Способ получения производных 3-формил-5-окси-(ацилокси) индолов

1 436820 оюэ Советских циалистицеских публик(51) М. Кл. С 07 т 1 27/5 Гасудврственныи комитетСовета Министров СССРоо делам изобретенийи открытий 3) УДК 547.751.0(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 5-ОКСИ-(АЦИЛОКСИ) ИНДОЛО РМИЛ получения новых про,ряда, которые могут естве промежуточных иологичеоки активных Предлагается способизводных индольногонайти применение в качпродуктов в синтезе бвеществ,Известен способ получиндолов конденсацией ими ацетилацетона. Однсутствуют сведения оных 3-формил-окси (ац ения 3-ацетил-оксибензохинона с иминаако в литературе отполучении производилокси) индолов. вод обарил, аралиил,заключается в зводные 5-ацилВильсмейеру д и диметилформ ную смесь обраб едкой щелочи и целевой продукт цил; том, окси- ейст- ами- аты- об- или Предлагаемый способ получения п ых 3-формил-дикси- (ацилокси) индо щей формулы где К - водород, алкил,К - водород, ацил, что соответствующие прои индолов формилируют по вием хлорокиси фосфора да, полученную реакцион вают водным раствором разовавшийся при этом выделяют в свободном виде, или гидролизуют действием, например, спиртовой щелочи,Строение полученных соединений подтверждается в ИК- и ПМР-спектрами,5 П р и м е р 1. В реакционную колбу, снабженную мешалкой с затвором, термометром,капельной воронкой и хлоркальциевой трубкой вносят 3,6 мл (3,38 г, 0,04627 моль) сухого диметилформамида и прибавляют по кап 10 лям при перемешивании при 11 С 1,0 мл(1,67 г, 0,01087 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора. Реакционную смесь перемешивают при 20 С 30 мин. К образовавшемусякрасновато-коричневому раствору прикапыва 15 ют при перемешивании и 20 С раствор 2,0 г(0,00984 моль) 1,2-диметил-ацетоксииндолав 3,7 мл (3,46 г, О,0475 моль) диметилформамида, Реакционную массу перемешивают30 мин при 20 С, 45 мин при 40 С, охлажда 20 ют и выливают на смесь льда с водой (около15 г). К смеси прибавляют по каплям при перемешивании раствор 1,31 г (0,03265 моль)едоцкого натра в 21 мл воды, разбавляют реакционную массу с вьшавшим осадком 20 мл во.25 ды, осадок отфильтровывают, на фильтре промывают водой,и сушат в вакуум-эксикаторенад хлористым кальцием, Выход технического1,2-диметил-З-формил-ацетоксииндола 1,85 г(81,47 о), т. пл. 181 - 182 С, После кристалли 30 зации из этилового спирта получают 1,54 г(67,9%) 1,2-диметил-З-формил-ацетоксииндола, т. пл. 189,5 - 190,5 С, белые кристаллы, трудно растворимые в воде, умеренно расгворимые в метиловом и этиловом спиртах, ацетоне, хорошо растворимые в диметилформамиде и диметилсульфоксиде.Найдено, %: С 67,44; Н 5,71; К 6,18.С 1 зН 1 зОз 11Вычислено, %: С 67,52; Н 5,67; М 6,06.ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения характерные для СНО-группы (1645 см - ), СН,СО-группы (1740 см - ). Полоса поглощения, характерная для ОН-группы, отсутствует.