Способ получения 6-замещенных производных пиранона

СОЮЗ СОВЕТСНИХСОЦ 4 АЛИСМЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 8390 119) ГОСУ ПОД ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН АТЕЙ ТУ 23-04 23-04 льямеликобриГетероциклиИзд-во,"Ино 954, т. 2,н,Я" имеет укергают вэаимформулы занные значения,одействию с альдег под дом внс = сн в ТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ(71) Лилли Индастриз ЛимВеликобритания(56) 1, Эльдерфильд Р.ческие соединения, И.,странная литература", 1с. 196. 4)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-ЗАМЩЕЫХ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАНОНА общей фор)С 07. В 309 38 А 61.К 31 3 где К" - группа СООТГ;Й - водород или низший алкил,или Й" - фенил, неэамещенный или замещенный.галогеном или низшей алкоксигруппой;Ф- фенил, незамещенный или замещенный галогеном, оксигруппой, низшей алкоксигруппой, низшей алкилсульфонильной группой, нитрогруппой,трифторметилом, -М 3 или - НЙСОЙпри условии, что когда Р" -фенил или4-метоксифенил, й не является фенилом или 4-метоксифенилом,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что пиранон общей формулы0 Д 2 СНО,где Й имеет укаэанные значения,в присутствии основайия при температуре от 20 С до температуры кипенияреакционной смеси),Изобретение относится к способу получения новых соединений б-эамещенных производных пиранона общей фор- мулы о5внс:сн , и,40(07ЯО о В 1где К имеет указанные значения, подвергают взаимодействию с альдегидом формулы 4 эВЕСНО, фггде Р имеет указанные значения, в присутствии основания при температуоре от 20 С до температуры кипения реакционной смеси.Как установлено, соединения формулы 1 пригодны для профилактики и лечения заболеваний, обусловленных немедленной сверхчувствительной реакцией, в том числе астмы, и для облегчения астматического статуса. Они обладают низкой токсичностью,Эта активность установлена на морских свинках, проводя эксперимент либо по методу надрезанного легкого морских свинок, описанному 40 Монгаром и Шилдом или Броклехарстом, либо по методу Герксмейера.Показано более чем 15-ное подавление медиаторной секреции в опытых на легких морских свинок. В опы 50 где й" - группа СООТГ, где Рэ - водород или низший алкил; или Р" -фенил,неэамещенный или замещенный галоген 10или низшей алкоксигруппой; Р - фенил, незамещенный или замещенный атомом галогена, оксигруппой, низшейалкоксигруппой, низшей алкилсульфо- .нильной группой, нитрогруппой, трифторметилом, - Бй или -НОСОВ группой при условии, что когда .Р 1 -фенил,то Й не является фенилом или 4-метоксифенилом,Эти соединения обладают полезнымибиологически активными свойствами иимеют широкий спектр их применения вкачестве фармацевтических препаратов, особенно при лечении заболеваний, связанных с немедленной сверхчувствительной реакцией.Известен способ получения 2-стирилхромона взаимодействием 2-метилхромона с ароматическим альдегидомв присутствии основания 13.Цель изобретения - получение новых соединений: б-замещенных производных пиранона общей формулы 1, обладающих фармакологической активностью.Поставленная цель достигаетсятем, что согласно способу, заключающемуся в том, что пиранон общейформулы тах по Герксмейеру, в основу которых положен аллергический бронхоспаэм, вызванный у морских свинок и имеющий близкое сходство с приступом астмы у человека, установлено, что предлагаемые соединения обладают активностью в дозах в пределах 25 - 200 мг/кг.Соединения формулы 1 могут использоваться в соответствии с различными схемами лечения, но очень эффективны при пероральном введении. Так, соединения формулы 1 могут вводиться через рот или в прямую кишку, местно или минуя кишечно-желудочный тракт, например путем инъекций, причем ониобычно используются в виде фармацевтических композиций. Такие композиции готовят способом, хорошо известным в фармацевтической практике. Они обычно включаютпо крайней мере одно активное соединение в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем. При получении композиций активный компонент обычно смешивают с носителем или разбавляют носителем, или вводят в носитель, который может быть в форме капсул, бумажного илииного контейнера. В том случае, когда носитель служит в качестве разбавителя, он может представлять собойтвердое, полутвердое или жидкое вещество, которое играет роль наполнителя, связующего или среды для активного компонента. Таккомпозиции могут быть в форме таблеток, лепешек, капсул, элексиров, .