Способ получения замещенных изоксазолин -оксидов

СОЮЗ СО 8 ЕТСНИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНИХРЕСПУБЛИН 7 0 261/04; С 07 В 401/О7 В 409 ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССРПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ ИСАНИЕ ИЗОБРЕ СВИДЕТЕЛЬСТВУ АВТОРСН мен я ассор качеств т соеди нит ние.А;Кянджециананосова ачения седине циклич який.8)вохаго 11 пе охи у 1-двохаяо 1 печ,47, р.3030 р АгСН где Аг имеет указанные знаи процесс проводят в среде аного этанола при кипячении вствии первичного алкиламина,дующей обработкой образующегроалкена общей ФормулыАгСН=СН(Р)БОд 1где Н и Аг имеют указанныения,д б 54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХЗОКСАЗОЛИН-Н-ОКСИДОВ общей ФормулыЛг аче де Форетил, этил или фенил енил,2-тиенил или 3 иметилселенониевой солью оулы Аг и г,ачепримос е а с ьэоа и ю още" ия,утстерее (-10) е вии ртС ра(56) 1, Коп 1 ег Е.Р. Тйея,УВепгоу 1-61 рпепох 1 йе, Т.Атп.Спет.Яос,1925 (прототип). дил,Аг - фенил или 2-взаимодействием нитро карбонильным соединен ванием растворителей этанола и кипячения, щ и й с я тем, что,тиенилуглеводородием с исполхлороформо т л и чс целью уп ния процесса и расширента целевых продуктов, вроуглеводорода используюобщей формулыгде Н имеет указанные зкачестве карбонильногоароматический или гетеральдегид общей формулы 1(СН )Бе СНСОАг В имеет указанные зн хлороформ-вода, вроксида натрия в ат го газа, при темпе ения,солют- присутс после. ся нитР фИзобретение относится к усовершенствованному способу получения замещенных изоксаэолин -Н-оксидов общей формулы(П) НСН НО,где Н имеет указанные значения, а вкачестве карбонильного соединенияароматический или гетероциклический,альдегид общей формулы АгСНО,где Аг имеет укаэанные значения,и процесс проводят в среде абсолютного этанола при кипячении в присутствии первичного алкиламина, с последующим взаимодействием образующегося нитроалкена общей формулы 50 АгСН=СН(Н)МО, (1 Ч)где Аг имеет указанные значения,с диметилселенониевой солью общейформулыФ(СН 3) Бе СНСОАг Вг (Ч)где Аг имеет указанные значения,в среде хлороформ - вода, в присутствии гидроксида натрия, в атмосФере аргона, при температуре(-10) - 5 вС,Отличие этого способа от известного состоит в том, что в качественитроуглеводорода йспользуют соедигде Б - метил, этил или Фенил; 1 ОАг -фенил, 2-тиенил или 3-пиридил;Аг- Фенил или 2-,тиенил,которые могут найти применение в ка"честве биологически активных соединений вмедицине,а также в органическом 15синтезе.Известен способ получения трифенилизоксазолин-И-оксида присоединениемФенилнитрометана к фенилстирилкетонус последующим бромированием продукта 2 Ов среде хлороформа при кипячении ициклизацией полученного -бромнитрокетона в среде 95%-ного этанола поддействием пиридина. Условия стадииприсоединения не указаны Я . 25К недостаткам данного способа следует отнести его многостадийность,а также то, что этим способом можнополучить только 3,4,5-трифенилизоксалин-н-оксид.,ЗОЦелью изобретения является упроще-ние процесса и расширение ассортимента целевых продуктов.Эта цель достигается тем,что согласно способу, заключающемуся вовзаимодействии нитроуглеводорода общей Формулы нение общей формулы (П) , а в качестве карбонильного соединенияароматический или гетероциклическийальдегид.