Способ получения простагландинов или их эпимеров с15 или с9 и с15 эпимеров

Союз СоветскмкСоциалистическихРеспублик ОП ИСАН ИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ(32) 08. 11, 72 Приоритет 11,11,7 304813 С 177/ООI/1 К 31/19 внктвт Говударствеиый к СССР ав делан иэвбрв и открыткйия описания 23,1231 опублико ИностранцыДжесит Сингх Биндра (Индия) и Майкл Росс Джонсон (США) Авторыизобретения. АМй(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ ЭПИМЕРОВ СИЛИ ИХ С р И С 15 ЭПИМЕРОВ способ общей фоИзвестен сп агидропиранил инаф формулы Фзобретение относитсяполучения простагландиномулы Н) С ТГЛО Я Сд,1) или их эпимеро где кТГП "пиппимеров или их С 9 и и низший алкил пиранил; о от 0 до 3 пр а ключающий сяулы ом, что лактол фор . мапия и цис-двойная ил с-двоин ная группа, тетргруппа формулыде к, - алканоилалкилсульфонил онденсируют с 4-карбоксибутилиденрифенилфосфораном с диметилсульфок водород итетрагидрцелое чисусловии,превышаетодинарнаясвязьодинарнаясвязькарбоксильзолил или893130 ОН 15сн)0(сн) ес М70 ТГП где г, К,значение,имеют указанное действию с илидом ют вз рмулы одвербщей СН) ЪР = СН(СН 0)Х (11 где Х име и в случа указанное значение,еобходимости гидрируют свыделением целевого пропоследующимдукта,Гидрирование проводят с палладированным углем в качестве катализатора,30П р и м е р 1. -полуацеталь- 5 а-оксиа -тетрагидропиран-илокси(-20-3 -тетрагидропиран-илокси-фенокси-транс-бутенил)-циклопент-ил -ацетальдегида, .Раствор 690 мг (1,46 ммоль) у -лактона-5 -о кси -33. - (т етра гидро пи ран-илкоси) -28-(3 с -тетрагидропиран-илокси-фенокси-транс-бутен-,-1-ил) циклопентс -ил -уксусной кислоты в 8 мл сухого толуола охлаждают40до -78 С в атмосфере сухого азота. Кохлажденному раствору по каплям добавляют 2 мл 203-ного раствора диизобутилалюмогидрида в н-гексане стакой скоростью, чтобы температура45не поднималась выше -65 С (15 мин) .После перемешивания еще 45 мин при-780 С добавляют безводный метанолдо прекращения выделения газа и реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуре. К реакционнойсмеси добавляют 100 мл эфира, промывают 50-ным раствором калий-натрий, тартрата (4 х 20 мл), сушат сульфатомнатрия, выпаривают и получают 6 13 мг 554-полуацеталя-5 й,-оксид. в (тетрагидропиран-илокси)-20-(3 -тетрагидропиран-илокси-феноксиИспользование известной реакциипозволяет получать простангландиныобщей формулы13,Цель изобретения - расширение ассортимента простагландинов и спогобих получения,Поставленная цель достигаетсяспособом получения простагландиновобщей формулы 1, заключающимся в том,что соединение общей Формулы 10 4-транс-Ьутен-ил) циклопент-1"ил-ацетальдегида.П р и м е р 2, 9 с -окси е,15 с-бис-(тетрагидропиран-илокси-)-16-фенокси-цис-транс-и-тетранорпростадиеновая кислота.К раствору 1,6 г (3,6 ммоль) бромистого (4-карбокси-бутил) -трифенилфосфония в атмосфере сухого азота в6 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 3,24 мл (6,5 ммоль) 2 И раствораметилсульфинилметида натрия в диметилеульфоксиде и 6 13 мг (1,29 ммоль)-полуацеталя- 5 -окси,-(тетрагидропиран-илокси) -20-(31 -тетрагидропиран-илокси-фенокси-транс"1-бутен-ил) циклопентЫ-ил 3-ацетальдегида в 5 мл сухого диметилсульфоксида в течение 20 мин. