Способ получения 2, 6-ди(метилзамещенного)-4, 4 диалкил(спироциклоалкан)-3, 5 -дициан-1, 4-дигидропиридина

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ 011 568641 Союз Советских Социалистических Республик(45) Дата опубликования описания 01.11,77Государственный комите авета Министров СССпо делам изобретений и открытий 53) УДК 547.822) Заявител Ордена Трудового Красного Знамени инстит органического синтеза АН Латвийской ССРе относится к новому способу вых 2,6-ди- (метилзамещенных)- (спироциклоалкан) - 3,5-дицианридинов, которые могут найти фармацевтической промышленбщий способ получения 2,3,4,5,61,4-дигидропиридинов. Способ в том, что Р-кетоэфир конденсигидом и амином в среде инертно кого растворителя при нагреваанча) 1 ЯН-Н то н- СчН,ин мето Однако использование известных способов 15 не дает возможности широкой вариации заместителей в 2,6-положениях 1,4-дигидропиридина: из-за трудной доступности исходных соединений, а также из-за возможных побочных реакций при циклизации в среде, содержащей 20 аммиак и другие нуклеофильные реагенты,получают 1,4-дигидропиридины, замешенные в 2,6-положениях в основном низшими алкильными 1, метилоксиалкильными 4, метилкарбоксиалкильными 51, замешенными или 25 незамещенными фенильными группами 31.Согласно изобретению предложен новыйспособ получения 2,6-ди- (метилзамещенного)Е 1ОН ОО ШООВСНСОМз ЛООС СООТГ Н у Нз/ н,Применение в синтезе и малонового эфиров, ни новой кислоты и различ возможность получать т изводные 1,4-дигидропир Реакция динитрилов ляет собой другой оченьГанча циануксусного трила Р-аминокротоных дикетонов дало руднодоступные проидина 21,с кетонами представ- эффективный метод Изобретени получения но 4,4-диалкил 1,4-ди гидр они применение в ности. Известен о замещенных заключается руют с альде го органичесполучения дигидропиридинов. Мейер получилбольшое число 2,6-дизамещенных,4-диалкил3,5-дициан - 1,4-дигидропиридинов с хорошимвыходом по следующей схеме 33 4,4-диалкил - (спироциклоалкан) -3,5 - дициан 1,4-дигидропиридина общей формулы 1 аг ыС ." СЯ нд нс ы сннр 05где К 1 - Кз и К 5 имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с нуклеофильным реагентом общей формулы П 1 или 1 Ч(П 1) К 4 Н 55 оО 05 где Й 4 имеет указанное значение,Ме - К или Ча,в среде инертного органического растворителя при 15 - 00 С,ри этом взаимодействие с нуклеофильным реагентом Общей формулы 111 целесообразно осуществлять в бензоле при 15 - 25 С, с нуклеофильным реагентом общей формулы 1 Ч - в ацетоне при температуре кипения растворителя,Выход целевого продукта 35 - 70%.редложенный способ дает практически неограниченные возможности получения самых разнообразных производных 1,4-дигидропиридинов, имеющих в 2,6-положениях различные функциональные группы.П р и м е р 1. 