общей формулы (1 П) и процесспроводят в среде абсолютного этанолапри кипячении в присутствии первичного алкиламина, с последующей обработкой нитроалкена общей Формулы(1 Ч) диметилселенониевой солью общейФормулы (Ч) в среде хлороФорм-вода вв присутствии гидроксида натрия в атмосфере инертного газа при температуре (-10) - 5 оС.Выбор растворителя осуществлен сучетом механизма реакции, Фактическис арилнитроалкенами Формулы (1 Ч) реагирует не селенониевая соль ( Ч)а селенониевый илид (СН )Яеф-СНСОЛг 3генерируемый из нее под действиемоснования.Генерирование илида иэ соли (Ч)эффективно проводить в гетерогеннойсреде, которая должна отвечать следующим условиям: наличию двух несмешиващцихся растворителей; в одном изних должны быть хорошо растворимысоль (Ч) и основание, в другом должныбыть хорошо растворимы илид и нитроалкен (1 Ч) , второй растворитель долженобладать способностью хорошо сольватировать полярные интермедиаты.Система вода-хлороформ-Н-"ОН удовлетворяет всем этим требованиям. Хлороформ-один из лучших растворителейдля карбонилстабилиэированных илидов,Илид, генерируемый в водной фазе придействии НаОН на соль (Ч), сразу жеэкстрагируется (в воде он очень плохо растворим) в хлороформ. Еще не про.прореагировавшая соль (Ч, остаетсяв воде, что подавляет побочную реакцию илида и соли,(Ч) приводящую ктриароилциклопропану, Далее илид инитроалкен (1 Ч) реагируют в хлороформе, приводя к изоксазолин-Н-оксидуТемпературный интервал процессаограничен (-10) С так как при болеенизких температурах смесь водногораствора солей замерзает, Сверхуоон ограничен 5 С, так как выше этойтемпературы снижается выход целевыхпродуктов (пример 4),П р и м е р 1, 3-Метил-Фенилбенэоилизоксазолин-К-оксид (1 а).А. Получение 1-Фенил-нитропропена. 7,5 г нитроэтана, 10,6 г бенэальдегида, 0,5 мл Н -бутиламина и10 мл абсолютного этанола кипятят собратным холодильником 8 ч. Выпавшийпродукт перекристаллиэовывают из этанола. Выход 13,9 (86), т,пл.65 С.Б. Получение изоксазолин-Н-оксида.К энергично перемешиваемой суспенэии,содержащей 3,70 г (0,012 моль) бромида диметилфенацилселенония, 1,63 гО,Н,О БВычислено,: С 63,77 Н 5,02; И 4,65.П р и м е р 4. 3-Метил-фенил-5-бензоилизоксазолин-Н-ойсид (1 а).Реакцию бромида диметилфенацилселе. нония и 1-фенил-нитропропенапроводят, как в примере 1 Б со следующими изменениями: реакцию проводят 2,5 ч при С; после удаления растворителя из хлороформных экстрактов продукт выделяют хроматографированием на колонке с силикагелем Ь 40/100 (60 3 см, элюент - хлороформ В 0,30). Изменение выхода М-оксида с температУрой приведено в табл.1. С,НИО 3.П р и м е р 2. 3-Метил- (3-пиридил) -5-бензоилизоксазолин-и-оксид25(1 г) .А. Получение 1-(3-пиридил)-2-нитропропена. 10,7 г пиридин"альдегида конденсируют с 7,5 г. нитроэтанакак в примере 1 А, выход 11,5 г (70),Т.пл.67-68 фС,Б. Получение изоксазолин-М-оксида.