Способ получения трициклических соединений

ОП ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз СоветскихСоцивлистическихРеспублик ТЕНТ ополнительныи к патенту 2753101/ 932252/23-0 404.78//А 61 К 31/38 дарствеииыи к СССР делам изобрет и открытий(088.8)82 юллетен ь3 ния 07.09.82 та опубликования опи 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЦИКЛИЧЕСКИ СОЕДИНЕНИЯтносится к способам лических соединений Известен способ ключающийся в том ргают восстановле чного металла Я Цель изобретения х Фармакологическ Изобретени олучения три бщей Формулы получ что нию гя аминов,трил подидом щев .получение но- и активных триний общей Формуается спо ких соеючающимсяформулы дост иклич ы, за е общ 10 еноваялеро- .ении А с 1-4 ато А алкиленотомамиалкенил Н 2 ипера каждыйкил сс 3-5пирролзиногр дород да, а ли БН или СЮ,РУ и азанные знамеют где А 2, чения;Ф В-г тая связ 1-.4 атом А 4 СОВВВ А 4 СБ , галкиленовлерода, и А,Яи де Ах- просая группа сли группаимеют ук уппа или ми у гд(31) 44 386/19 78 . (33) 2простая связь или алкигруппа с 1-5 атомами уда, находящаяся в поло2 или 3;алкиленовая группамами углерода;- простая связь иливая группа с 1-3 ауглерода,из й и й 2 - во1-5 атомами углеро латомами углерода иидино , морфолино- йуппа;Х -кисгороР,циклических соединелы (1) .Поставленная целсобом получения тридинений общей Формув том, что соединен.где А и йимеют указанные значе"ния, а Й - водород или алкил с 1-4атомами углерода, алкенил с 2-4 атомами углерода, или группа-Л (;ГиЗОНгде А имеет укаэанное значение,ай 4 - алкил с 1-4 атОмами углерода10Г 1или группа - Л 1 Н, где А,В и Вйав,имеют указанные значения,восстанавливают гидридным соединением 5металла в инертном растворителе, а вслучае если К - группа-А 1 Б,В 4С ОСН 6 Ц 6где. А и й имеют указанные значения,гидрируют водородом в присутствии катализатора на основе металлов 9 1 груп.пы в инертном растворителе, в случаеесли В - группа.- А - В 25где А 4 и Й имеют указанные значениявосстановление гидридным соединениемУ..металла в инертном растворителе проводят в присутствии амина общей форНЯ302гдеи В имеют указанные значения, и в случае необходимости окисляют полученное соединение в сульфидили сульфон. 35Реакцию восстановления можно провести подходящим восстановителем винертном растворителе при температуре в интервале от -78 С до точки киопения используемого растворителя.Примерами такого восстановителя являются соединения гидридов металлов,такие .как литийалюминийгидрид,натрийтриалкоксиалйминийгидрид, натрийдиэтилалюминийгидрид, натрий-бис(метоксиэтокси)-алюминийгидрид, натрийборцианогидрид, гидриды трибутилолова, дибутилолова и трифенилолова.В качестве растворителя могут применяться эфир, тетрагидрофуран, диметоксиэтан метанол, этанол, бензол 50и толуол.Реакция восстановительного амини-,рования может быть осуществлена взаимодействием карбонильного соединенияс аммиаком.или амином в присутствии ;55восстановительного агента, такого какборгидрид металла, активный металли кислота или муравьиная кислота,или ее производное, в растворителе,например метаноле, этаноле, бензоле 6 Ои толуоле.Восстановление также может бытьосуществлено путем гидрования в присутствиикатализаторатакого какпалладированный уголь, окись платины 65 или никель Ренея в инертном растворителе, таком как метанол, этанол, бензол или толуол. Температура для указанного восстановления может варьи-. роваться в зависимости отхарактера восстановления или восстановителя, однако эти реакции могут быть проведены при температуре от -20 С до точки кипения растворителя.Соединения общей формулы (Т) обладают противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа.П р и м е р 1. В раствор 21,5 г диэтилметиленмалоната в 200 мл бензола добавляют при комнатной температуре 9,8 г циклопентадиена. Реакционную массу перемешивают при этой температуре в течение 1 ч, После выпаривания растворителя перегонкой остатка получают 11,8 г 2,2-бис"этоксикарбонил-норборнена. Температура кипения продукта при 0,2 мм рт. ст.85-90 С. ИК-спектр ( 1, пленка, см ): 2970, 1740, 1460Повторяя ту же методику, но используя 47,3 г диэтилметиленмалоната и 20 г 1,3- цнклогексадиена при температуре Кипения бензола получают 65,0 г маслянистого 2,2-бис-этоксикарбонил-бицикло-,2,2,23-окт"5"ена. ИК-спектр ( , пленка, макс, см ): 2970, 1740, 1450.Следуя той же процедуре, но ис" пользуя 35 г метил- фб -цианокрплата и 20 г циклопентадиена, получают 56 г маслянистого экзо-циано-эндо-мегоксикарбонил-норборнена. Этот продукт содержит 10 изомера-экзо-метоксикарбонил-эндо-циано-нор борнен. ИК-спектр (пленка, , см ): 2960, 2230, 1750, 1320, 1250 Следуя той же методике, но используя метил- Ю - цианоакрилат (20 г) и 1,3"циклогексадиен (14,4 г) получают 33 г маслянистого экзо-цианоэндо-.метоксикарбонил-бицикло,2,21 -окт-ена. Продукт содержит 20 изомера - экзометоксикарбонил-эндо"циано-бицикло,2,21-окт-ена. ИК-спектр (пленка, см 1): 2950, 2250, 1750, 1440, 1270, 1260, 1080.П р и м е р 2. В течение 24 ч при комнатной температуре перемешивают смесь, состоящую из 12 мл мети-, лового спирта, 12 мл 10-ной водной гидроокиси. натрия, 12 мл тетрагидрофурана и 2,38 г 2,2-бис-этокси-карбонил"5"норборнена, а затем эту смесь концентрируют при пониженйом давлении. Остаток разбавляют водой., подкисляют 10-ной. соляной кислотой и экстрагируют серным эфиром, Экстракты промывают водой и сушат. Удале. нием растворителя получают 1,63 г маслянистого. 2,2-дикарбокси-норборнена. ИК-спектр (пленка, см ):2990, 1710, 1340).Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентовпродукты по примеру 1, получают 2,2 дикарбокси-бицикло-(2 2,2) - окт-ен, 5маслянистое вещество. ИК-спектр(пленка,3,см ): 2990, 1710,1350,П р и м е р 3. 1,63 г 2,2-дикарбокси-норборнена растворяютпри нагревании в 0,5 н растворе бихар-Обоната натрия (60 мл)После охлаждения до комнатной температуры до.бавляют раствор йода (2,54 г) и,й.дистого калия (5,08 г) в 30 мл воды.Смесь выдерживают в темноте в течение (524 ч, затем фильтруют, фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотойи обрабатывают тиосульфатом натриядо исчезновения окраски йода. Затемэктрагируют серным эфиром, экстракт 2 Опромывают насыщенным раствором хлористого натрия и сушатУдалением растворителя получаюттвердое вещество, которое перекристаллизовывают из бензола, получают1,8 г экзо-йодо-окса-оксо-Вкарбокси-брендана. Точка плавленияпродукта 171172 С. ИК-спектр (КВг,см ): 2950, 1780,1740, 1480.Следуя той же самой процедуре ииспользуя в качестве реагентов продукты по примеру 2, получают экзо 10-йодо-окса-оксо-карбоксиизотвистан, твердое вещество с точкой плавления 193-200 С (после перекристаллизации из бензола) . ИКспектр (КВг, 9;см): 2950, 1780, 1710,1380.В соответствии с той же методикой получают экзо-йодо-оксаоксо-эндо-карбокси-изотвистан, твер 0,цый продукт с точкой плавления 191193 С. ИК-спектр (нуйолсм ):1790,1780 1730, 1710. П р и м е р 4. В течение 3 ч ки пятят с обратным холодильником смесь 1 г экзо-йодо-окса-оксо-карбоксибрентана и 20 мл хлористого тионила, Реакционнуо смесь выпаривают досуха, добавляют к остатку 20 мл бензола и выпаривают для удаления хлористого тионила. В раствор полученного хлорангидрида кислоты в ацетоне (20 мл) добавляют 0,232 г азида натрия при охлаждении. Реакционную массу перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток растворяют в 50 мл сухого этилового спирта и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой и сушат. Выпариванием растворителя получают твердое вещество, которое после перекристал лизации из бензола дает 0,85 г экзо-йодо-окса-оксо-этоксикарбониламино-брендана с точкой плавления 165-167 С, ИК-спектр (КВг, 9, см ): 3320, 2990, 1800, 1690.