2,6-Ди-(азидометил) -4,4-диметил,5-дициандигидропиридин (1, К,=Кг= =. Г 13 Кз - К 5 н Й 4 1 чз)( раствору 2 г (0,006 моль) 2,6-ди-(бромметил) -4,4-диметил - 3,5-дициан,4-дигидропиридина (11, Й 1=К 2=СНЗ Кз=КЗ=Н) в ацетоне приливают раствор 0,8 г (0,015 моль) азида натрия в воде. Нагревают на водяной бане 1 ч и выливают на лед. Осадок кристаллизуют из смеси этанол - вода (1: 1). Получают желтые кристаллы 2,6-ди- (азидометил) -4,44диметил,5-дициан,4-дигидроппридина. Выход 42%, т. пл. 98 - 99 С. И 1(С, см - . 1623,1662, 2110, 2200, 3140, 3248, 3330. УФС, Ланм/1 в/: 218 (4,8), 22 (48), 349 (4,3).Вычислено, %: С 49,1; Н 4,1; 1 Ч 46,8,С 111 111 Ч 9Найдено, %; С 49,8; Н 4,3; 1 Ч 46,4,11 р и м е р 2. 2,6-Ди-(роданометил) -4,4-димегил-,5,о-дициан - 1,4-дигидропири 1 ин (1, 11= - (2=СНЗ КЗ=К 5 - Н К 4 - ЬСЧ)олучают аналогично из роданида натрияи соединениЯ 11 (Й 1=Йг=СНЗ, Кз=КЗ=Н).Выход А%, т. ил. Ь - 88 С, гыС, см-":1 Ь 29, 6 О, 2159, 2212, 328, 3225, 32 О, 3294.УФС, Л,аа нм /1 в): 222 (48) 270 (47) 358(4,3) .Спектр 1 М 11, б м. д С 1"ЗСООН: 1,38 (6 Щ,4,05 (4 Н),Вычислено, %: С 51,8; Н 3,6; 1 Ч 23,2,С гзГ 1111 ЧЗЬ 2.1.айдено, %; С 51,0; Н 3,8; 1 ч 23,1.1 р и и е р 3. 2,6-ДИ- (метоксиметил) -4,4-диметил) -3,5-дициан - 1,4-дигидропиридин (1,1 1= Й 2= .3 К 3= 5= 1 К 4=0 С 13) .Получают аналогично из метилата натрия исоединения 1 (К 1=К 2=СНЗ, КЗ=КЗ=Н)Выход 0%, т. пл, 9 Ы - 1 ООС,И(С, см - : 1630, 16 ЬО, 2200, 3200, 3295.УФС Лбах нм /1 е: 28 (4,9), 2 (4,5),350 (4,4).Спектр ПМР б м. д., СЗС 001.1; 1,52 (ОН),3,57 (61-), 4,46 (4 Н).Вычислено, %: С 63,2; Н 6,9; Ч 1,0.131 171 Ч 3 02,Найдено, %: С 63,9; Н 6,8; 1 Ч 16,9.1 р и м е р 4, 2,6-ДИ- (йодметил) -4,4-диметил 3,5-дициан - 1,4-дигидропиридин (1, К 1=Й 2=- С 13 Кз - К 5 Н К 4 ) ф11 олуча 1 от аналогично из иодида калия и соединения 11 (К 1=К 2 -- СНз, Кз=КЗ=Н). Выход 6%, т. пл, 63 - 164"С.ы,С, см в : 1 Оь, ООО,220,3, 315, 32,3271.УФС, Лшах нм/1 д 61: 210 (4,8); 250 (4,6); 3 О(4,2) .Вычислено, %: С 30,1; Н 2,5; Х 9,7.С 11 111 Ч 3 2Найдено, %: С 30,6; Н 2,7; 1 Ч 9,4,П р и м е,р 5, 2,6-Ди- (2-фенилиндандион,3-ил-метил) - 4,4-диметил,5-дициан,4-дигидропиридин (1 К 1=К 2 -- СНЗ КЗ=КЗ=НООЙ 4 6 Н 4 (6 нз)СОПолучают аналогично из натриевой соли 2-фенилиндандиона - 1,3 и соединения 11 (К 1 = Кг= снз, Кз= К 5= н), Выход 54, т. пл, 225 в 2 С. ИКС, см-. 1670, 1705, 1740, 2203, 3250 3275. УФС, Лгаа нм /1 д в/: 208 (4,01), 230 (4,87), 257 (3,67), 370 (3,09).Спектр ПМР, б м. д СРЗСООН: 0,88 (6 Н);3,37 (4 Н); 7,36 (10 Н); 8,08 (8 Н).Вычислено, %: С 78,4; Н 4,6; 1 ч 6,7,568641 40 50 гМВгН НС Х НИ,Вг где К 1 - Кз и К 5 имеют указанное значение,65 подвергают взаимодействию с нуклеофильным ЬС 41 Н 291 Ч 304,Наидено, %: С 78,2; Н 4,5; 1 Ч 6,8,11 р и м е р б. 2,6-Ди- (мор фолинометил) -4,4 диметил - 3,5-дициан4-дигидропиридин (1,К 1=К 2=( 113) КЗ=КЗ=Н; К 4=морфолино).