Способ получения гидантоина

Ора соединения, вводимого с лечебной целью,3 08819 ках, закупленных для испытания легких.Соединения имеют низкую токсичность.Испытание Герксхеймер" основывается на аллергическом спазме бронхов, вызываемом у морских свинок, который близко напоминает приступ астмы у человека. Медиаторы (посредники), вызывающие бронхоспаэм, являются весьма сходными с теми, которые высвобождаются, когда сенсибилизирование ткани человеческих, 10 легких вызывается антигеном. Хотя анти тело у морских свинок включает 36 , а у человека, ЗЕ, оба антитела являются гомоцитотрофическими и прочно связываются с тканью. Полученные соединения 15 общей формулы 3. проявляют активность при испытании по "Герксхеймеру" при дскб зировках и пределах 25-200 мг/кг.Соединения обшей формулы 1 могут вводиться с лечебной целью различными 2 о путями и поэтому могут быть включены в состав разнообразных лекарственных форм, хотя прием через рот. предпочтителен. Кроме приема через рот соединения обшей формулы 1 могут вводиться через прямую кишку, 25 местно, минуя желудочно-кишечный тракт, например посредством инъекции, или же в виде таблеток, лепешек, таблеток для рассасывания под языком (сублингвальных). Соединения также могут вводиться в сос тав саше, сухих духов или сухих ароматических веществ, облаток или капсул для приема лекарств, эликсиров, суспепзий, аэрозолей, мазей, помад, притираний, содержащих, например, 1-10 вес. % актив 35 ного соединения в составе подходящего, основания, мягких или жестких желатиновых капсул, суппоэиториев, растворов для инъекций и суспензий в физиологически подходящей среде, в щде стерильно упакованных порошков, адсорбированных на материале носителе, для приготовления растворов для инъекции.Желательно, чтобы составы были приготовлены в форме единичной дозировки и чтобы каждая дозировка содержала 5-500 мг (5,0 - 50 мг в случае введения, минуя желудочно-кишечный тракт, 5,0 - 50 мг при ингаляции и 25 - 500 мг при приеме через рот или введения через прямую кишку) соединения общей формулы 3 Для лечения возможно принять дозировки 0,5- 300 мг/кг в сутки, предпочтительно 1- 20 мг/кг активной составной части. При этом количество соединения обшей форму лы 1, подлежащего применению в виде лекарств, должно определяться лечащим вра чом, с учетом состояния пациента, выбо и выбора пути введения.Форма в виде единичной дозировки - этофизически дискретная единица, содержащая"индивидуальноеф количество активной составной части, обычно в смеси с фармацевтическим разбавителем дня него, или, иными словами, в сочетании с фармацевтическимносителем, при этом количество активнойсоставной части является таким, чтобы дляобычного терапевтического лечения требовалось от одной до нескольких единичныхдозировок, В случае использования разделяемых единичных доэировок, таких как табнетки, снабженные бороздками для облегчения разламывания, для единичного приема с лечебной целью должна служить по меньшей мере одна доля, например половина или четвертая часть разделяемой единичной дозировки.Рецептуры должны обычно содержать по меньшей мере одно соединение общей формулы 1, смешанное с носителем или раэбавителем, или же заключенное или закапсулированное посредством проглатываемого носителя в форме капсул, саше, сухих духов, сухих ароматизированных .веществ, бумаги или других носителей, или же в виде дозировок для однократного использования, например ампул. Носителем или разбавителем может быть твердый, полутвердый или жидкий материал, который выполняет функшщ связующего индифферентной соотавной части лекарства или же среды активного лекарственного вещества. Некоторыми примерами разбивателей или носителей, которые возможно использовать в фармацевтических составах нредлагаемых препаратов служат лактоза, декстроза, сукроэа, сорбит, маннит, пропиленгликонь, жидкий парафин, белый мягкий парафин, каолин "белая сажа (двуокись кремния), микрокристаллическая целлюлоза, силикат