Следуя той же методике и используя в качестве исходных реагентов продукты, синтезированные в соответствии с методикой примера 3, получают твердый экзо-йодо-окса- оксо-этоксикарбониламино-изотвистан. ИК-спектр (нуйол,1 ,см ): 3350,1800, 1730-1700, 1540, 1510Твердый экзо-йодо-окса-оксо-эндо-этокси. карбониламино-изотвистан с точкой плавления 158 - 159 С (после переокристаллизации из смеси этилового эфира уксусной. кислоты-н-гексана). ИК-спектр (нуйол, , см ): 3300, 1800, 1690, 1550.Кроме того, получают экзо-йодо-окса-оксо-этоксикарбониламиногом-изотвистан (18,4 г) с точкой плавления 139-140 ОС. ИК-спектр (нуйол 0 см ): 3300, 1720, 1530.В соответствии с той же методикой получают экзо-йодо-окса- оксо-этоксикарбониламино-гомобрендан, твердый продукт с точкой плавления 112-114,5 о С. ИК-спектр (нуйол,1 см ): 3350, 1730-1700,1450.П р и м е р 5. В раствор 4,5 г экзо-йодо-окса-оксо-этоксикарбониламино-брендана и 50 мг узс бисизобутиронитрила в 100 мл сухого тетрагидрофурана добавляют 4,5 г гидрида три-н-бутилолова в 50 мл сухого "ерного эфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителя остаток вы- Вливают в 100 мл н-гексана для осаждения твердого 5-окса-оксо-этоксикарбониламино-брендана (2,8 г)Точка плавления 91-92 С (перекристаллизация из бензола-н-гексана). ИК-спектр (нуйол,см ): 3320, 1790, 1690, 1380). Следуя тойже методике и используя в качестве исходных материалов продукт из примера 4, синтезируют следующие соединения:5-окса-оксо-этоксикарбониламино-изотвистан, твердое вещество300 мл сухого тетрагидрофуранадобавляют 11,5 г гидрида три-н-бутилолова в 100 мл сухого серногоэфира. Реакционную смесь перемешивают в течение 5 ч при комнатнойтемпературе. Испарением растворителя получают маслянистое вещество,которое пропускают через хломатографическую колонку с силикагелем,Бензолом элюируют маслянистый 5-окса-циано-брендан (10 г). Ик-спектр 10(пленка, ), см ): 2950, 2870, 2240,1450, 1100.Следуя той же процедуре, получают5-окса-З-циано-изотвистан, твердоевещество с точкой плавле(ния 105 С.5ИК-спектр (нуйсл, Я, см ): 22501480, 1440, 1340, 1080, 1040.П р и м е р 7. Этанольный раствор 1,0 г 5-окса-оксо-этоксикарбониламино-брендана добавляют к борогидриду кальция, полученному из1,46 г сухого хлористого кальция и0,671 г борогидрида натрия в сухомэтиловом спирте, при перемешиваниици при 2-5 С. Перемешивание продолжают при 5 С в течение 5 ч. Послеоудаления избытка борогидрида кальциядобавлением насыщенного растворахлористого аммония концентрируютсмесь до получения сиропообразногоостатка, который экстрагируют хлороформом, Экстракты промывают насыщен ным раствором хлористого натрия, су-.шат и концентрируют, получают маслянистое вещество эндо-окси-эндооксиметил-экзо-этоксикарбониламинонорборнан (0,9 г) . ИК-спектр (пленка,см ): 3460, 3350, 1680, 1540.Следуя той же методике, получаютследующие соединения:Маслянистый эндо-окси-эндооксиметил-экзо-этоксикарбониламино-бицикло,2,2 -октан, ИК-спектр(пленка, , см ): 3600-3100,1700,1520.Твердый эндо-окси-эндо-оксиметилэндо-этоксикарбониламинобицикло,2,2 -октан, ИК-спектрнуйол, 3, см ): 3600-3100,1720,1700, 1520.3 50Маслянистый эндо-окси-эндооксиметил-эндо-циано-метилнорборнан, ИК-спектр (пленка,см );3350, 2250, 1460, 1430, 1140, 1120,1060.П р и м е р 8. К смеси 10 мпсухого бензола, 5 мл пиридина и 0,9 гэндо-б-окси-эндо-окси-метил-экзо 3-этоксикарбониламино-норборнанадобавляют 0,997 г толуолсульфонилхлорида при 0-5 С в течение 1 ч, 60ои реакционную смесь перемешиваютпри комнатной температуре в течение восьми часов Эатем реакционную массу выливают в смесь 100 млхлороформа и 10-ной соляной кис лоты (50 мл) . Органический слойотделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженном давлении.