Процесс ведут, как в примере 1 Б, сиспользованием 3,70 г (0,012 моль)бромида диметилфенацилселенония и З 5164 г (0,01 моль) 1-(3-пиридил)-2 нитро-пропенасо следующими изменениями: вместо двойного (по отношению к селенониевой соли) используется 1,5-кратный избыток ИаОН (Я,72 г) 40и реакцию проводят при (-10)цС После обработки реакционной смеси экстракцией (как в примере 1 Б) остатокпосле удаления растворителя хроматографируют на колонке с силикагелем 45. Ь 40/100 Р(60 3 см элюент: 5 метанола в хлороформе), собирая фракцию сВ 0,42. Получают 1,820 г чистого3-метил-(3-пиридил)-5-бензоилизоксазолин-И-оксида (64), вязкоемасло.50Найдено,: С 68,20, Н 4,99;И 9,85,СН 14 Н 3 ОВычислено,: С 68,08; Н 5,00М 9,92,55 С -10 -5 О 50 10 20 55 40 сфере аргона быстро приливают охлажденный до ОфС раствор 0,96 г(0,024 моль) НаОН в 10 мл НО. Реакционную смесь перемешивают 2,5 ч при 5 С, затем добавляют 20 мл НрО, отделяют органический слой, а водный экстрагируют 3 к 50 мл хлороформа, Объединенные органические экстракты промывают водой (2 К 20 мл ) и сушат сульфатом натрия. Растворитель упаривают и остаток растирают с пентаном(420 мл 10 каждый раз отделяя Осадок декантацией. Получают 1,76 г (63) хроматографически почти чистого 3-метил- Фенил-бензоилизоксазолин-Ю-оксида. для элементного анализа и определе ния констант вещество дополнительно очищают перекристаллизацией из тяжелого петролейного эфира. Т.пл,123- 124 С.Найдено,: С 72,79; Н 5,42 20 Б 4,44.Вычислено,%: С 72,58; Н 5,37Н 4,98. П р и м е р 3. 3-Этил-фенил.5-(2-тиенил)-йзоксазолин-Н-оксид (1 д).А. Получение 1-фенил-нитробутена. 8,9 г 1-Нитропропана и 10,6 гбензалъдегида конденсируют, как впримере 1 А. Растворитель удаляют нароторном испарителе и остаток перегоняют в вакууме (т.кип90-94 С/1 мм рт.ст.). Выход 124 г (70).Б. Получение изоксазолин-Н-окснда.Процесс ведут, как в примере 2 Б, сиспользованием 3,80 г (0,012 моль)бромида диметил-тиенилметилселенония и 1,77 г 1-фенил-нитробутена 1 со следующими изменениями: реакциюпроводят при ООС, при хроматографическом выделении изоксазолин-Б-оксида в качестве элвента используют чистый хлороформ (в 0,33), Получают1,64 г чистого 3-этил-фенил(тиенил)-изоксазолин-Б-оксида (54),вязкое масло,Найдено,: С 64,00, Н 5,11,и 4,41 Таблица 111 Выход(1 а),55 58 63 65 Полученные изоксазолин-Н-оксиды бесцветные кристаллические или желтые жидкие вещества, хорошо растворимые в ацетоне, хлороформе, этаноле, хуже - в эфире и плохо в насыщенных углеводородах. Онн устойчивы при 20 фС в течение от одного до нескольких месяцев, Свойства полученных изок;сазолин-Н-оксидов приведены в табл.2 (кроме соединения 1 ж все получены впервые).,1 Н,Н) 1683 1659 гв С Н ИО Б15 15 С бНН ОЗ 1694 1662 1 д 63,77 5,02 4,65 1 е С ННО 73,20 5,80 4,74 гж С ННОЗ Метил Фенил Фенил 63 Этил Фенил Фенил 57 1 а С, Н,НО 72,53 5,37 4,98 62,70 4,56 4,87 62,70 4,56 4,87 68,08 5,00 9,92 76,95 4,99 4,08 68,20 4,99 9,85 ИК-спектр 1 см Спектр ПМР,м.д. 8, 5-7, 2 м( 8 Н, Н арам )5,55 д (6,65 Гц,гн 1 Н,5,31 м (1 Н,Н)1,88 д(1,64 Гц,СН)У 816-710 (9 Н 1 нарОМ5,53 д (5,8 Гц,й,н)5,03 м(1 Н,Н)1,80 д (0,9 Гц,СН ) 1685 1655 8,0-6,9 (8 н 1 наромЭакаэ 452/23 Тираж 410 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб д.4/5 Филиал ППП "Патент", г,ужгород,ул.Проектная,4 Таким образом, предлагаемый способ по сравнению с известным, который одновременно является базовым объектом, позволяет упростить процесс, сократив число стадий получения целевых продуктов с трех до двух иполучать ряд не описанных ранееизоксаэолин-я-оксидов, которые содержат гетероциклические заместите-.ли.