суспензий, аэрозолей (в виде твердых материалов или в жидкой среде),мазей, содержащихнапример, до 10 вес.В активного компонента, твердых или мягких желатиновых капсул, свечей, инъектируемых суспензий и стерильно упакованных порошков.Примерами приемлемых носителей могут служить молочный сахар, виноградный сахар, тростниковый сахар, сорбит, маннит, крахмалы, аравийская камедь, фосфат кальция, альгинаты, трагакант, желатина, сироп, метилцеллюлоэа, метил- и пропил-окси-бен"эоат, тальк, стеарат магния или минеральное масло. Композици могут иметь рецептуру, которая обеспечивает быстрое, длительное или замедленное выделение активного компонента после введения состава пациенту.Композиции составляют в виде единичных дозированных форм, причем каждая доза содержит 5-500 мг, чаще 25-200 мг активного компонента. Выражение "единичная дозированная форма" подразумевает физически дискретные единицы, пригодные для разовой дозировки человеку или животному, причем каждая единица содержит предварительно определенные количества активного материала, необходимого для достижения требуемого терапевтического эфН ДИФ-этанолЭтанол-вода Этанол-вода 149-151 Н 167-168 Н 187-189 4-С 14-МеО Этанол Этанол 171-172 фекта, в сочетании с приемлемым фармацевтическим носителем.Активные соединения эффективны в широком диапазоне дозировок, например, суточные дозировки составляют обычно 0,5-300 мг/кг и при лечении 5 взрослого пациента предпочтительно 5-100 мг/кг. Однако следует иметь в виду, что вводимые количества соединения будут определяться больным, т.е. его состоянием, типом соедине ния и принятой схемой лечения.П р и м е р 1 . 2-(2- (4-хлорфенил 1- -этенил 3 -б-фенилН пиран-он 3,7 г 2-метил-б-фенилН-пиран-она1 П р и м е р 7. 4- (2-(4-Оксо-б-фенилН-пиран-ил 1-этенил(-бензойная кислота.Готовят раствор этилата натрия 35 растворением 1,0 г натрия в 75 мл этанола. К перемешиваемому раствору добавляют 3,7 г 2-метил-б-фенилН- -пиран-она и З,О г 4-карбоксибензальдегида и смесь выдерживают при 40 кипении с обратным холодильником в течение 1 ч, охлаждают и подкисляют 2 И соляной кислотой (25 мл 1. Полученное твердое вещество перекристаллизовывают из уксусной кислоты и затем из диметилформармамида-воды В результате получают бледно-желтое целевое соединение с т.пл. выше ЗООдС.П р и м е р 8. 2- Г 2-(4-Оксифенил 7- этенил 1-6-фенилН-пиран-он.50Эфирную связь в 2-2-(4-метоксифенил 1 -этенил 3-бфенилН-пиран-она расщепляют трехбромистым бором, В результате получают цеЛевой продукт в виде оранжевых игольчатых кристаллов с т.пл. 198-201 С.П р и м е р 9. 2-2-(4-ацетамидофенил) -этенил 3-6-фенилН-пиран-он.Х кипящей с обратным холодильни- . ком суспензии 8,5 г 2-2-(4- нитрофе нил 1-этенил 1-б-фенилН-пиран-она и порошка железа (4,5 г ) в 80 мл этанола и 20 мл воды добавляют при перемешивании раствор 0,2 мл концентрированной соляной кислоты в 20 мл 65 растворяют в растворе этилата натрия, приготовленном растворенйем 0,46 г натрия в 50 мл этаноле. Добавляют раствор 5,6 г 4-хлорбензальдегида в 50 мл этанола, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, Образующийся твердый продукт перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение с т.пл.169-171 С.й р и м е р 2-6. Аналогично примеру 1 получают перечисленные ниже соединения формулы 1.Данные этих примеров представлены в табл. 1.Т а б л и ц а 1 этанола. Перемешиваемую смесь кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч, добавляя через 2 ч еще 0,2 мл концентрированной соляной кислоты. Горячую смесь фильтруют и фильтрат выпаривают в вакууме. Твердый остаток кристаллизуют из хлороформа-петролейного эфира 60-80 фС. В результате получают 2-2-(4-аминофенил 1 -этенил(-б-фенилН-пиран-он с т.пл. 192-194 С.Неремешиваемую суспензию 2,3 г соединения в 0,75 мл уксусного ангидрида и 50 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь охлаждают и твердый продукт кристаллизуют из этанола. В результате получают целевой продукт с т.