Способ получения замещенных циклогексилиденпростагландинов

.514.8.8) а опубликования описания 30,11.7 72) Авторы иаобретени Иностранцы н Темешкези, Лайош Груб Шандор Вираг и Матьяш(ВНР) Иностранное предприя ин Дьедьсер еш Ведьесети(71) аявитель а РТ но 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ ЦИКЛОГЕКС ПРОСТАГЛАНДИНО ы указанной обшей форм Изобретение относится к способу получения овых замешенных циклогексилиденпростаглан.динов общей формулы нпростаги 12 Цель изобретения - расширение класса анлогов природных простангландинов, обладаюших ценными фармакологическими свойст.вами,Цель достигается описываемым способом,заключающимся в том, что соединение форму.лы О ксигруппа;- водород ил- карбонил ил- этилен; де О сигрупп или алкил С, - С,;и Вз - алкил С, - С 4ород,иными фармакологическ ОЯ 11 е 1. имеет ук анные значенияС, - С 4,д или окси рупи, аипппсниметилметоксимстильпой груп х в химии простагтвия замегценного ци том и гидролиза извес динов методом взаимодеилопентенона с литиокупр сложных эфиров позволя т получить не опи в литературе замешенные пиклогексил сударстеенный комнтет СССР оо делам нзобретеннй н открытнй0 - водород один из В 1, В а других - вод обладающих це ой ствами.Использование а - алкилУ - водорная дпой. 1) М. Кл.С 07 С 177/00 С 07 С 13/19// А 61 К 31/19701532 3 4окси.транс-З.метилциклогексилиден) .карбонилциклопентанона. Согласно данным тонко.ЕХслойной хроматографии продукт является од1 нородным.ИСц В = 0,4 (силикагель, смесь бензола и метано.ла 10:1); й = 0,54 (смесь этилацетата и гекК сана 1:1).3,0 ИК-спектр, мкм: 2,8 (ОН), 3,4 и 3,5 (С - Н),5,75 (С-О), 8,6 и 9,45 (С-О).Н - ЯМР-спектр, м,д.; 6,7 (дублет 1 Н,Х =10 Гц); 4,55 (д, 1 Н); 4,57 (сииглет,ЗН), 3,4-2,94 (мультиплет, 26 Н), 1,1 и 1,4(111) 16 (т .С=О) 5151 (ОСНз) 414 иодвеогают взаимодействию с нуклеофильнымкупратом формулы где ВтИ 2Вз имеют указанные значения,В - диметилметоксиметил;й - С, -С 6-алифатический алкин,предпочтительно гексин-ил в среде диэтило.вого эфира при температуре от .20 до -70" Си полученное соедиттение формулы 1, где 0 -алкил С, - С 4, в случае необходимости подвергают гидролизу для получеция соединенияформулы 1, где О - водород, и в случае необ.ходимости восстанавливают соединение формулы 1, где К - карбоцил, в соединение форму.лы 1, где К - окситруптта, после чего целевые продукты выделяют известными методами.П р и м е р 1. Раствор 1,155 г 2-(лиметилметокси) -мстокси-транс.З-метилциклогексилидецкарбоцилбромила и 14 мл безводного эфира охлаждатот в атмосфере аргона до .70 С,после чего добаттляют 4,5 мл 1,8 М растворатттсг-бутиллигиц и иентаце, Образуется желто.коричцевый раствор. После псремешивания в З 0течение 3 и ио каплям прибавляют раствор1,262 г Си -С=-С -СН 9 т Р (М Че) и 15 млэфира. Кори шевато.красный раствор перемешиватст ири .70 С в течение 40 миц, Послеэтого ирибавлятот раствор 0,5 г 2-(6-метоксикарбонилгсксил)-циклоиецтец-З.оца в 12 млбезволцого эфира и реакционную смесь перемеитивают ири .70 С в течение 1 ч, ири.24 Г в течение 2 ч и без охлаждения в те.чепце 1 ч. Реакционную смесь сливают всмесь из 50 мл воды, 10 г сульфата аммонияи 10 мл 20 А-ттой серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин, выпавшее в осадок желтое соединение меди отфильтровывают, промывают эфиром, соединенные эфирные растворы отделяют от воднойфазы, промывают последовательно дважды по25 мл воды, дважды ио 10 мл 5%.ного раст.вора гидроокиси аммония, 5 раз по 25 млводы и 20 мл насьиценного раствора хлористого натрия, высушивают цад безводным сульфатом магния, фильтруют и удаляют растворитель. Остающееся смолоттодобное масло(1,35 г) подвергают хроматографии на колонке (лиаметр 20 мм, длица 450 мм), содержащей 60 г силикагеля (размер частиц 0,050,2 мм), и элтоируют 1400 мл бензола, со.держацтего 1% метанола. Элюат (10001100 мл)содержит 0,538 г 2-(б.карбоксигексил) -3-(2.