Хроматографированием на силикагелес использованием хлороформа в качестве элюирующего растворителя получают маслянистое вещество 5-окса-этоксикарбониламино-норбрендан(0,34 г) . ИК-спектр (пленкасм ):3300, 2950, 1700, 1530.Следуя той же методике и используя в качестве исходных соединения,полученные в соответствии с примером 7, синтезируют следующие соединения:Твердый 5-окса-эндо-этоксикарбониламино-изотвистан, точка плавления 83-84 С. ИК-спектр (пленка,см ): 3320, 1720, 1540, 1260.Маслянистый 5-окса-эндо-цианометил-,брендан. ИК-спектр (пленка,см ): 2950, 2250, 1060, 1000.П р и м е р 9. В течение 15 чкипятят с обратным холодильникомсмесь 10-ной водной гидроокиси калия (100 мл) и 5-окса-циано-брен-дана (10 г),. при этом через раствор пробулькивают газообразныйазот Реакционную смесь после охлаждения подкисляют 10-ным раствором соляной кислоты и экстрагируютсерным эфиром. Экстракт промываютнасыщенным, раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получаюттвердый 5-окса-карбокси-брендан(8 г) . Точка плавления продукта 9293 С (перекристаллизация из циклогекОсана) . ИК-спектр (КВг, , см ): 2950.,2780-2650, 1710, 1270Следуя той же процедуре получают твердый 5-.окса-З-карбокси-изотвистан, точкаплавления 138-139 С(перекристаллизация из циклогексана).ИК-спектр (КВг, , см ): 2950, 27802650, 1710,12701П р и м е р 10. При перемешивании и при охлаждении до 2-5 Сфдоо ф бавляют этанольный раствор, содержащий 1,3 г эндо-З-этокси-карбонил-, амино-эндо-метоксикарбонил-норборнена, к борогидриду кальция, полученному из сухого хлорида кальция (3,2 г) и борогидрида натрия (1,4 г) в сухом этиловом спирте. Перемешивание продолжают в течение 5 ч при комнатной температуре. После уДале-. ния избытка борогидрида кальция добавлением насыщенного раствора хлористого аммония смесь концентрируют, получают сиропообразный остаток, ко. торый экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получая маслянистый экзо- циано-эндо-оксиметил-норборнен (1,1 г). Ик-спектр (пленка, 1, см);3400, 2230, 1650, 1480, 1440, 1280.20 Следуя той же методике, получают следующие соединеНия:Маслянистый экзо-циано-эндооксиметил-бицикло,2,2-окт-ен. ИК-спектр (пленка, ), см ); 3400,2240, 1470, 1460, 13805Маслянистый эндо-оксиметилэкзо-хлорэтил-норборнен, ИКспектр (пленка, , см ): 3400, 2950,1450, 1340, 1060.П р и м е р 11. Раствор, содержа- Ощий 2-эндо-оксиметил-экэо-( -хлорэтил)-норборнен (382 мг) в тетрагидрофуране (10 мл) добавляют ксмеси 637 мг ацетата ртути в 20 млводы и 20 мл тетрагидрофурана 5при перемешивании, при комнатнойотемпературе в течение 3-х часов.К реакционной смеси затем добавляют 5,6 г гидроокиси натрия, а затем 380 мг борогидрида натрия приперемешивании в течение 2 ч, приэтом ртуть коагулирует и выделяется в осадок После декантированиядля удаления ртути растворитель концентрируют, и остаток экстрагируютхлороформом. Экстракт промывают одой, сушат и выпаривают досуха, получают 360 мв маслянистого 5-окса -хлорэтил)-брендана. ИК-спектр(пленка 1, см ): 2950, 1470, 1360,1280, 1120.П р и м е р 12. При комнатной температуре к смеси 93 мл сухого хлороформа 62 мл сухого тетрагидрофурана и 4,6 г экэо-циано-эндо- оксиметил 5-норборнена добавляют 7 г 35-бромсукцинимида при перемешивании в течение 1 ч. После удаления избытка-бромсукцинимида добавлением 10 Ъ раствора тиосульфата натрия концентрируют реакционную смесь. Полученный 40 слой масла экстрагируют хлороформом, хлороформенный слой промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат и концентрируют, получают 7 г твердого экзо-бром-окса-циано дана, температура плавления 45-46,5 С ИК-спектр (нуйол, 1, см ): 2230,1290, 1270, 1200, 1160.Следуя описанной методике, получают твердый экэо-бром-окса- 50 циано-изотвистан, температура плавления 108,5-109 С. ИК-спектронуйол, 1, см ): 2250, 1020.