и массы легких у крыс,но эти изменения обратимы и не наблюдаются через месяц после окончаниявведения препарата,Для определения МПД и ЛД Фенкорон в этилолеате вводят мышам-самкам ЯНК однократно подкожно в дозах 750, 500, 250, 125, 100, 63 и 50 мг/кг, Величины К 1 Д и ЛД р найдены методом интерполяции по методу Литчфильда и Уилкоксона и определены соответственно равными 45 и 86 мг/кг, для дистрона они составляют 200,и 433 мг/кг, а для хлорфенацила 15 и 24 мг/кг соответственно. Таким образом, фенкорон обладает в 3 раза меньшей токсичностью, чем хлорфенацил. Данные о том, что ИПД при однократном введении в три раза выше, чем разовая курсовая доза, показывают, что фенкорон не обладает кумулятивным действием, что является положительным свойством препаратаРезультаты сравнения противоопухолевой активности фенкорона и дистрона приведены в табл. 2 и 3./интервал,ч х числовведений Торможение роста Са после курса лечения, Е Соединение Увеличение на на на1 день 6 день 16 день 69 99 98 фенкорбн 45 79 с 7-го дня после перевивки 25/24 х 5 85 38 23 19 Дистрон Таблица 3 Соединение Уменьшение или увеличение (+) размеровспонтанных опухолеймолочных желез после курса лечения, 7 на на на9 день 23 день 36 день+200 +390 Дистрон 30/48 х 6 Остановка ростаДва курса с 20-дневным интервалом,Знак (-) означает уменьшение продолжительности жизни. Таким образом, результаты изучениябиологической активности фенкоронапозволяют характеризовать его, как,активный противоопухолевый препарат,50обладающий широким спектром противоопухолевого действия, а также длительностью противоопухолевого действия и меньшей токсичностьюпо сравнению с хлорфенацилом. ВНИИПИ Заказ 4197/25 . Тираж 343 Подписное Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 15/24 х 5 15/24 х 5 Доза, мг/кг/