(СН,СН,), 18,73 (дублет) (С - СНз)Исходное вещество может быть полученоследующим образом,8,6 г 50 с-ной дисттерсии гидрида натрия вминеральном масле суспендируют в 300 млбезводного эфира, охлажденного до 10 С,обрабатывают с 1 мл этанола и перемешивают в течение 15 мин. После этого прибавлятот по каплям в течение 1,5 ч смесь 18,5 г 2.метилциклогексанона и 15 г этилформиата. Реакционную смесь перемешивают в течение 6 ч, врезультату чего образуется густая паста. Сольенола растворяют при охлаждении со льдомпутем осторожного прикапывания 35 мл воды.Водный раствор отделяют от эфирного слояи экстрагируют 50 мл эфира. Водный растворподкисляют до значений рН 4 с помощью бн.соляной кислоты, экстрагируют дважды по100 мл эфиром, эфирный раствор высушиваютнад безводным сульфатом магния, фильтруют,растворитель удаляют и остаток перегоняют,Получают 18 г светло-желтой жидкости;т, кип. 69 - 70 С/3 мм рт.ст.; выход 78%,)Кидт(ость может храниться В холодильнике втечение нескольких недель без разложения,25,6 г трифенилфосфина растворяют в300 мл безводного бензола, после чего раствор охлаждают до 12 - 14 С при перемешивании и по каплям в течение 1,5 ч прибавляют15,7 г брома в 75 мл безводного бензола. Кобразующейся белой суспензии прибавляют втечение 15 мин раствор 14,1 г диэтиланилинаи 40 мл бензола и смесь перемешивают в течение 5 мин. После этого 13,17 г 2 формил-метилциклогексанона, полученного по указан.ному способу, растворяют в 30 мл безводного бензола и раствор по каплям сливают в течение 30 мин в смесь, содержащую бромиру.ющий агент, при энергичном иеремешивании.Реакционную смесь перемешивают прц 25 С701532 45 П р и м е р 3. По примеру 1 получают 0,53 г 2- (6"-метоксикарбонил) -гексил- -транс- (2"-окси.транс-"н-бутилпиклогекссслиденкарбинил)-циклопентанона в виде про. дукта, который однороден согласно данссс,слс ,тонкослойной хроматографии. 5в течение часа, при 40 С в течение 3 ч, ох.лаждают до комнатной температуры и выпавший осадок кристаллического бромгидрата ди.этиланилина отфильтровывают. Бензольный раствор концентрируют на роторном испарителепри 25 С/15 - 20 мм рт.ст. до объема 80 - 90 мли остаточный бензольный раствор разбавляют30 - 50 мл пентана в нескольких порциях.Кристаллический трифенилфосфиноксид немедленно выпадает в осадок. Смесь оставляют стоять при 0 С в течение нескольких часов, трифенилфосфиноксид отфильтровывают, растворитель полностью удаляют на роторном испарителе, остаточную кристаллическую пасту экстрагируют с несколькими порциями пентана,раствор 15отделяют от кристаллического трифенилфосфиноксица декантацией и фильтрованием, Следытрифенилфосфиноксида удаляют охлаждениемдо .14 С в течение 15 - 24 ч и фильтрованием.Пентан удаляют на роторном испарителе. 20Таким образом получают 17,2 г 2-оксо-метилциклогексилиден-карбинил-бромида с выходом 90%, ИК-спектр, мкм: 3,23 (.=СН), 5,9(С, сопр.).3,2 г литийалюминийгидрида суспендируютв 80 мл безводного эфира, суспензию охлаждают до 0 С, после чего по каплям прибавляютв течение 1 ч при перемешивании раствор из17,2 г 2 оксо-метилциклогексилиденкарбинилбромида и 60 мл эфира. Реакционнуюсмесь перемешивают при 5 С в течение 1,5 ч,после чего ее обрабатывают 25 мл 5%.ноговодного раствора серной кислоты, Эфирныйраствор отделяют от водного слоя, промывают водой до нейтральной реакции, высушивают над безводным сульфатом магния и выпа.ривают,Таким образом получают 17 - 17,2 г коричневато-желтого масла, которое состоит иэсмеси двух изомеров; согласно данным тонкослойной хроматографии на пластинке с силикагелем Вг = 0,47 и 0,56 соответственнов смеси хлороформа и метанола состава70: 1. Изомеры могут быть разделены наколонке с силикагелем путем элюированиябензолом. Сначала элюируется трансизомер, ко.тарый может быть извлечен из пентана охлажцением до -18 С. Температура плавления переокристаллизованного продукта достигает 66 С:ИК-спектр, мкм: 3,0 (широкая полоса ОН),3,4 и 3,5 (СНэ, СНт), 6,1 (С-С).Н-ЯМР-спектр, м.д.: 7,75 (дублет, 1 Н),4,3 (д. 1 Н, Х =9 Гц), 5,1 (мультиплет, 1 Н),2 - 2,9 (м, 7 Н), 2,95 (ЗН).