П р и м е р 13. Раствор, содержащий 4,3 г 5-окса-этоксикарбонил-амино-брендана в 20 мл тетрагидрофурана, добавляют к смеси алюмогидрида лития (2,8 г) в 100 мл тетрагидрофурана и кипятят с обратным холодильником. в течение 6 ч. После поглощения избытка алюмогид рида лития добавлением воды реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-метиламино-брендан (2,8 г). ИК-спектр (пленка, , см ): 3380, 2950, 1450, 1080.Следуя методике, получают следующие соединения:Маслянистый 5-окса-Й-метиламиноизотвистан.ИК-спектр (пленка, 1, см ): 3300, 2950, 1450, 1080.Маслянистый 5-окса-эндо- 8-метиламино-изотвистан. ИК-спектр(пленка,1 см ): 3200, 2930, 1470,1450.Маслянистый 5-окса-З-Н,-диметиламино-брендан. ИК-спектр (пленка, .)-,см ): 2950, 2870, 1460.Маслянистый 5-окса-0,М-диметиламино-иэотвистан. ИК-спектр (пленка,), см ): 2950, 2870, 1460.П р и м е р 14, К раствору 850 мг 5-окса-(-метиламино- брендана и 1,2 г тризтиламина в 20 мл сухого сер. ного эфира добавляют 1,2 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты в 50 мп безводного серного эфира с перемеши,ованием при 0-5 С в течение ночи. Смесь, фильтруют, Фильтрат промывают 5-ным раствором соляной кислоты и затем насыщенным раствором хлористого натрия, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса- -метилэтоксикарбониламино-брендан (,900 мг) ИК-спектр (пленка, ,см .): 3050-2800 у 1720-1680, 1440,Следуя методике данного"примеа и используя в качестве исходных реагентов продукты по примеру 13, синтезируют маслянистый 5-окса- )-метил-(-этоксикарбон иламио-изотвистан. И."-спектр пленка, , см): 3050-2800, 1720, 1440.П р и м е р 15. К раствору 2,6 г 2,2 -бис-этоксикарбонил-карбонена в 100 мл безводного тетрагидрофура- на добавляют смесь 4,3 г алю.огидрида лития и 100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивая смесь при комнатной температуре. Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития цобавлением воды, реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлористого натриясушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-оксиметил-изотвистан 6,2 г), ИК-спектр (пленка,),см"): 3300, 2950, 2870, 1450.ЭП р и м е р 16. К раствору 1 г 5-окса-циано-брендана в безводном тетрагидрофуране (10 мл) добавляют смесь 0,3 г алюмогидрида лития в 10 мл безводного тетрагидрофурана с перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. После удале ния избытка алюмогидрида лития до 957767 12бавлением воды, реакционную, смесь соляной кислотой, сушат и концент-концентрируют, получают остаток, ко- . Рируют, получают маслянистый 5-окторый экстрагируют серным эФиром,. са-формил-изотвистан (370 мг).Экстракт промывают насыщенным раст-ИК-спектр (пленка, 0, см ): 2930,вором хлористого натрия, сушат и 2860, 1720, 1010.концентрируют, получают масляный 5 П р и м е р 19, К раствору5-окса-аминометил-брендан (0,8 г). 5,8 г 5-окса-оксо-эндо-карбоксиПовторяя ту же методику, получают брендана в 110 мл безводного тетраследующие соединения:гидрофурана добавляют раствор убоМаслянистый 5-окса-З.-аминометил- рана в тетрагидрофуране при 0 С.-иизотвистан. ИК-спектр (пленкасм 1: 10 Смесь перемешивают при этой темпе 3400, 3300, 1030, 1010. Ратуре г течение 2 ч, и избыток диМаслянистый 5-окса-эидоамино- борана разлагают водой. Реакционнуюэтил-брендан, ИК-спектр (пленка,1, см) смесь концентрируют при пониженном3400, 3320, 1040. , давлении Этот остаток разбавляютМаслянистый 5-окса-(М-амино хлороформом, промывают водой, сушат-Н-пропил -брендан. ИК-спектр ( плен- см ): 3450, 2960, 2880, 1780, 1360,ка,, см ): 3400 3320, 1040. О 1170, 1040, 1020,П р и м е р 17. В течение б ч П Р и.