Способ получения эрголиновых соединений или их солей

457/О суаарстеенный номнтеоввто Министроо СССРно дедам изобретенийи открытий Я) УДК 547.759.3.5) Дата опублтКовання описания 0109.78 Иностранцы ебет Маго, Йожеф Борщи Каталин Пик и ЛайошАвторыизвбретеии Эндре ЧанВольф Иностранная фирмар Гедеон Ведьесетн Дьяр РТ (ВНР)р(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЭРГОЛИНОВЫ СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ ения нотруктуры,гическиПре вых со обладаю ми свонив этот линовые соф кологичес является расоиий эрголиновойбиологической Целью иэобретения рение класса соедине структуры, обладающи 16 активностью. Предлагаемый спос голиновых соединений эаключается в том, ч щей Формулы Яцли метиль водор уппа; -Х-УЯ выб б получения эрили их солейо соединение рб ли -СНормул гр групп(43) Опублико дЛагается способ пол динений эрголиновой щих ценными фармако ствами, общей формуЗ где П- или их Способ де получе вэаимодей кислотами в присутс целое число 4"10,солей.основан на иэвестном метоия сложных эФиров путемтвия спиртов с карбоновыминли их галоидангидридамивии оснований )11. Приме"етод, получают новые эрго"единения, обладающие фарма"ой активностью.где В и -Х-У- имеют указанные значения;Вг выбирают из группы формул - С - ЯН-СН - СН - СН - О - СН - СН : СНг гО ОН510 Ацилируют С-С.(г-карбоновой кислотой или галоидангйдридом,С -С.(г -карбоновой кислоты и ацилирование проводят в органическом растворителе, предгочтительно в ацетонитриле, ацетоне или пиридине, в присутствии оснований, предпочтительно дициклогексиламина 20 или пиридина, Процесс ацилирования ведут с помощью таких ацилирующих агентов как каприлхлорид, каприновая или энантовая кислота, предпочтительно при минус 20 - 0 С, В сл(чае, если 25 ацилирование проводят с помощью С -С г -карбоновой кислоты, в качестве водоонимающего средства используют -.редпочтительно дициклогексилкарбоди,-мид. Полученный таким образом слож ;н;: эфир при необходимости превращав соль путем обработки его органической или неорганической кислотой, -.акой как малеиновая, соляная или ме,ансульфоновая, в сгиртовой среде. 35 :,олученные целевые соединения выделяют и очищают извес-.ными методами.П р и м е р 1. Бималеат (3 в аллил( окси-деканоилоксипропил)амида лизергиновой кислоты. 40А. (3 -Аллилокси-оксипропил) -( (амид лизергиновой кислоты.2,81 г гидразида лизергиновой кислоты, растворенного в 100 мл 0,1 н. соляной кислоты, добавляют к 10 млн. водного раствора нитрита натрия н после этого по каплям к перемешиваемой смеси при 2-5 С приливают 15 мло1 н. соляной кислоты, Смесь перемешивают в течение еще 15 мин при 0- 5 С. После этого смесь нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натьня и экстрагируют тремя порциями (общее количество 2 л) эфира. Эфирные фракции объединяют, сушат над безводным карбонатом калия, фильтруют и раствор 1,32 г 3-аллилокси-оксипропиламина в 100 мл изопропанола добавляют к перемешиваемому фильтрату.Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и после это 60 го промывают водой. Водную фазу экстрагируют двумя порциями (по 50 мл) хлороформа. Органические растворы объединяют, сушат над безводны, карбон-том калия и упаривают досуха, 65 Б, Бималеат (3 -аллилокси-деканоилоксипропил) амида лизергиновойкислоты,3,82 г (3 -аллилокси-оксипропил) амида лизергиновой кислоты (свободного основания) растворяют в150 мл ацетонитрила при перемешиваниии к перемешиваемой смеси по каплямпри минус 10 С добавляют раствор2,1 мл каприлхлорида в 10 мл ацетона.Смесь перемешивают и охлаждают в течение дополнительного часа. Отделившуюся соль отфильтровывают, фильтратупаривают. К остатку добавляют 100 млводы и 200 мл хлороформа. рН воднойфазы доводят до 8 с помощью 10-ногораствора гидроокиси аммония, смесьвстряхивают и органическую фазу отделяют. Водную фазу экстрагируют ещепять раз (по 100 мл) хлороформом. Органические фазы объединяют, сушатнад безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Сухой остаток растворяют в этаноле и превращают в егомалеат. Полученный таким образом бималеат (3 -аллилокси-деканоилокси/пропил)амида лизергиновой кислотыимеет т.