пл, 271-272 С (с ра:.ложением ). П р и м е р 10. 2-2-(4-метйлсульфонилфенил 1-этенил)-б-фенилН-пиран- -4-он.В течение 2 ч при комнатной температуре перемешивают раствор 2,8 г 2-( 2-(4-метилтиофенил 1-этенил-б-фенилН-пиран-она и 3,6 г мета-хлорпероксибензойной кислоты в 45 мл этанола-свободного хлорОформа. Образующийся белый твердый продукт отфильтровывают и фильтрат промывают раствором бикарбоната натрия, сушат и выпаривают, Остаток кристаллизуют из этанола хлороформа .и получают целевой продукт с т.пл. 239-241 дС1083909 101 РЬМИОРЬ 38 35 П р и м е р 11, 4-Оксо-(2-фенилэтенил )-4 Н-пиран-карбоновая,кислота.К перемешиваемому и охлажденномураствору этилата натрия, приготовленного растворением 3,4 г натрия в 5150 мл этанола, добавляют в течение30 мин раствор 49 г 2-метил-(2-оксопропил)-1,3-диоксолана и 55 млдиэтилоксалата в 50 мл этанола.Раствор переглешивают в течение 5 чпри комнатной температуре, затемподкисляют 200 мл 5 М соляной кислотыи дополнительно перемешивают в течение 1 ч. Смесь разбавляют 800 млводы и экстрагируют этилацетатом,экстракты сушат,и выпаривают, и остаток перегоняют в вакуугле (т.кип.110-120 ОС,при 0,2 мм), 53,8 г дистиллята кристаллизуют иэ серного петролейного эфира 40-60 С, В результаоте получают .этиловый эфир 6-метил-оксоН-пиран-карбоновой кислотыс т.пл. 35-38 С.Раствор 3,6 г сложного эфира в .100 мл этанола добавляют к растворуэтилата натрия, приготовленного раст ворением 1,0 г натрия в 100 мл этанола. Добавляют 2,45 мл бензальдегида, и смесь при перемешивании выдерживают при 80-90 С в течение часа,озатем охлаждают, разбавляют водой ЗО.Твердый остаток перекристаллизовывают иэ диметилформамида-воды и получают целевой продукт с т.пл,227228 С (с разложением ),П р и м е р 12. 6-2-(4-метоксифенил)-этенил,г-оксоН-пиран- 4 О(10-ный водный 50раствор) 20Натрийкрахмалгликолат 20Стеарат магния 10Крахмал, молочный сахар и актив. -ный компонент просеивают через сита 55 и тщательно смешивают. С полученнойсмесью смешивают раствор поливинилпирролидона, и пропускают через сита 12 меш по Британскому стандарту.Полученныегранулы сушат примернопри 55 С и пропускают через ситао16 меш, К гранулам добавляют стеаратмагния и натрийкрахмалгликолат, ранее пропущенные через сита 60 меш.Смесь после перемешивания прессуютв таблетки на таблетирующей машине,каждая таблетка по 500 глг,П р и м е р 14. Готовят капсулы,содержащие, мг:Активный компонент 50Крахмал 42Молочный сахар 45Стеарат магния 3Молочный сахар, крахмал, стеаратмагния и активный компонент пропускают через сита 44 меш и этим составомзаполняют твердые желатиновые капсулы по 140 мг каждую.П р и м е р 15. Готовят свечи,содержащие, мг:Активный компонент . 50Глицерины насыщенныхжирных кислот До 2000Активный компонент пропускают через сита 60 меш и суспендируют вглицеридах насыщенных жирных кислот,предварительно расплавленных минимально количеством тепла. Затемсмесь разливают по формам в количестве 2 г на свечу и охлаждают,Результаты испытаний показали, что соединения формулы 1 проявляют активность при проведении теста с надрезанным легким морской свинки, который является тестом п чуго используемым обычно для определения антиаллергической активности. Этот тест включает непосредственное определение количества медленно реагирующего вещества при анафилаксии ( МРВ-А), образуюцегося в ответ на контрольное заражение. Показано, что МРВ-А выделяется легким челОвека, страдаюцего астмой.Представленные в табл. 2 данные отражают снижение образования МРВ-А после введения растворов, содержащих 10,ц. г/мл испытываемых соединений.Неизвестно, что какие-либо соединения аналогично химического строения, обладают антиаллергической активностьюТ а б л и ц а 21083909 Продолжение табл 2 39 3 СР1 СН ЯРЬ 44 16 3 МС 1 РЬ ЯКОРЬ СНЗСОБНРЬ Щ 3802 Ю 4 С 1 РЬ3 47 47 30 СООН 28 4 СНОРЬ4 НОРЬ4 С 1 РЬ СООН СООН 77 СООСН 5 РЬ-фенил. Заказ 1802/56 Мираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д, 4/5 Филиал ППП "Патентф, г.ужгород, ул,Проектная 4 Составитель И.Дьяченко Редактор Л.Власенко Техред И,Метелева Корректор А,Ильин