440837

ОПИИЗОБРЕТЕН ИЯ 1 11 440837 Соиа Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента С 07 с 1 43/32 С 07 й 99/04(22) Заявлено 17.02,72 (21) 1750069/23-4 (32) Приоритет 19.02.71 (31) Р 2107989.0 (33) ФРГ 51) М Государственный комитет Совета Министров СССР Опубликовано 25(53 47,94.0 088.8) Бюллетень31 по делам изооретени и открытийДата ликования описания 19.12.7(72) Авторы изобретени ИностранцыАдольф Лангбейн, Гельмут Викк(ФРГ) аус Штоккхаус ерберт аявитель Иностранна К. Х, Бериирма Зон 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М-(ФУРИЛМЕТИЛ)МОРФИНАНО 5 пособ основан на известной вания аминов галоидными в которой К означае ную, аралкильную илподвергают реакци 5 производным формул атом водорода, алкильацильную группу,обмена с фурилметил - СИ водорода, метиль или заместитель реакции можн или в метильнуюгде К означает атом водород или ацетильную группу;К, - атом водорода или этильная группа,метильную,метильная, ил м галогена, пред а, или алкильную Предлагается способ получения новых соединений, представляющих собой М-фурилметильные производные ряда морфинанов и обладающих высокой физиологической активностью.Предлагаемый среакции алкилироалкилами.Применив известную реакцию, авторы получили новые И-(фурилметил) морфинаны, обладающие весьма ценными свойствами.Способ получения Х- (фурилметил) морфинанов общей формулы 1 или их солей заключается в том, что морфнан формулы 2 в которой 2 означает атом ную или этильную группу, который путем химическои переводить в атом водорода или в этильную группу;Х представляет собой ато почтительно хлора или бром5 10 15 20 25 или арилсульфонилоксигруппу, предпочтительно тозильный радикал,и, если хотят получить соединение формулы 1, где К означает атом водорода, то образующиеся соединения, содержащие алкильные или ацильные группы, омыляют, если же хотят получить соединение формулы 1, где К означает метильную или ацетильную группу, то образующиеся соединения, имеющие в качестве радикала К атом водорода, подвергают метилированию или ацетилированию, или получают соли и выделяют известными приемами.Реакцию обменного разложения морфинана формулы 2 осуществляют с помощью рассчитанного количества или незначительного избытка соединения формулы 3, преимущественно в присутствии связывающих кислоту средств, в качестве которых пригодны амины, например триэтиламин, дициклогексилэтиламин, или карбонаты металлов, например карбонат натрия или калия, или гидрокарбонаты металлов, предпочтительно гидрокарбонат натрия, или гидроокиси или окиси металлов, Реакцию обмена обычно проводят в инертном растворителе или в смеси растворителей, таких как тетрагидрофуран, диоксан, метиленхлорид, диметилформамид, диметилсульфоксид. Предпочтительно применять смеси из тетрагидрофурана и диметилформамида, Температуру реакции можно варьировать в широких пределах, предпочтительно поддерживать ее между 0 С и температурой кипения растворителя или смеси растворителей. После реакции обменного разложения продукты реакции выделяют и кристаллизуют известными методами,Исходные норморфинаны формулы 2 известны и их можно получать известными способами. Предлагаемый способ может быть осуществлен при применении рацемических или оптически активных производных морфинана формулы 2, причем в последнем случае получают оптически активные конечные продукты. Рацематы или рацемические смеси конечных соединений формулы 1 можно известными методами разделять на оптические антиподы.