м е р 20. В раствор 4 гкипятят с обратным холодильником 5-окса-оксо-эндо-оксиметил-бренсмесь 9,2 г 5-окса-карбокси-брен- дана в пиридине добавляют раствордана, 20 мл хлористого тионила и 2,85 г хлористого мезила в 5 мл без 60 мл метилендихлорида. Удалением 25 водного бензола при охлаждении. Посрастворителя получают соответству- ле перемешивания в течение нескольющий хлорангидрид кислоты. Раствор ких часов реакционную смесь разбавтакого хлорангидрида.кислоты в ляют бензолом и промывают 10-ной50 мл безводного хлороформа добав- соляной кислотой, водным РастворОмляют к раствору. 11,8 г диэтиламина бикарбоната натрия и водным раствов безводном серном эфире (100 мл) Ром хлористого натрия, Органическийс перемешиванием при 0-5 С. Смесь пе- слой сушат и выпаривают. Полученныйоремешивают при комнатной темпера-, мезилат растворяют в диметилсульфотуре в течение 2 ч и затем добав- ксиде (25 мл) и обрабатывают 2 гляют 100 мл 5-ного раствора соля- цианида натрия при 90 - 105 ОСвной кислоты. Смесь экстрагируют хло- течение 2 ч, получают 3,6 г масляроформом и экстракты промывают на- нистого 5-окса-оксо-эндо-цианосыщенным раствором хлористого натрия, метил-брендана,сушат и концентрируют, получают твер- ИК-спектр (пленкасм .): 2250,1780,дый 5-окса-З-)(,8-диаллилкарбамоил, 1170, 1040,".Рендан, (10,9 г), ИК-спектр (пленка 40 П р и м е р 21. Смесь 1,2 гсм ): 2550, 1640, 1410, 1240,5-окса-формил-изотвистана, 2,2 г три 1040, 930) . фенилцианометилиденфосфорана и 50 млСледуя той же самой методике, по- тетрагидрофурана нагревают при кипелучают следующие соединения:нии с обратнымхолодильником в теТвердый 5-окса-пирролидинкарбо чение 4 ч, Добавляют воду и раство-нил-брендан. Температура плавления ритель отгоняют при пониженном дав 144-115,5 С. ИК-спектр (нуйол, , см ) ленни1260 1040 1020 800 Остаток растворяют в серном эфиТвердый 5-окса-З-морфолинокарбо-, ре и раствор промывают рассолом,нил-брендан. Точка плавления 125,6 - 5 О сушат и концентрируют при понижен 131 С. ИК-спектр (нуйол, , см "): ном давлении. Хроматографированием1620, 1280, 1250, 1110, 1020, 860. на силикагеле с использованием в каП р и м е р 18. К перемешиваемо- честве элюирующего растворителя гекму раствору 0,5 г 5-окса-оксиметил- сан-изопропиловый эфир получают масизотвистана в 0,8 мл бензола,и 2,7 мл 55 лянистый 5-окса"3-(-цианоэтилей)диметилсульфоксида добавляют 0,16 мл изотвистан (800 мг) . ИК-спектр (пленпиридина и 0,08 мл ортофосфорной кис ка, 1, см): 2960, 2220, 1630.лоты, и к смеси отдельными порция- П р и м е р 22. 800 мг 5-оксами при охлаждении добавляют 1,8 г 3-(-цианоэтилен)-иэотвистана поддициклогексилкарбонимида. Темпера- вергают гидрогенизации на 5-номтуру поддерживают равной 25-30 С палладии на угле (160 мг) в этиловомо 60в течение 6 ч Смесь фильтруют и спирте при атмосферном давлении.нерастворимую бициклогексилмочеви- Полученный этанольный раствор фильгну промывают малым количеством бен- руют для удаления катализатора изола, Фильтрат и промывные воды фильтрат концентрируют с получениемобъединяют, промывают 10-ной 65 масляного продукта. Хроматографи40 Следуя описанной методике и используя вмеето метансульфонилхлоридаП-толуолсульфонилхлорид, получаюттвердый экзо-циано-эндо-пара-толуолсульфонилоксиметилбицикло,2,2- 45 окт-ен, с точкой плавления 9596,5 фС, ИК-спектр (нуйол, Я, см"):2250, 1600, 1180, 860.П р и м е р 28. В течение 12 чкипятят с обратным холодильником 50 смесь 15 г экзо-циано-эндо-мезилоксиметил-норборнена, 16,3 гтиоацетата калия и 300 мл безводного ацетона. После выпаривания растворителя остаток экстрагируют сер ным эфиРом. Экстракт промывают насыщенным раствором хлорида натрия,сушат и выпаривают, получают маслянистый продукт, Продукт пропуска.ют через хроматографическую колонку, заполненную силикагелем. Исфо пользуя в качестве элюирующего растворителя бензол получают 4,5 гмаслянистого экзо-циано-эндаацетил-тиометил-норборнен.