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливают в воду со льдом. Водный раствор дважды промывают этилацетатом по20 мл и подкисляют до рН 3103-ной соляной кислотой. Кислый раствор экстрагируют этилацетатом (3 х 20 мл), органические экстракты соединяют и промывают 10 мл воды, сушат сульфатом магния, выпаривают, остаток растирают сэтилацетатом, фильтрат выпаривают иполучают 754 мг 9 д. -оксис,15 -бис-(тетрагидропиран-илокси) -16-фенокси"цис-транс-и-тетранорпростадиеновой кислоты. ИК-спектр-11 Ы 15 с -бис-(тетрагидропиран-илокси)-16-фенокси-цис-транс-к- тетранорпростадиеновой кислоты,5 палладия на угле (150 мг) в 10 млметанола перемешивают в атмосфереводорода 60 ч при комнатной температуре. Смесь фильтрируют и выпаривают,получают 9 с -окси,155-бис (тетрагидропиран-илокси) -16-фено кси -к-тетранорпростановую кислоту,П р и м е р 4, 93. -оксиЫ,15 с-и-тетранорпростадиеновой кислотыи 80 мг 53-ного палладия на угле в5 893110 мл абсолютного метанола перемеши-,вают 5 ч при -22 под давлением водорода в 1 атм, Затем смесь фильтруюти фильтрат выпаривают, получают 9 сЬ-окси.,153, -бис(тетрагидропиран- ю-транс-и-тетранорпростадиен.К раствору 1,49 г 4-(тетразол-ил)бутилфенилфосфоний бромида в атмосфере азота в 6 мп сухого диметилсульфоксида добавляют 3,24 мл 2 М раствора метилсульфинилметида натрия вдиметилсульфоксиде. К этому растворупо каплям добавляют раствор 615 мгполуацеталя-5 б;окси, -(тетрагидропиран-илокси)-28-(34;тетрагидропиран-илокси-Фенокси-транс-бутен-ил) и циклопентс-ил-ацетальдегида в 5 мл сухого диметилсульфоксида в течение 20 мин После перемешивания в течение 2 ч при комнат- ффной температуре реакционную смесь выливают в ледяную воду Щелочной водныйраствор подкисляют 0,1 н,НС 1 и экстра"гируют этилацетатом Остаток после выпаривания растворителя хроматографируют и получают чистый 1-(тетразол-ил)-Ы-окси й,15 -бис(-тетрагидропиран-илокси)-16-фенокси-цис-транс-и-тетранорпростадиен,П р и м е р 6. 1(-тетразол-ил) "-9 й;оксисЬ - 15 -бис.(-тетрагидропиран-илокси)-16-фенокси-цис-транс-и-тетранорпростадиен.К раствору 4-(тетразол-ил)бутилтрифенилфосфоний бромида (1,49 г) в щатмосфере сухого азота в 6 мл диметилсульфоксида (сухого) добавляют3,24 мл 2 М раствора метилсульфинилметида натрия в диметилсульфоксиде.К этому раствору добавляют по каплям-окси-Зс,. в (тетрагидропиран-илокси)-28-(Зб.-тетрагидропиран-илокси-Фенокси-транс-бутен-ил)циклопентен-ил -ацетальдегида в 5 мл сухогоЯдиметилсульфоксида в течение 20 мин,После перемешивания в течение 2 ч прикомнатной температуре реакционнуюсмесь выливают в ледяную воду, Целочной водный раствор подкисляют 0,1Мн, НС 1 и экстрагируют этилацетатом,Остаток после выпаривания растворителя хроматографируют и получают 680 мгчистого бесцветного маслянистого 130 4-(тетразол-ил)-9-окси,15 й-бмсв(тетрагидропиран-илокси)-16-фенокси-цис-транс-и-тетранорпростадиена,П р и м е р 7. й-метансульфонил-оксий.,15 Ы -бис-(тетрагидропиран-илокси)-16"фенокси-цис-транс-и-тетранорпростадиенамид.