Х-(Фурилметил) морфинаны общей формулы 1 являются основаниями и их можно переводить в физиологически переносимые соли. Подходящими для солеобразования кислотами являются, например, соляная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, валериановая, триметилуксусная, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, салициловая, аскорбиновая кислоты, 8-хлортеофиллин, метансульфоновая кислота и т. п.П р и мер 1. (+)-К-Фурфурил-оксиморфинан.9,72 г (0,04 моль) (+) -З-оксиморфинана, 5 г (0,06 моль) бикарбоната натрия и 5,12 г (0,044 моль) фурфурилхлорида в смеси 24 мл диметилформамида и 40 мл тетрагидрофурана кипятят в течение 3 час с обратным холодильником, затем упаривают в вакууме и остаток Зо 35 40 45 50 55 50 б 5 4встряхивают с водой и хлороформом. Хлороформовую фазу промывают водой, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток растворяют в 50 - 80 мл абсолютного этанола с добавлением 8 мл 5 н. этанольной соляной кислоты и в паствор вводят абсолютный простой эфир до помутнения, при этом хлоргидрат кристаллизуется. Смесь оставляют стоять в холодильнике в течение ночи, отсасывают и промывают этанолом /простым эфиром и затем простым эфиром. После сушки на воздухе и, наконец, при 90 С получают 11,2 г кристаллов с т. пл. 232 - 234 С, что соответствует выходу 78% от теоретического, После перекристаллизации из этанола/простого эфира т. пл. 238 - 240 С.П р и м е р 2. ( - ) -И-Фурфурил-оксиморфинан.9,72 г (0,04 моль) ( - ) -3-оксиморфинана подвергают реакции обмена с 5,12 г (0,044 моль) фурфурилхлорида аналогично примеру 1. Полученный при переработке остаток кристаллизуют из метанола. Выход 10,0 г, что соответствует 80,5% от теоретического, т. пл, 197 в 1 С. После перекристаллизации нз эфира/уксусной кислоты т. пл. 206 в 2 С, ар в 1 (с=1 г/100 мл метанола). П р и м е р 3. И-Фурилметил-(3)1-3-оксиморфинан.Описанным в примере 1 способом, исходя израцемического 3-оксиморфинана и 3-хлорметилфурана, получают указанное соединение,выход 74 О/о, т. пл. 206 С.П р и м е р 4. ( - ) -И-Фурилметил-(3)13 оксиморфинан.Описанным в примере 1 способом, исходяиз ( - ) -3-оксиморфинана и 3-хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде основания с выходом 51%, т. пл, 243 С.П р и м е р 5, (+)-М-Фурилметил-(3)13 оксиморфинан.Описанным в примере 1 способом, исходя из(+) -3-оксиморфинана и З-хлорметилфурана,получают указанное соединение в виде основания с выходом 81%, т. пл. 242 С.П р и м е р 6. М - 2 - Метилфурилметил(3) 1-3-оксиморфинан.Описанным в примере 1 способом, исходя израцемического 3-оксиморфинана и 2-метилхлорметилфурана, получают указанное соединение в виде основания с выходом 80%, т. пл.180 в 1 С,П р и м е р 7. ( - ) -И-Метилфурилметил(3)-З-оксиморфинан.Описанным в примере 1 способом, исходяиз ( - ) -3-оксиморфинана и 2-метил-хлорметилфурана, получают указанное соединение ввиде основания с выходом 74%, т. пл. 176 С.П р и м е р 8. (+) -И-Метилфурил-(3) .З-оксиморфинан.Описанным в примере 1 способом, исходя из(+) -3-оксиморфинана и 2-метил-хлорметилфурана, получают указанное соединение в виде основания с выходом 63 О/р, т. пл. 175 С.П р и м е р 9. Х-(-2-Этилфурилметил-(3) З-оксиморфинан.Описанным в примере 1 способом, исходя израцемического 3-оксиморфинана и 2-этилхлорметилфурана, получают хлоргидрат указанного соединения с выходом 95/О, т. пл.180 С.Г 1 р и м е р 10. К-(2-Этилфурилметил-(3) )З-оксиморфинан.Описанным в примере 1 способом, исходя израцемического 3-оксиморфинана и 2-этилхлорметилфурана, получают указанное соеди 1:ение в виде основания с выходом 91%, т. пл.160 С.