К раствору 2 г (0,006 моль) 2,Ь-ди-(бромметил) -4,4 - диметил,5-дициан,4 - дигидропиридина 111 К 1=КЗ=СНз КЗ=КЗ=Н) воензоле приоавляют при комнатной температуре 2 мл (0,024 моль) морфолина, Оставляют насутки при комнатной температуре, осадокОРОМИСтОВОДОРОДНОИ СОЛИ МОРфоЛИна ОтДЕЛЯ 1 от. Растворитель отзоняют в вакууме, остатоккрисгаллизуют из смеси утанол - вода (1; 2)и нолуча 1 от оесцветные кристаллы 2,б-димор 1 ролинометил) - 4,4-диметил - 3,5-дициан 1,4-дигидропиридина, Выход 4;5)9, т, пл. 1 Ь 3 -1 ЬЧ"с . 11 М-, см . 1 Ь 2 о, 1 Ь 60, 2201, 3119, 3234,д 2 ЬЬ. УФ)(Лбах НМ /1 В/; 20 д (40) 21/ (4/)2/О (4,7), 350 14,2), 1.;пектр 11 МР, б м. д.,11)С 13, 1,42 (ЬН); 2,52 (8 Н); 3,41 (4 Н); 3,76ф 11) .йычислс 11 о, %: С Ь 3,8; Н 7,6; 1 Ч 19,7,1 1911271 Ч 502,-аидено, 1 о. С 64,0; Н 8,0; 1 Ч 19,5.11 р и и е р /, 2,Ь-Ди-(пиперидинометил) -4,4 диметил - 3,5-дициан4 - дигидропиридин (1,К 1=К 2=СНЗ; Кз=КЗ=Н; К 4 - пиперидино),11 олучают аналогично примеру Ь из пиперидина и соединения 11 (К 1=К 2= Нз Кз=)-)21 1311 Ч 5гаидено, "/: С /1,5; Н 9,0; 1 Ч 19,6,11 ример 8. 2,Ь-,1 и - (диутиламинометил)4,4-диметил,о - диц 11 ан,4 - дигидропиридин11 К 1=К 2=1-113, Кз=КЗ=Н; К 4 -- 1 (.гг 15)2),11 олучают аналогично примеру б из диутиламина и соединения 11 (К 1=К 2=СНЗ Кз=(4,5), 350 (4,07).Спектр ПМР, б м. д.: 1,79 (10 Н), 2,52 (8 Н),3,76 (8 Н), 6,68 (2 Н),Вычислено, %: С 47,6; Н 5,05; 1 Ч 12,6.С 22 Н 231 Ч 502 Вг.Найдено, %: С 47,3; Н 5,01, К 12,3,30 Фар мула изобретения 1, Способ получения 2,6-ди-(метилзамещенного) -4,4-диалкил(спироциклоалкан) - 3,5-диЗ 5 циан - 1,4-дигидропиридина общей формулы 1 где К и Кг - алкил, спироциклоалкан,45Кз - водород, бром,К 4 - ОСНз, ), 5 С 1 Ч, 1 ЧЗ,СН 4 С(СЯН 5 1 Ч (СЯН)Я)СО мор фолино- или пиперидиногруппа,КЗ - водород, алкил,о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 2,6-ди-(бромметил)-4,4-диалкил - (спироциклоалкан)-3,5-дициан,4-дигидропиридин общей формулы П(1/) (111) К 4 Ме К 4 Н Составитель Н, Садовникова Техред М. Семенов Корректор Н, Аук Редактор Е. Хорина Подписное Заказ 2411/5 Изд,866 Тираж 563 НПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр. Сапунова, 2 реагентом общей формулы 111 или 17 где К 4 имеет указанное значение,Ме - К или Иа,в среде инертного органического растворителя при 15 - 100 С.2. Способ по п, 1, отличающийся тем, что взаимодействие с нуклеофильным реагентом общей формулы 111 осуществляют в бензоле при 15 - 25 С.3. Способ по п. 1, отличающийся тем,8что взаимодействие с нуклеофильным реагентом общей формулы 17 осуществляют в ацетоне при температуре кипения растворителя.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент США3441648, кл. С 076 29/40,1969.2. Серрей А. Справочник по органическимреакциям. М., Госхимиздат, 1962, с. 74 - 76.3. Меуег Е, Хцг Кепп 1 п 18 бег йгпо 1 е 1 сц 1 агепКНг 11 е, Л. Ргали. С 11 егп., (2), 1915, 92, с, 174.4. Патент ФРГ2335466, кл. С 07 Р 211/90,1975,5. Патент ФРГ2248150, кл, 12 р 1/01,15 1974.