К раствору 1,7 г бромистого Г 4- -метансульфониламинокарбонилбутил 1- -трифенилфосфония в атмосфере сухогоазота в 6 мл сухого диметилсульфоксида добавляют 3,2 мл (6,5 ммоль)2 М раствора метилсульфонилметиданатрия в диметилсульфоксиде, К этомураствору по каплям добавляют раствор610 мг. (1,29 ммоль)-полуацеталя"-2-5 с-окси, -(тетрагидропиран-илокси)-28-(Зс-тетрагидропиран-илокси)-4"фенокси"транс-буденил(-циклопент)-ил 3-ацетальдегидав 5 мл сухого диметилсульфоксида втечение 20 мин, После перемешиванияв течение еще 2 ч при комнатной температуре реакционную смесь выливаютв ледяную водуЦелочной водный раст.вор дважды промывают этилацетатом(2 х 20 мл), соединенные органическиеэкстракты промывают один раз 10 млводы, сушат сульфатом натрия и выпаривают. После хроматографирования на силикагеле получают 684 мг чистого маслянистого й-метансульфонилА-оксиы.,15 -бис-(тетрагидропиран- "2"илокси)-16-Фенокси-цис-транс- -13-ы-тетранорпростадиенамида.П р и м е р 8. й-ацетилд,- "окси6,15 -бис-(тетрагидропиран- -2-илокси-)16-фенокси-цис-транс- -и-тетранорпростадиенамид.К раствору 5,32 г 4-(ацетамидкарбонил)-бутил 3-трифенилфосфоний бромида в 10 мл сухого диметилсульфоксида в атмосфере сухого азота добавляют 17,7 мл 2 М раствора метилсульинилметида натрия в диметилсульфоксиде. К этому раствору по каплям добавляют раствор 0,524 г (1,1 ммоль) у -полуацеталя-5 б;оксив (тетрагидропиран-илокси)-28-(Зй -тетрагид,ропиран-илокси)-4-фенокси-транс" -бутен"1-ил)-циклопент -ил- -ацетальдегида в 10 мл сухого диметилсульфоксида в течение 20 мин.После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре смесь выливают в ледяную воду. Целочной водный раствор дважды промывают этилацетатом (Зх 25 мл), соединенные органические893130 Формула изобретения ЩвОСНуЬю Сб 14ГПР О где г,Р,ТГПзначение,подвергаютбщей форму в и и имеют указанноЯСН,) Сб Нх- сн(сн)Х или их эпимеэпимеров,гдей -воТГП в С и нное значение,димости гидрируелением целевого нформации,ние при эксй.а 1. 5 йегеРгозйад 1 апдАвег. Спев ртизеСопйго 1 -5 Г5 ос. двойная связ оставитель Т, Леваш ехред А. Савка а Корректор М. Пожо т МЬ актор Н,Данкул 8 Тираж чч 68 НИИПИ Государственного комитетапо делам изобретений и открыти 13035, Москва, Ж, Раушская наб каз 112 ПодписнСР д 1/5 филиал ППП "Патент",г, Ужгород, у экстракты промывают один раз водой(10 мл), сушат сульфатом натрия ивыпаривают. После хроматографирования на силикагеле получают 0,66 гчистого маслянистого М -ацетилс-оксиМ,15 д;бис-(тетрагидропиран-илокси)-16-фенокси-цис-транс-и"тетранорпростадиенамида. Способ получения простагландиновобщей формулы Я дород или низший алкил;тетрагидпропиранил;в - целое число от 0 до 3 приусловии, что сумма и и вне превышает 3;ю - одинарная или цис-двойнаясвяз ьодинарная или трансх - карбоксильная группа, тетразолил или группа формулы -СОМНР, где Р алканоил С- Ср или алкилсульфонил с- с,отличающийся тем, что соединение общей формулы(с н;)где Х имеет укази в случае необхс последующим выпродукта,Источникипринятые во вним1, ЕСогеу1 ед 5 упйЬез 1 в о 1алсос Е И 1). -1969 91 ю Р. 567