П р и м е р 11. (+) -И-Этилфурилметил(3) ) -З-оксиморфинан,Описанным в примере 1 способом, исходяиз (+) -3-оксиморфинана и 2-этил-хлорметилфурана получают указанное соединение ввиде основания с выходом 74 О/о, т. пл. 158 С.Исходное соединение можно получить, например, следующим образом. Аналогично примеру 1 алкилируют (+)-3-оксиморфинан с 5 карбометоксифурфурилхлоридом. Хлоргидратпродукта реакции плавится при 212 С. Путемкипячения с 20%-ным едким натром его омыляют в (+) -Х- (5-карбоксифурфурил) -3-оксиморфинан. Последний выделяют путем осаждения при рН 6,5 и кристаллизации из водногометанола, т, пл. начиная с 226 С (разложение).П р и м е р 12. (+) -Х- (5-метилфурфурил)З-оксиморфинан.4,0 г (0,01 моль) (+)-Х-(5-формилфурфурил- оксиморфинана кипятят с 5,0 г85%-ного гидразингидрата и 2,3 г КОНв виде мелкого порошка в 20 мл триэтиленгликоля с обратным холодильником до прекращения образования азота (приблизительно поистечении 1,5 - 2 час), Затем разбавляютводой, прибавляют хлорид аммония и последекантации воды продукт реакции поглощаютхлороформом, Полученный хлороформовыйраствор промывают водой, сушат сульфатомнатрия и упаривают в вакууме. Остаток очищают на колонке с 500 г силикагеля смесьюхлороформ/метанол/концентрированный аммиак, указанное соединение кристаллизуютиз водного метанола, Выход 0,65 г, что соответствует 19% от теоретического, т. пл. 205 -207 С,Исходное соединение получают путем алкилирования (+) -3-оксиморфинана 5-формилфурфурилбромидом указанным в примере 1способом.П р и м е р 13. Х-Фурфурил-ацетоксиморфинан.Соединение получают путем взаимодействияК-фурфурил-оксиморфинана с уксусным ангидридом в пиридине, т. пл. хлоргидрата165 в 1 С.П р и м ер 14. И-Фурфурил-метоксиморфинан.Соединение получают из И-фурфурил-оксиморфинана путем взаимодействия с диазо 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 55 метаном в тетрагидрофуране или с фенилтриметил- гидроокисью аммония. в диметилформамиде, Продукт реакции выделяют в видехлоргидрата, т. пл. которого 202 в 2 С.Прим ер 15. (+.)-М-Фурфурил-оксиморфинан.4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата (+) -Х-фурфурил-ацетоксиморфинана растворяют в100 мл метанола и к раствору примешивают25 мл 2 н. едкого натра. Реакционную смесьв течение 10 мин кипятят с обратным холодильником и затем удаляют метанол в вакууме, Остаток встряхивают с 25 мл 2 н, хлоридааммония и 50 мл хлороформа, слой хлороформа отделяют, сушат с помощью сульфата натрия и упаривают в вакууме. Из остатка кристаллизуют хлоргидрат аналогично примеру 1.Выход 2,9 г, что соответствует 80,5% от теоретического, т. пл. 238 - 240 С,П р и м е р 16, (+) -1 Ч-Фурфурил-оксиморфинан.4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата ()-М-фурфурил-ацетоксиморфинана кипятят с обратным холодильником в смеси 100 мл метанолаи 25 мл 2 н. соляной кислоты в течение 5 мин.Затем подщелачивают аммиаком и удаляютметанол в вакууме. Остаток распределяютмежду хлороформом и водой и хлороформовую фазу обрабатывают, как описано в примере 5. Остаток выделяют в виде хлоргидрата, выход 2,7 г, что соответствует 75/о от теоретического, т, пл, 238 - 240 С.