420176

пц 420176 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК П А ТЕ НТУ Союз Советских Социалистических Респу"-;:ик(32) Приоритет 21,01.71 (31) Р 2102733.8 (33ФРГОпубликовано 15.03.74. Бюллетень М 10Дата опубликования описания 1 б.10.74 51) М. Кл. С 07(1 49 сударствениыи комитетсвета министров СССРпо делам изооретеиийи открытий 53) УДК 547.781.1;5472) Авторы изобретения Иностранцы Гельмут 11 теле, Герберт Кение Вернер Куммер и Гельмут Викк(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЩЕН НЫХ 2-АР ИЛАМИ НОИМИДАЗОЛ И НО(. 11 г орг трет ами том, фор 61) Зависимый от патента Изобретение относится к способу получения новых соединений - замсщенных 2-ариламипоимидазолинов формулы 1 1=-ггде К Кг и Ке (одинаковыс или различные) - атом водорода, фтора, хлора или брома или метильная, этильная, метокси-, трифторметильная или цианогруппа;К 4 - атом водорода или метильная или этильпая группа, или их кислотноаддитивпых солей.Эти соединения обладают ценными физиологически активными свойствами.Способ основан на известной в аническом синтезе реакции получения ичных аминов взаимодействием вторичных пов с галогенидами.Предлагаемый способ заключается в что замещенный 2-ариламиноимидазолип мулы 11 К, имеют указанные выше зна где Иа 1 - атом хлора, брома или йода;К 4 имеет указанные выше значения,и выделяют целевой продукт или переводят его в кислотноаддитивную соль обычными приемами.Взаимодействие осуществляют нагреванием в присутствии органического растворителя или без него прп 50 - 150 С.Рекомендуется, при алкилированпи галогенид применять в избытке и реакцию обменного разложения проводить в присутствии связывающего кислоту средства.Для получения кислотноаддптивных солей применяют такие кислоты, как галогенводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, валериановая, капроновая, каприновая, щавелевая, малоновая, янтарная, глутаровая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, глюконовая, галактуроновая, бензойная, параоксибензойная, фталевая, коричная, салициловая, аскорбиновая кислоты, 8-хлортеофиллин и так далее,65 3П р и м е р 1. 2-М-(2-метилфурилметил-(3)- Х- (2,6-дихлорфенил) -амино -имидазолин- (2)2,3 г (0,01 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино)- имидазолина-(2), 1,43 г 3-хлорметил-метилфурана и 3 мл триэтиламина в 25 мл абсолютного толуола в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения льдом отфильтровывают выделившийся осадок и растворяют в 1 н. соляной кислоте. После подщелачивания 2 н. раствором едкого натра имидазолиновое основание экстрагируют простым эфиром, Объединенные эфировые экстракты сушат над безводным сульфатом магния и простой эфир удаляют в вакууме. Остающееся вязкое масло через некоторое время кристаллизуется. Кристаллизат размешивают в петролейном эфире (40 - 80 С), отсасывают, повторно промывают петролейным эфиром и высушивают.Выход 1,95 г (60,2% от теоретического); т. пл. 96 - 98 С.На основании синглета 4-метиленпротонов имидазолинового кольца подтверждается примерно при 6,5 рргп (т-шкала) позиция 2-метилфурилметилового радикала в 2-ариламиноимидазолине.Соединение растворяется в этаноле, метаноле и простом эфире, в воде не растворимо. Гидрохлорид его растворим также в эквивалентном количестве разбавленной соляной кислоты.П р и м е р 2. 2-Х-(2-этилфурилметил-(3) ) -М- (2,6-дихлорфенил) -амино -имидазолин- (2)2,3 г (0,01 моль) 2- (2,6-дихлорфениламино)- имидазолина-(2), 1,58 г (110/о) 3-хлорметил-этилфурана и 3 мл триэтиламина в 25 мл абсолютного толуола в течение 5 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения льдом выпавший осадок отсасывают, дополнительно промывают толуолом и петролейным эфиром и растворяют в разбавленной соляной кислоте. Солянокислый раствор несколько раз экстрагируют простым эфиром (эфирные экстракты выбрасывают) и затем подщелачивают раствором едкого патра. После экстрагирования простым эфиром объединенные эфирные экстракты сушат над безводным сульфатом магния и в вакууме удаляют растворитель. Оставшееся вязкое масло через короткое время кристаллизуется. Выход чистого продукта составляет 1,8 г (53,2 /, от теоретического); т. пл. 96 - 98 С.