кальция, силикагель, поливинилпирролидон, цетостеариловый спирт, крах мал, модифицированные крахмалы, камедь акации, фосфат кальция, масло какао, этоксилированные сложные эфиры, масло тообромаф, арахисовое масло, альгинаты, трагакант, желатина, сироп "Бф", метилцелгйолоза, монолаурат. полиоксиэтиленсорбитана, этиллактат, метин- и пропилоксибензоат, сорбитантриолеат, сорбитан сескволеат и олеиловый спирт; также средства, способствующие созданию аэрозоля, такие как трихлормонофторметан, дихлордифторметан и дихлортетрафторметан. В случае табльток можно вводить смазываюшее средство,я. ние. порошкообразных.ингредиентов в гнездах пресс-форм и пуансоне таблетировоч-ной машины, С этой целью можно применить, например, стеараты алюминия, ма 1 ъ фния или кальция, тальк .или минеральноемасло.П р и м е р 1. 3-84 Бутил-(8-метилтиофенил-метил) гидантоин,Э- р - (8-Метилтиофеню) алании ф. (4, 1 г 0,022 моль). растворяют в 2 нрастворе гидрата окиси натрия (11 мщ0,022 моль), охлаждают до 0 С и н -бытилизопиаиат (3,75 мщ 0,033 моль) добавляют постепенно, поддерживая темйертуру при О С, в течение 2 ч. Смесь остав-ляют для прогревания до комнатной температуры и перемешивают всю ночь. Смесьотфильтровывают (твердое вещество отбрасывают) и фильтрат промывают эфиром 26Промытый фильтрат подкисляют концентр 3- /. (11 мл) и нагревают на паровой бане 1 ч.После охлаждения до комнатной температуры полученное твердое вещество отделяют а. фильтрованием, промывают водой и высушивают. Перекрнсталлизапией из етилацетатаполучают целевой продукт. Выход 4,2 г-З-н-бутилгидантоин, т. пл, 127 оС; 3-нБутил-(3,- 4-дихлорбензил) гийантаин,т. пл, 149 оС; 8-Бензил-метилгидантоин,пт. пл. 15 ОС 5 Бензил-З-фенилгидантоин,т. пл. 172 С; 5-Бензил 3-н-гексилгнданотонн, т. пл. 126 оС,1П р и м е р 2. Мягкие желатиновыекапсулыготовят с применением медующиксоставных частей, мгУкапсулу:Активное соединение 20Про пилгаллат 0,03.Фракии онированноекоксовое масло БФК 70Указанные ингредиенты смешивают изапапппот полученной смесью мягкие желатиновые капсулы, у которых основиымнсоставными частями оболочки являютсяжелатин и глицерин,П р и м е р 3. Твердые желатиновыекапсулы готовят с применением следующихсоставных частей, мг/капсулу: 906Активное ссединение 28Двуокись кремния(коллоидальная),25Лактоза 80Бутилиро ванныйоксианизол БФ 0,02Бутилированный оксианизол растворяютр активной составной части и полученныйтаким путем раствор адсорбируют на кол1 лопдальной двуокиси кремния. Затем добавляют лактозу и все вместе перемешивают.: В заключение смесью эапапщют твердыежелатиновые, капсулы.П р и м е р 4. Мазь готсюят иэ следуюших составных частей вес, %;Активное соединбние ., 2Вутилированныйоксианизол БФ 0,04Белый мягкий парафин До 100Оксианизоп растворяют в расплавленном,;парафине, затем добавляют активное соединение и смеси дают остыть,П р и м е р 8, Крем для местного,готовят следующим образом.Активное соединение 1Цетомакроголь 1000: 3Цетостеариловый спирт 10 .Жидкий парафин (вазелиннвоемасло) 7Бутил ярованныйоксианизол Бф 0,04Дистиллированная вода До 100,0Активное соединение смешивают с оксиапизолом и суспендирувт в вазелиновоммасле. Добавляют петостеариловый слнрти смесь нагревают до 70 с при перемешивании, Затем Цетомакроголь 1000растворяют и 60 г воаы, нагретой до70 сС. Далее, цетостеариловый спирт ивазелиновое масло в смеси с активныМсоединением выливают в водный растворЦематокрогопя 1000 при перемешиваниии перемешивание продолжают до тех пор,пока крем не станет холодным. Послеэтого крем дсеодят до требуемого .весового количества, добавляя воду, и пропуокают через коллоидную мельницу; изготовленную из нержавеющей стали, призазоре 0,38 мм (18/1000 дюйма).П р и м е р 6 Суппозитории, сойеРжащие 30 и 60 мг соединения, готовятследующим образом. Берут Зг активногосоединения и 97 г Генкеля . Активноеооедииение смешивают с основанием Генвеля, которое предварительно расплавляютс применением минимально возможногоколичества тепла. Затем смесь выливают