Способ получения -(гетероарил-метил)7-дезокси норморфиновили -норкодеинов

Союз Советских Социалистических Республик) Приоритет 12.09,73 14.09.7 Государственный комитет Совета Мииистров СССР во делам иэаоретеиий и открь 1 тийаигбейн и Кл кх Иностранная фирмЗОКСИ осится к способу получе одных ряда норморфина щих ценными терапевтиче йся в том, что четвеобщей формулы х солеи, заключающи мониевое основаниеЮ й-" - Р соб основан на реакции ина путем расщеплениячной,соли амина путем от.ос. Применив известную реакцию к ч аммониевому основанию ряда нор норкодеина, заявители получили нов роарилметил) производные этого дающие высокой физиологической акВ соответствии с изобретением способ получения М - (гетероарилм дезокси - норморфинов или- иорк соответствующих дигидросое пений мулы 1 й,Х твертичноморфина или гдей,й В -- (гете.а, обло.стью.ывается ые А - анион неорганическои или ор)ческой кислоты;й - ниэ 1 пая алкильная группа с 1-6 атомами углерода, предпочтительно метил,подвергают восстановлению, после чего целевой продукт выделяют в виде свободного основания или в виде соли известными приемами.Восстановление можно проводить различными методами. Удобно использовать комплексные гидриды металлов с уменьшенной восстанавливающей способностью, например боргидрид натрия, Кроме того, восстановление можно осуществлять с помощью водорода в момент выделения или водорода гани 1 бов или етн деин общеи 0 де К - водород, метил или ацетил; В - водород или метил; Х - кислород или сера, Изобретение отновых й - произвноркодеина, обладаюми свойствами,Предлагаемый спения третичного амиетствующей четвертановления.(43) Опубликовано 30.03.76 (45) Дата опубликования Иностранцыерхард Вальтер, Герберт Мерц, А и Х имеют вышеуказанные значеслород или сера-Н в присутствии катализатора гидрирования, например скелетного никелевого катализатора, причем в случае применения последнего получают дигидросоединение. Возможные .побочные реакции предотвращают тем, что работают в инертных раства; рителях, Продукты реакции выделяют известными методами, очищаЮт, кристаллизуют и при желании переводят в соответствующие соли,Получение исходных соединений описано в примерах,Соединения общей формулы 1, согласно изоб. ретению, представляют собой основания и могут обычным способом быть переведены в физиологически переносимые соли. Пригодными для солеоб. разования кислотами являются минеральные кис. лоты, например соляная, фосфорная, или органические кислоты, например уксусная, салициловая, аскорбиновая и др.П р и м е р 1. Хлоргидрат й - фурфурилдигидро. дезоксиноркодеина, получаемый восстановлениемиодметилата й - (2- тиофуроил) . дигидродезоксиноркодеина:а) М - (2 - фуроил) - дигидродезоксинорко. деин,6,16 г (0,02 моля) хлоргидрата дигидродезоксиноркодеина растворяют в 150 мл метанола, до. бавляют раствор 5,2 г карбоната калия в 8 мл воды и при перемешивании при 20 С в течение 10 мин прикапывают 2,6 г (0,022 моля) хлорангидрида фуран - 2 . карбоновой кислоты. Размешивают дополнительно в течение 30 мин при комнатной температуре, а потом раствор концентрируют в вакууме, Остаток встряхивают с 150 мл хлороформа и 100 мл воды. Органическую фазу отделяют, экстрагируют путем последовательного встряхивания в 50 мл 2 н. раствора соляной кислоты и два раза в воде, каждый раз в количестве 70 мл, и после сушки над сульфатом натрия концентрируют в вакууме. При этом получают продукт реакции (8,2 г), который используют в стадии б.б) й - (2 . тиофуроил) . дигидродезокси кодеин.Полученный на предыдущей ступени реакции продукт растворяют в 100 мл абсолютного пирид- на и этот раствор кипятят 3 час с обратным холо. 4дильником после добавления к нему 5 г пятисернистого фосфата. Растворитель выпаривают в ва.кууме и остаток поглощают 200 мл хлороформа и100.мл Н 2 О, Водную фазу извлекают еще два раза,хлороформом, каждый раз в количестве 50 мд.Соединенные хлороформные растворы экстрагируют в присутствии льда встряхиванием с 100 мл2 н, раствора соляной кислоты и затем промываютнесколько раэ водой, После сушки над сульфатомнатрия концентрируют в вакууме в ротационномвыпарном аппарате.Выход: 8,95 г.в) иодметилат М - (2 тиофуроил) - дигидродезоксиноркодеина.Раствор 6,4 й . (2 . тиофуроил) - дигидродезоксиноркодеина в 100 мл абсолютного ацетонасмешивают с 14,2 г (0,1 моля) йодистого метила инагревают с обратным холодильником. Приблизительно через 2 час продукт реакции начинает выде.ляться в виде кристаллов, Реакционую смесь охлаждают, прибавляют 250 мл эфира и отсасываюткристаллизат.Выход сырого продукта 4,8 г; т,пл.146-150 С(высушен над Р 20,).г) Хлоргидрат ч - фурфурилдигидродезокси.иорк одеина,Полученный по пункту а иодметилат подаютпорциями в раствор 1,85 г борводорода натриявсмеси 36 мл этанола и 18 мл воды, При этомтемпература поднимается до 45 С.Для завершения реакции дополнительно перемешивают в течение часа. Затемпо каплям осто.рожно подают 45 мл 2 н, раствора соляной кислотыи кипятят 15 мин с обратным холодильником.Реакционной смеси дают остыть, затем ее делаютаммиачной и экстрагируют трехкратным встряхиванием хлороформом, каждый раз 100 мл, Органическую фазу промывают 100 мл воды, сушат надсульфатом натрия и концентрируют в вакууме,Остаток (3,2 г) очищают аналогично примеру схроматографией на колонне и переводят в хлоргидрат.Выход 2,6 г; т.пл. 233.235 С.Описанным выше способом получают и сле.дующие соединения,Продолжение табл ОС - СН 128.1 3 1 (разлагается) НС-СООН,7-209 (разлагает Основание 147.149 снование 196-198509239,8АЧ-И 1. Способ получения й . (гетероарилметил)Ь - дезоксинорморфинов илн . норкодеинов илисоответствующих дигидро-соединений общейформулы 1 гдеЮ иХ ют вышеуказанные зна или орг левой го осно й с я.тем, ида натри нли их с ное аммо о четверпжлы П створителеи СоставитТехред Пастухованта Скучка ор Я, Шепе ор Тираж 554осударственного комитета Сов по делам изобретений и откр13035, Москва, Ж, Раушская 127 539 Подписное Министров СССРгде В - водород, метил илн ацетилФВ .- водород или метился. Х - кислород или сера,олей,отличающийсятемниевое основание общей форму 9 - кислород или сера, . А - анион неорганической ческой кислоты;. Вф - алкил с 1.6 атомами угле 11 одвергают восстановлению, посл 16 продукт выделяют в виде свободно или в виде соли известными приемами 2, Способ по п, 1, о т л и ча ю щ и процесс ведут при помощи боргидр присутствии растворителя или смеси р