ИКспектр (нуйол, , см ): .2970, 2230, 65 1700, 1340, 1130. рованием на силикагеле с применением в качестве элюирующей жидкос ти бензола получают 800 мг твердого 5-окса-(-цианоэтил) -изотвистана. Точка плавления 53-55 С (перекрисаталлиэация из изопропилового простого эфира). ИК-спектр (нуйол, О, см ): 2240 1080, 1030, 1010.П р и м е р 23, К раствору 1,52 г 5-окса-З-амино-изотвистана, триэтиламина 2 г в безводном дихлорметане (10 мл) добавляют 860 мг ацетилхлорида с перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выливают в смесь 5-ного водного раствора бикарбоната натрия и хлороформа 4 органический слой промывают водойи сушат. Удалением растворителя получают маслянистый 5-окса-ацетиламиноизотвистан (800 мг). ИК-спектр(нуйол,см ): 3400, 2960, 1660,.1560.П р и м е р 24. К раствору 600 мг 5-окса-ацетиламино-метил-изотвистана в 10 мл безводного тетрагидрофурана добавляют. смесь алюмогидрида лития (218 мг) в 10 мл безводного тетрагидрофурана с последующим кипячением с обратным холодильником в течение б ч. После удаления избыткаалюмогидрида лития добавлением воды. реакционную смесь концентрируют и получают остаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенньм раствором хлористогонатрия, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-окса-этиламинометил-изотвистан (420 мг).Следуя описанной методике и используя в качестве исходных реаГентов продукты, полученные в соответствии с примером 29, синтезируют следующие соединения;Маслянистый 5-окса-З-М,Н-диаллиламинометил-орендан, ИК-спектр (плен,ка, 1, см ):.2950, 1470, 1880, 1040,Маслянистый 5-окса-З-пирролидино. метил-брендан. ИК-спектр (пленка,,см ): 2950, 1470, 1360, 1040.1П р и м е р 25. Раствор метил" лития (1 в серном эфире, примерно 20 ммоль) по каплям добавляют к 2,2 г 5-окса-циано-изотвистан в 10 мл безводного серного эфира при комнатной температуре в атмосфере, азота. После пгремешивания при комнатной температуре в течение б ч осторожно добавляют 10 мл 10 раствора соляной кислоты Смесь экстрагируют бензолом, сушат и концентрируют, получают маслянистое вещество 5-окса-ацетил-изотвис 4 тай. ИК-спектр (пленка, , см )г .2950, 1700, 1440, 1360, 1280. Применяя обЫчный способсинтезируют 5-окса-ацетил-изотвистаноксим. Точка плавления 8790 С. ИК-спектр (нуйол, 1, см ):3300, 1280, 1000, 890.П р и м е р 26, Раствор, содержащий 900 мг 5-окса-ацетил-изотвистаноксима в 20 мл сухого тетрагидрофурана, добавляют к смеси700 мг алюмогидрида лития в без О водном тетрагидрофуране (10 мл) споследующим кипячением с обратнымхолодильником в течение 8 ч. После удаления избытка алюмогидридалития добавлением воды реакцион ную смесь концентрируют, получаютостаток, который экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщен.ным раствором хлористого натрия,сушат и концентрируют, получают мас лянистый 5-окса-( Р -аминоэтил) -изотвистан (750 мг). ИК-спектр(пленка,ф, см ): 3450, 3300, 2950,1470, 1440, 1370.П р и м е р 27. В смесь 30 мл 5 безводного бензола, 30 мл пиридинаи 10 г экзо-циано-эндо-оксиметил 5-норборнена добавляют 9,20 г метансульфонилхлорида при 0 - 5 С, смесьперемешивают при комнатной темпера 0 туре в течение ночи. Реакционнуюсмесь выпивают в смесь этилацетата и 10-ной соляной кислоты и органический слой отделяют, проиы вают, сушат и концентрируют при пониженном давлении, получают маслянистый экзо-циано-эндо-мезилоксиметил-норборнен. ИК-спектр20 П р и м е р 32. Смесь 5 г экзо2-циано-эндо-толуолсульфонилоксиметил-бицикло,2,2-окт-ена,8,24 г моногидрата бромистого,лития,50 мл И,И-диметилформамида и 50 млдиметилсульфоксида нагревают при100 ф С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливают всмесь воды и серного эфира и органический слой отделяют, промывают,сушат и концентрируют при пониженном давлении, получают маслянистыйэкзо-циано-, эндо-бромметил-бицикло- "2,2,2 -окт-ен (3,4 г) ИКспектр (пленка, , см ): 3050,2950,2240, 1460, 1380, 1250,П р и м е р 29, В течение 24 чперемешива.