П р и мер 2. Аналогично примеру 1 проводят реакцию с 2,8 мл (2,68 г, 0,03668 моль) диметилформамида, 0,8 мл (1,32 г, 0,00862 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора и раствором 2,0 г (0,00780 моль) 1- фенил-метил-ацетоксииндола в 4,8 мл (4,50 г, 0,0617 моль) диметилформамида. После перемешивания реакционной смеси в течение 30 мин при 20 С перемешивают еще 2 час при 40 С, охлаждают до 20 С, выливают на смесь льда с водой (около 10 г). К массе прибавляют по каплям при перемешивании раствор З,О г (0,0750 моль) едкого натра в 17 мл водыразбавляют реакционную смесь с выпавшим осадком 51 мл воды, осадок отфильтровывают, на фильтре промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием. После кристаллизации из этилового спирта получают 1,14 г (49,8%) 1-фенил-метил 3- формил-ацетоксииндола, т. пл, 205,7 - 206,7 С, белые кристаллы, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, хорошо растворимые в ацетоне, диметилформамиде и диметилсульфоксиде.Найдено, %: С 73,96; Н 5,10.Вычислено, %: С 73,71; Н 5,15.ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1657 см - ), СНзСО-группы (1754 см - ). Полоса поглощения, характерная для ОН-группы, отсутствует.П р и м е р 3. Аналогично примеру 1 проводят реакцию с 2,6 мл (2,55 г, 0,0337 моль) диметилформамида, 0,7 мл (1,21 г, 0,00791 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора,и раствором 2,0 г (0,00716 моль) 1-бензил-метил-ацетоксииндола в 4,4 мл (4,14 г, 0,0567 моль) диметилформамида. После охлаждения от 40 до 20 С реакционную смесь выливают на смесь льда и воды (около 10 г), прибавляют к ней по каплям при перемешивании раствор 2,75 г (0,0689 моль) едкого патра в 16 мл воды, разбавляют реакционную массу 47 мл воды, отделяют масло тем но-вишневого цвета от водного слоя и вызывают его кристаллизацию растиранием с петролейным эфиром. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием, После кристаллизации из этилового 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 спирта получают 1,04 г (46,7%) 1-бензопил- метил - З-формил-ацетоксииндола, т. пл.212,7 - 213,7 С, белые кристаллы, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, хорошо растворимые в ацетоне, димегилформамиде, диметилсульфоксиде.Найдено, %; С 74,58; Н 6,00.С,9 НпОзК.Вычислено, %: С 74,25; Н 5,58,ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1657 см - ), СНзСО-группы (1754 см - ). Полоса поглощения, характерная для ОН-группы, отсутствует,,П р и м е р 4. В реакционную колбу с обратным холодильником, снабженным трубкой с натронной известью, вносят 0,5 г (0,002165 моль) 1,2-диметил-З-формил-ацетоксииндола и 29 мл 10%-ного раствора едкого кали в метиловом спирте. Смесь кипятят на бане с температурой 70 С 30 мин, охлаждают, фильтруют образовавшийся лимонно- желтый раствор, разбавляют фильтрат 360 мл воды и подкисляют уксусной кислотой до слабокислой реакции (рН). Выделившийся белый осадок отфильтровывают, промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием. Выход 1,2-диметил-З- формил-оксииндола 0,35 г (85,4%) т. пл, 264,5 - 265,5 С, белые кристаллы, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, хорошо растворимые в ацетоне, диметилформамиде и диметилсульфоксиде, Вещество не дает депрессии температуры плавления в смеси с чистым 1,2-диметил-З-формил-оксииндолом, полученном в примере 7, который также имеет т, пл. 264,5 - 265,5 С.ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СН-группы (1610 см - ) и ОН-группы (3190 см - ), Полоса поглощения, характерная для СН,СО-группы, отсутствует, ИК-спектр вещества полностью совпадает с ИК-спектром 1,2-диметил-З- формил-оксииндола, полученного в примере 7,П р и м е р 5. Аналогично примеру 4 проводят реакцию щелочного гидролиза с 0,22 г (0,000751 моль) 1-фенил-метил-формил- ацетоксииндола и 10 мл 10%-ного раствора едкого кали в метиловом спирте, разбавляя реакционную смесь перед подкислением уксусной кислотой до рН 6 125 мл воды, После кристаллизации из этилового спирта получают 0,09 г (53,0%) 1-фенил-метил-формил-оксииндола, т .пл. 261,3 - 262,3 С, белые кристаллы, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, ацетоне и бензоле, хорошорастворимые в диметилформамиде и диметилсульфоксиде. Найдено, %: С 76,25; Н 5,05; Х 5,56. С ыН 1 зОзК. Вычислено, %: С 76,48; Н 5,22; Х 5,57, ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерныедля СНО-груггпы (1620 см - ) и ОН-группы (3220 см - ). Полоса поглоще5ния, характерная для СН,СО-группы, отсутствует, ИК-спектр вещества полезностью совпадает с ИК-спектром 1-фенил-метил-формил-оксииндола, полученного в примере 8.,Спектр ПМР в 0-ДМСО - СС 14 (1; 1), б, м. д.: дублет Н, 6,80 (УН 7 Нб 8,5 гц); квартет 14 6,60 (УНН 42,5 гц, УНН 7-8,5 гц), мультиплст Ни протоны РЬ ядра в интервале 7,30 - 7,75; сиглеты 2,50 (2-СНз), 10,09 (З-СНО).П р и м е р 6. Аналогично примеру 4 проводят реакцию щелочного гидролиза с 0,5 г (0,00163 моль) 1-бензил-метил-формил- ацетоксииндола и 21,7 мл 10%-ного раствора едкого кали в метиловом спирте и разбавляют реакционную смесь перед подкислением уксусной кислотой до рН -6 271 мл воды. После иристаллизации из этилового спирта получают О,ЗО г (69,5% ) 1-бензил-метил- формил-оксииндола, т. пл. 251,9 - 252,9 С, светлые кристаллы с сероватым оттенком, умеренно растворимые в метиловом и этиловом спиртах, хорошо растворимые в ацетоне, диметилформамиде и диметилсульфоксиде.Найдено, %: С 77,16; Н 5,54; 1 х 1 5,35; 5, 44.С 17 Н 15021 х 1.Вычислено. О/,; С 76,96; Н 5,70; 1 х 1 5,28, ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1630 см - ) и ОН-группы (3190 см - ). Полоса поглощения, характерная для СНЗСО-группы, отсутствует. ИК-спектр вещества полностью совпадает с ИК-спекром 1-бензил-метил-формил-оксииндола, полученного в примере 9.Спектр ПМР в Р-ДМСО, б, и. д.: дублет Н 4 7,53 (УН 4 Н 8-2,5 гц); квартет Нб 6,62 (УН,Н 4- 2,5 гц, УНАН,-8,5 гц); дублет Н 7 7,11 (УНН 7 8,5 гц); мультиплет Р 11 6,90 - 7,45; синглеты 5,40 (Х-СН 2), 2,61 (2-СН,), 10,03 (З-СНО).П р и м ер 7. Аналогично примеру 1 проводят реакцию с 3,6 мл (3,38 г, 0,0463 моль) диметилформамида, 1,0 мл (1,67 г, 0,01087 моль) свежеперегнанной хлорокиси фосфора и раствором 2,0 г (0,00984 моль) 1,2-диметил-ацетоксииндола в 4,1 мл (3,88 г, 0,0533 моль) диметилформамида. Реакционную смесь после охлаждения до 20 С выливают на смесь льда с водой (около 14 г), к смеси прибавляют по каплям при перемешивании раствор 3,78 г (0,0945 моль) едкого натра в 21 мл воды, в результате чего выделяется белый осадок. Реакционную массу разбавляют 21 мл воды, Спустя непродолжительное время (около 15 мин) осадок полностью растворяется. Раствор отфильтровывают, подкисляют уксусной кислотой до рН 6, выделившийся осадок отфильтровывают, на фильтре промывают водой и сушат в вакуумном эксикаторе над хлористым кальцием. После кристаллизации из этилового спирта получают 1,12 г (60,1 О/о) 1,2- диметил-З-формил-оксииндола, т. пл. 264,5 - 265,5 С, белые кристаллы, трудно раствсримые в эфире, умеренно растворимые в мети- ловом и этиловом спиртах, хорошо раствори 5 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 мые в ацетоне, диметилформамиде, диметилсульфоксиде.