П р и м е р 17, (-+) -М-Фурфурил-оксиморфинан.4,0 г (0,01 моль) хлоргидрата ()-И-фурфурил-ацетоксиморфинана встряхизают с25 мл воды, 5 мл 2 н. аммиака и 50 мл простого эфира. Отделяют эфирный слой, промывают его водой, сушат сульфатом натрия иупаривают в вакууме. Остаток растворяют в50 мл абсолютного эфира и раствор при перемешивании и 10"С прикапывают в суспензию0,38 г (0,01 моль) алюмогидрида лития в20 мл абсолютного эфира. Массу перемешивают в течение 15 час при комнатной температуре и затем 30 мин кипятят с обратным холодильником, после чего охлаждают в ледяной бане и при перемешивании по каплям добавляют 0,4 мл воды, 0,4 мл 15%-ного едкогонатра и еще раз 1,2 мл воды. Осадок отсасывают и тщательно промывают эфиром. Послеупаривания фильтрата получают продукт реакции, который выделяют в виде хлоргидрата,как описано в примере 1, Выход 3,0 г, что соответствует 83,5 О/о от теоретического, т. пл.после перекристаллизации из этанола/эфира238 в 2 С,П р и м е р 18. ()-Х-Фурфурил-оксиморфинан.3,8 г (0,01 моль) (+) -1 м-фурфурил-метоксиморфинана с 35 г пиридина-гидрохлорида втечение 30 мин нагревают на масляной банепри 200 С, Затем прибавляют 20 г карбонатанатрия и 50 мл воды и удаляют пиридин путем перегонки с водяным паром, после чего440837 да, алкильгруппу,фурилметилОптическое урил- Темпера анлен ащение метил 2 2 2 206 в 2 205 в 2 235( в ) (+) ( в ) ( в ) ( - ) дмет изобретени Составитель В, Пастуховадактор О. Кузнецова Техред 3, Тараненко Корректо евцова Подписн% 623 Тираж 506снного комитета Совета Министров СССР ам изобретений и открытийуК.35, Раушская наб., д. 4/5 каз 3399/12 Изд. ЦНИИПИ Государст по дел Москва, ипографип, пр. Сапунова, 2 охлаждают, экстрагируют хлороформом и после сушки над сульфатом натрия раствор очищают фильтрованием над окисью алюминия (75 г, степень активности П 1, нейтральная).Объединяют приблизительно 300 мл элюата с чистым веществом и упаривают в вакууме. Остаток кристаллизуют в виде хлоргидрата, как описано в примере 1, Выход 2,2 г, что соответствует 61 % от теоретического, т. пл. перекристаллизованного вещества 238 - 240 С.П р и м е р 19. (+) -1 ч-Фурфурил-оксиморфинан.3,8 г (0,01 моль) хлоргидрата (+) -1 М-фурфурил-метоксиморфинана с 21 г КОН в 140 мл диэтиленгликоля в течение 5 час нагревают при 200 С на масляной бане. Затем разбавляют 860 мл воды, подкисляют концентрированной соляной кислотой и подщелачивают аммиаком, после чего экстрагируют хлороформом и промывают объединенные экстракты водой. После сушки над сульфатом натрия очищают над окисью алюминия, как описано в примере 18, и кристаллизуют соединение в виде хлоргидрата, выход 2,5 г, что соответствует 69,5% от теоретического, т, пл.238 в 2"С. В таблице приведены соединения, которыеюгут быть получены описанным в примерахспособом,1. Способ получения (Х-фурилметил) морфинов общей формулы 1 10где К означает атом водорода или метильную,или ацетильную группу;К 1 - атом водорода или метильная, илиэтильная группа,15 или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, чтоморфинан формулы КО в которой К означает атом вод ную, аралкильную или ацильнподвергают реакции обменапроизводным формулы 0 35 в которой Х означает атом водорода, метиль.ную или этильную группу, или заместитель,который путем химической реакции можнопереводить в атом водорода или в метильную,или этильную группу;40 Х представляет собой атом галогена, предпочтительно атом хлора или брома, или алкильную, или арилсульфонилоксигруппу, предпочтительно тозильный радикал,и, если хотят получить соединение форму 45 лы 1, где К означает атом водорода, то образующиеся соединения, содержащие алкильныеили ацильные группы, омыляют, если же хотят получить соединение формулы 1, где Козначает метильную или ацетильную группу,50 то образующиеся соединения, имеющие в качестве радикала 1 с атом водорода, подвергают метилированию или ацетилированию, илиполучают соли и выделяют известными приемами.