зт при комнатной темпе. ратуре смесь 4,5 г экзо-циано-эндоЗ-ацетилтиометил-норборнена, 3,0 гкарбоната натрия и 50 мл сухогометилового спирта. После выпаривания растворителя остаток подкисляютразбавленной соляной кислотой иэкстрагируют серным эфиром. Экстрактпромывают насыщенным растворомхлористого натрия, сушат и концентрируют, получают 2,5 г маслянистого экзо-циано-эндо-меркаптометил-норборнена. ИК"спектр (пленка, , см 1): 2970, 2230, 1360, 1180,П р и м е р. 30. К раствору2,5 г экзо"циано-эндо-меркаптометил- норборнена в 10 мл сухогохлороформа добавляют 2,9 г бромас последующим перемешиванием при0 С в течение 1 ч. После удаленияизбытка брома давлением разбавленного раствора тиосульфата натриясмесь экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают насыщенным раствором поваренной соли, сушат и концентрируют, получают. твердый продукт.После хроматографической очистки насиликагеле получают 1 г твердогоэкзо 9-бром-тиа-З-циано-брендайа,Точка плавления продукта 106-108 С,о 3ИК-спектр (КВ, Ф, см ): .2930,2230,1450, 1270, 700.П р и м е р 31, Раствор 0,9 гэкзо-бром-тиа-циано-бренданав 20 мл безводного тетрагидрофурана35добавляют к смеси алюмогидрида лития (105 г) в 40 мл безводноготетрагидрофурана, с последующимкипячением с обратным холодильникомв течение 15 ч. После удаления избытка алюмогидрида лития добавлениемводы, реакционную смесь концентрируют с получением остатка. Этот остаток экстрагируют хлороформом,экстракт промывают, сушат и концентрируют, получают маслянистый 5-тиа.3-аминометил-брендан. ИК-спектр(пленка, 9, см ): 3380, 3330, 2950,1580, 1440. П р и м е р 33. При комнатнойтемпературе 5 ч перемешивают смесьэкэо"2-циано-эндо-бромметил-бицикло,2,2-окт-ена(0,5 г) гидросульфидаватрия (4,4 г), 20 млН,М-диметилформамида и 20 мл диметилсульфоксида. Смесь выливают всмесь воды и серного эфира органический слой отделяют, промывают, сушат и концентрируют при пониженномдавлении получают маслянистое вещество. Применяя метод хроматограФической очистки на силикагеле сиспользованием в качестве элюирующего растворителя бензола, получают маслянистый 5-тиа-цианоизотвистан(1,5 г).ИК-спектр (пленка,,см ):2950,2770,2230,1460,1190,П р и м е р 34. К смеси 265 галюмогидрида лития в 10 мл безводного .серного эфира добавляют.раствор 500 мг 5-тиа-циано-изотзистана в безводном серном эфире(10 мл) и перемешивают смесь в- течение 2 ч при О - 50 После удаления избытка алюмогидрида литиядобавлением воды реакционную смесьэкстрагируют серным эфиром. Экстрактпромывают насыщенным растворомхлористого натрия, сушат и концентрируют, получают 430:,мг твердого5-тиа-аминометил-иэотвистана. Точка плавления 75-77 С.ИК-спектр (пленка,,см ):3360,3300,2950,1600,1470,1450,П р и м е р 35. В течение .1 4перемешивают при комнатной температуре смесь 250 мг 5-тиа-аминометил-изотбистана, 296 мг метапериодата калия в 25 мл воды и 25 мл метилового спирта. После удаления метилового спирта смесь экстрагируютхлороформом. Экстракт промывают, сушат и концентрируют, получают 160 мг маслянистого 5-тиа-оксо-амино-метил-изотвистана.ИК-спектр(нуйол,макс,,см ):3370,3300,2930,1450,1040,1020,Следуя описанной методике получают-маслянистый 5-тиа-оксо-З-амино-изо-. твистан.ИК-спектр(пленка, У,см).3370, 3320, 2940, 1450, 1040, 102 б.П р и м е р 36. 300 мг 5-тиа-аминометил-изотвистана растворяют в б мл восьминормальной уксусной кислоты и в этот раствор добавляют раствор 0,41 г перманганата калия в 3,4 мл воды при перемешивании при 25 С в течение 30 мин, Смесь охлаждают на льду, обесцвечивают пропусканием двуокиси серы, доводят до рН 12 добавлением гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают, сушат, концентрируют и получают 220 мг маслянистого 5-тиа,5-диок