пл. 160-162 С;)с(.) + 18,9( с : 0,5, в 50%-ном этаноле)у Выход 5,2 г (80) .П р и м е р 2. Деканоат 1-метилдигидролизергилнитроаргининола.4,72 г 1-метилдигидролизергилнитроаргининола (свободного основания),приготовленного, как описано в примере 1, растворяют в 150 мл пиридинапри перемешивании, Раствор охлаждаютдо минус 20 С и по каплям добавляютораствор 15 мл каприлхлорида в 15 млацетона. Реакционную смесь перемешивают при минус 20 С в течение 30 мин,затем выливают в 500 мл ледяной водыи добавляют 500 мл хлороформа, Смесьвстряхивают, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагируютшестью порциями (по 50 мл) хлороформа. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия,фильтруют и Фильтрат упаривают досухав вакууме. Остаток хроматографируютна колонке с силикагелем (размер частиц наполняющего агента 0,09-0,16 мм)В качестве элюирующего агента используют смесь хлороформа, воды и этанолав соотношении 90:4:30, При добавлениик смеси циклогексана получают 5,7 г(78%) бималеата 1-метилдигидролизергилнитроаргининол-деканоата, т,пл,122 в 1 С( с(,Д = 77,0 (с=0,5, во гопиридине) .П р и м е р 3. Гидоохлорид 1,6-диметил-Э-бензилоксикарбонил-деканоил-ф;сериламидометил)эрголина.ВА, 8-аминометил-метил-Ь-эрголен 2,55 г элимоклавина суспендируют в 200 мл сухого ацетонитрила при перемешивании, Суспензию охлаждают до00 С и медленно по каплям к смеси добавляют раствор 3,4 мл мезилхлорида в 15 мл ацетонитрила. Впоследствик так же добавляют раствор 5 мл дициклогексиламина в 15 мл ацетона, Смесь перемешивают при комнатчой температуре в течение 3 ч. Отделившуюся дициклогексиламмониевую смесь отфильтровывают и к перемешиваемому Фильтрату приливают 10 мл безводного жидкого аммиака. Смесь перемешивают в течение 1 ч, затем упаривают и к остатку добавляют 100 мл воды и 300 мл смеси 10 изопропанола и хлороформа (1:4), рН водной фазы доводят до 8 с помощью уксуснои кислоты и смесь встряхивают, Органическую фазу отделяют, а водную Фазу экстрагируют шестью порциямк 15 (по 50 мл) смеси изопропанола и хлороформа (1:4), Органические фазы объединяют, сушат над сульфатом натрия, фильтруют и Фильтрат упаривают досуха. 20Б, 8 -аминометил-б-метил-эрголин.2,6 г 8-аминометил-б-метил-Ь -8 -эрголена, приготовленного, как описано в примере 3 А, растворяют в 500 мл сухого этанола и к растворУ доэ бавляют 10 г никеля Ренея. Смесь гидрируют в течение 2 ч прк температурео65 С и под давлением 65 атм. После этого катализатор отфильтровывают к фильтрат упаривают.30В. 8 )э-амкнометил,б-диметклэрголин. Смесь 8 мл сухого этанола и 10 мл сухого эфира добавляют по каплям на протяжении 20 мин к перемешиваемому 35 раствору 1,9 г металлического натрия в 300 мл жидкого аммиака. После этого первоначально густо-синий раствор постепенно становится бесцветным, Затем вводят 2,53 г сухого 8 Р -амкно О метилметилэрголина, приготовленного, как описано в примере ЗВ, смесь перемешивают до тех пор, пока не произойдет полное растворение (в течение 5 мин), и затем на протяжении 5 мин к смеси при минус 40 С по каплям добавляют раствор б,б г метилйодида в 8 мл сухого эфира. Смесь перемешивают при той же самой температуре в течение дополнительных 30 мин, после этого ее осторожно подогревают и аммиак удаляют в вакууме, Остаток растворяют в смеси 100 мл изопропанола и 400 мл хлороформа, к раствору добавляют 150 мл воды и рН водной фазы доводят до 7 с помощью уксусной кислоты, Смесь встряхивают, органическую фазу отделяют, а водную фазу экстрагкруют тремя порциямк (по 100 мл) смеси изопропанола к хлороформа (1:4), Органические Фазы объединяют сушат над сульфатом натрия, фильтруют и упари вают. Остаток хроматографируют с ис - пользованием колонки, заполненной 40 г скликагеля, для того чтобы уда лить примеси которые возможно присутствуют. В качестве элюирующего агента применяют смесь хлороформа, воды к метанола (30:2:11) .Г. 1,6-Диметил(э в (Й-бензилоксикарбонил-С(;серкламидометил)эрголин.6,0 г Й-бензклоксикарбонкл-ф.