Тонкослойная хроматография: В = 0,56(хлороформ - метанол 70:1) .Продукт является 2-окси.З-транс-метил цикло.гексилиденкарбинилбромидом. 6К раствору 1,79 г получешсого таким абра.зом 2 окси.З.транс.З-метилцссклогексилссдссскарбинилбромида и 4,2 мл свежеперегнанногоизопропенилметилового эфира в 4 мл беэводно.го бензола прибавляют одну каплю хлорокисифосфора и смесь оставляют стоять при комнат.ной температуре в течение 20 ч в условиях,исключающих попадание влаги. Хлорокись фосфора нейтрализуется тремя каплями триэтиламина, растворитель удаляют на роторном испарителе при 25 С, остаток растворяют в 20 млбезводного пентана и фильтруют.После удаления пентана получают 2,396 г2-(диметилметокси) -меток си) -3.- транс-метилциклогексилиденкарбонилбромида в виде бес.цветной жидкости,Выход 99%.Согласно данным тонкослойной хроматографии продукт является однородным; В =0,68 (хлороформ - , метанол 70: 1).ИК-спектр, лскм: 3,25 (=СН), 3,4 и 3,5 (СНСН,), 6,1 (С=С), 9,3, 9,45 и 9,8 (С=О).П р и м е р 2., 0,538 г 2-(б-метоксикарбо.нилгексил)-транс-З-(2"-окси-транс. метилциклогексилиденкарбинил) "циклопентапона перемешивают в растворе 400 мг гидроокиси натрияв 20 мл (3 : 1) смеси метанола и воды прикомнатной температуре в течение 15 ч, послечего метанол отгоняют. К водному слою прибавляют 5 мл воды и его экстрагируют эфиром.Водный слой нодкисляют соляной кислотойи снова экстрагируют эфиром. Соединенныеэфирные экстракты высушивают над безвод.ным сульфатом магния и выпаривают.Таким образом получают 320 мг 2-(6-карбок сигексил) - транс- (2"- о к си- тр анс- метилциклогексилиденкарбинил) -циклопентанона ввиде масла, которое является однорошсым поданным тонкослойной хроматографии.ИК-спектр, мкм: 2,7 - 4,1 (широкая гюлоса ОН,СООН); 3,4 и 3,5 (СН, СН,); 5,75701532 с я где 15 где Я В Яз имеют указанные значения;В - диметилметоксимильная группа;Я; - С, - С -алифатический алкин,в среде диэтилового эфира при температуре от25 -20 до -70 С и полученное соединение формулы 1где 0 - алкил С, - С, в случае необходимос.ти, подвергают гидролизу для получения соединения формулы 1, где О - водород, и в случае необходимости восстанавливают соединениеЗО формулы 1, где К - карбонил, в соединениеформулы 1, где К - оксигруппа, и целевыепродукты выделяют.2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю щ и й с ятем, что Я - гексин.1.ил35 Источники информации,принятые во внимание при экспертизеЕ. ТЕС бчтЮЪейв от РгоМагфапйг 1Г.сей Еао 5 1 Ье 1 еот,цгоИ ОссцгюРГогпз 5, Е.Э.Саге,тЕз К бсЬаа 1,Ф.НцИГ,ло Ог 5. Кое Избег, ееес 1. Ь йеЬБт 1 епМег, У.Мпег.СЪет 1 з. Бос,92,397, 197 сз2. Т А 1 ззег. СтЕев 5 ос. 7,865,1975 рмула изобретени и оксигруппа;ли оксигруппа где У - водород ил К - карбонил, и 1 - этилен, 0 - водород ил один из Я Яз идва других - водоро и злкил С, - С; Вз - алкил С, - С д,отличаю Составитель И, Техрец М.Петк осеева Корректор елактор Т. Никольская Михеева Заказ 7406/42 Тираж 513 Ц ЕИИПИ Государственного по делам изобретений и 113035, Москва, Ж - 35, Раушс( - ОСНз) 14.16 ( - СНз)В качестве исходного вещества используют2 г 2- (диметилметокси).метокси-транс.З-н.буЬлциклогексилиденкарбонилйодида и 0,5 г2.(6-метоксикарбонилгексил)-циклопентенона.Характерными данными исходных веществформулы (первое соединение) являются сле.дующие: Я = 0,77 (1:1, смесь зтилацетата и гексана на силикагеле марки С),ИК-спектр (максимумы полос), мкм: 3,42;3,5; 6,15; 7,27; 8,27; 8,68; 9,33; 9,85; 10,1.Указанное исходное вещество получают из2-окси-транс-З.н-бутилциклогексилиденкарбинилйодида; В = 0,62 (24 : 1, смесь бензо.ла и метанола).ЯМР.спектр, СНСз. 0,9 (м. ЗЕ 1), 1,1 - 2,2(уширенный м. 12 Н), 1,73 (с, 1 Н, ОН),2,75 (м. 1 Н), 3,86 (д. 1 Н, 1 =8 Гц), 6,23 (с.1 Н),1. Способ получения замешенных циклоилиденпростагландинов общей формулы тем, что соединение формулы О 1. имеет указанные значения;0 алкил С 1 СУ - водород или окситруппа, защищеннаядиметилметоксиметильной группой,подвергают взаимодействию с нуклео.фильным купратом формулы