Найдено, %; С 70,06; Н 5,54; Х 7,17.Вычислено, %; С 69,83; Н 5,86; Х 7,40.ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1610 см - ) и ОН-группы (3190 см - ). Полоса поглощения, характерная для СНСО-группы, отсутствует.Спектр ПМР в Р-ДМСО, б, м. д,: дублет Н 4 7,51 (УН 4 Н 2,5 гц); квартет Н 6,69 (УНбН 4 25 гц, УНН 7 85 гц); дублет Н 7 7 30 (УНбНТ 8 5 гц); синглеты 2 62 (Х-СНз), 3,64 (2-СНЗ), 9,95 (НСО).П р и м е р 8. Проводят реакцию так, как описано в примере 2, с теми же количествами реагентов, но после прибавления водного раствора едкого натра и разбавления водой реакционную смесь нагревают до 1 ООС при перемешивании. При этом осадок 1-фенил- метил - 3 - формил-ацетоксииндола частично переходит в раствор. При охлаждении реакционной смеси выделяется 1-фенил-метил- формил-оксииндол, который отфильтровывают, на фильтре промывают водой и сушат в вакууме над хлористым кальцием, После кристаллизации из этилового спирта получают 1,6 г (55,0/О) 1-фенил-метил-формил-оксииндола, т. пл. 261,4 - 262,4 С, Вещество не дает депрессии температуры плавления в смеси с 1-фенил-метил-З-формил-оксииндолом, полученным в примере 5. ИК-спектр вещества полностью совпадает с ИК-спектром 1-фенил-метил-З-фор мил-оксииндола, полученного в примере 5. ИК-спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1620 см - ) и ОН-группы (3220 см - ). Полоса поглощения, характерная для СНзСО- группы, отсутствует.Пример 9. Проводят реакцию так, как описано в примере 3, с теми же количествами реагентов, но после прибавления водного раствора едкого натра и разбавления водой реакционную смесь нагревают до 100 С при перемешивании. При этом осадок 1-бензил-метил-формил-ацетоксииндола частично переходит в раствор темно-вишневого цвета, при охлаждении реакционной смеси выделяется 1-бензил-метил-З-формил-оксииндол, который отфильтровывают, на фильтре промывают водой и сушат в вакууме над хлористым кальцием. После кристаллизации из этилового спирта получают 0,91 г (48,0%) 1-бензил- метил-З-формил-оксииндола, т. пл. 251,9 - 252,9 С. Вещество не дает депрессии температуры плавления в смеси с 1-бензил-метил- формил-оксииндолом, полученным в примере 6. ИК-спектр вещества полностью совпадает с ИК-спектром 1-бензил-метил-формил-окоииндола, полученного в примере 6. ИК- спектр вещества имеет полосы поглощения, характерные для СНО-группы (1630 см - ) и ОН-группы (3190 см - ). Полоса поглощения, характерная для СН,СО-группы, отсутствует.аказ 3468/13 Изд. Мз 91 Тираж 506 ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Минист по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская набд. 4/5исно пография, пр. Сапунова,Предмет изобретения Способ получения производных Знформил 5-окси- (ацилокси) индолов общей формулы где Я - водород, алкил, арил, аралкил, ацил;К - водород, ацил, о т л и ч а ю щи й с ятем, что соответствующие производные 5-ацилоксииндолов формилируют действием хлор окиси фосфора и диметилформамидом, полученную,реакционную смесь обрабатывают водным раствором едкой щелочи и образовавшийся при этом целевой продукт выделяют в свободном виде или гидролизуют в присутст вии щелочных агентов.