-серилпентахлорфкниловый эфир, приготовленный известным методом, растворяют в смеси 200 мл сухого ацетонитрила и 50 мл диметилформамида и добавляют раствор 2,7 г 8 -аминометил,б-диметилэрголина, приготовленного, как описано в примере 3 в, в 25 мл диметилформамида, Смесь перемешивают в течение 2 ч и затем упаривают. Остаток очищают с помощью хроматографии(абсорбент колонка, заполненная 60 гсиликагеля, элюирующий агент - смесь хлороформа, воды и этанола 30:0,5:7,5) .Д. 1,6 - Диметил в (Н-бензклоксикарбонил-деканоилсериламидометил) эрголин-гидрохлорид.4, 8 г 1,6-диметил)Ъ-(Н-бензилок- сикарбонил - Д. - сериламидометил)эрголина, приготовленного, как описано в примере ЗГ, растворяют в 78 мл пири- дина. Раствор охлаждают до 0 С и добавляют 2,7 г дкциклогексилкарбодиимида и 3,4 г каприновой кислоты. Реакционную смесь оставляют стоять при комнатной температуре в течение 16 ч, Отделившуюся кристаллкческую лкциклогексилмочевину отфильтровывают, а фильтрат упаривают, Остаток растворяют в 200 мл волы и к раствору добавляют 500 мл хлороформа. Смесь встряхивают, органическую фазу отделяют и экстрагируют шестью порциями (по 50 мл) хлороформа. Органические фазы объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и фильтрат упаривают в вакууме досуха.Остаток пропускают через колонку, заполненную силикагелем (размер частиц 0,08 - 0,16 мм), В качестве элюирующего агента используют смесь хлороформа, воды и этанола (90:4:36), Вытекающий поток, содержащий очищенный продукт, обрабатывают спиртовойсоляной кислотой, Отделение соли усиливается при добавлении к смеси эфира. Получают 4,9 г 1,б-дкметкл)5-(М-бензклоксикарбонкл-деканокл-А в серил-амидометкл)эрголин-гидрохлорида, т.пл, 120-121 С; Ы 3-29 (с:0,5, в 50-ном водном этаноле).П р и м е р 4, 1-Метилдигидроли- зергилнитроаргининол-энантат-бималеат.Соединение получают, как описано в примере 1 Б,прк использовании 4,72 г 1-метилдигидролизергклнктроаргининола, 1,7 мл энантклхлорида и 2,0 мл дициклогексиламина, Очищенный продукт обрабатывают кзопропаноловым раствором малеиновой кислоты. Таким способом получают 5,25 г (75) би62561 ВЛ И-СН 3 еет указана изобретени Спос динений(74) гидрохлорида 2 -энантилоксиметил-(М-бензилоксикарбонил) -серил-метилдигидролизергиламида, т.пл.121-123 С сА 3 Я 31 О (с:0,5, в )550-ном этаноле),П р и м е р 6. Бималеат (3-аллилокси 2 .-знантилоксипропил)амида лизергиновой кислоты.Соединение получают, как описанов примере 2, при использовании 3,82 г(3-аллилокси-оксипропил) амида лизергиновой кислоты и 10 мл энантилхлорида. Очищенный продукт обрабатывают спиртовым раствором малеиновойкислоты, Таким образом получают 5,5 г+20 (с : 0,5, в 50-ном этаноле). получения эрголиновых сощей формулы где Н - водород или метильн Х-У- группа формулы -СН-С- н-;группа формулы 28О-СН -8 Н-С-СН-ИН-С-О-СН -С Нй В УО СН -О.С-(СН ) -СНа ) 2 пгде П- целое число 4 - 10, или их солей, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединение общей формулы где В и -Х-У- каждыйные значения;Р - радикал формулы-СН -ИН-С-СН-йн-С-О-Сн -С НО Сн -Онацилируют С -С -карбоновой кислотойили галоидангидридом С -С -карбоновой кислоты в органическом растворителе в присутствии основания и, еслинеобходимо, полученный таким образомсложный эфир превращают в соль соответствующей кислоты с последующим выделением целевого продукта,.2. Способ по п.1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве растворителя используют ацетонитрил, пиридин или ацетон,3. Способ по пп.1 и 2, о т л и ч аю щ и й с я тем, что в качестве основания используют дициклогексиламин.или пиридин.4. Способ по пп.1,2 и 3, о т л ич а ю щ и й с я тем, что процесс проводят при минус 20 - ООС.5. Способ по п,1, о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что в случае, когда вкачестве ацилирующего агента используют СВ-. С 1-карбоновую кислоту, процесс проводят в присутствии водоотнимающего средства - дициклогексилкарбодиимида.Источники информации, принятые вовнимание при экспертизе:1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М.,1968, с. 349-351.ираж 559 Подписное