Структуру соединения определяют по спектру ядерного магнитного резонанса, который для 4-метилен-Н имеет синглет примерно при 6,5 ррах (т-шкала),П р и м е р 3, 2- Х-(Фурилметил- (3) ) -К-(2,6- дихлорфенил) -амино -имидазолип- (2)2,3 г (0,01 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино) - 2-имидазолина, 1,3 г (110/,) 3-хлорметилфурана и 3 мл триэтиламина в 25 мл абсолютного толуола в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. Затем в вакууме сгущают досуха и остаток растворяют в 1 н. соляной кислоте, Посредством фракциониро 5 10 15 20 25 зо 35 40 45 50 55 60 4ванного извлечения простым эфиром при различных значениях рН осуществляют отделение нового соединения от исходного продукта и загрязнений,Те эфирные экстракты, которые содержат указанные соединения (анализ проводят путем тонкослойной хроматографии на силикагеле 6, система - бензол: диоксан: этанол: концентрированный МНз - 50: 40: 5: 5, подкрашивание - йодплатинат калия) соединяют, сушат над безводным сульфатом магния и сгущают в вакууме. Получают 1,1 г 2-К-фурилметил- (3) -1 М- (2,6-дихлорфенил) - амино - 2- имидазолина (35,5 от теоретического); т. пл.126 в 1 С.П р и м е р 4. 2- М-Фурилметил- (2) ) -М- (2,6- дихлорфенил) -амино- -имидазолин- (2)3,35 г (0,015 моль) 2-(2,6-дихлорфениламино) -имидазол ина- (2), 2,1 г (110 7 о ) фур фурилхлорида и 4,5 мм триэтиламина в 40 мл абсолютного толуола в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения (льдом) отсасывают твердый осадок и растворяют в 1 н. соляной кислоте. С целью отделения исходного имидазолина и загрязнений несколько раз при кислых значениях рН экстрагируют эфиром (эфирный экстракт удаляют) и затем при различных значениях рН (нейтрализация 2 н. раствором едкого натра) фракционированно экстрагируют простым эфиром (8 фракций), Определенные тонкослойной хроматографией однородные эфирные экстракты соединяют, сушат над сульфатом магния и в вакууме сгущают досуха. Оставшееся масло через некоторое время кристаллизуется, Выход 1,7 г (36,6 от теоретического); т, пл. 116 - 118 С, Вещество при определении тонкослойной хроматографией является однородным, Оно растворяется в эквимолярном количестве разбавленной соляной кислоты, в этаноле, метаноле, хлороформе и простом эфире, но в воде не растворимо.Цвет - белый.Аналогично указанным выше примерам можно синтезировать следующие вещества:2- Х- (Фурфурил- (2) ) -Х- (2-хлор- метилфенил) -амино -имидазолин- (2), Выход - 13,8 от теоретического; т. пл. 108 в 1 С.2-1 Х- фурил метил- (2) -М- (2-хлор-метилфенил) -амино) -имидазолин- (2) . Выход 44,9% от теоретического, т. пл. 97 - 99 С,П р и м е р 5. 2-И-(2,4-дихлорфенил)-Х-(2- метилфурил-(3)-метил)-амино - 2 - имидазолин4,6 г (0,02 моль) 2-(2,4-дихлорфениламино)- 2-имидазолина, 2,86 г (110/,) 3-хлорметил- метилфурана и 6 мл триэтиламина в 50 мл абсолютного толуола в течение 4 час, нагревают при перемешивании с обратным холодильником, После охлаждения выделившееся вещество отсасывают, растворяют в небольшом количестве метанола и подщелачивают раствором едкого кали (охлаждениельдом), Выделившееся маслянистое имидазолиновое основание отделяют путем центрифу 420176420176 гирования, поглощают простым эфиром и очищают путем встряхивания водой, После высушивания эфирного раствора над веществом, содержащим безводный сульфат кальция (зарегистрированный товарный знак Рг 1 еуйе) сгущают в вакууме, Оставшееся в остатке масло после непродолжительного времени кристаллизуется. Выход 3,5 (57,7% теории); т. пл. 58 - б 0 С,Аналогично получают соединения, указанные в таблице. То Предмет изобретения на 1 - снф О2-арилгде Кь Кг и Кз (одинаковые или различные) - атом водорода, фтора, хлора или брома, или метильная, этильная, метокси-, трифторметильная или цианогруппа;К 4 - атом водорода, метильная или э,ильная группа,Составитель 3. Латыпова Техред 3. Тараненко Корректор М. Лейзерман Редактор Л. Новожилова Заказ 2117/17 Изд.1419 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5Типография, пр, Сапунова, 2 1. Способ получения замещенныхаминоимидазолинов формулы 1 или их кислотноаддитивных солей, о т л и - ч а и щ и й с я тем, что замещенный 2-ариламиноимидазолин формулы 11 где Кь Кг и Кз имеют указанные выше значения,подвергают взаимодействию с галогенидом общей формулы 111 где На 1 - атом хлора, брома или йода и К 420 имеет указанные выше значения,и выделяют целевой продукт или переводятего в кислотноаддитивную соль обычнымиприемами,2. Способ по п. 1, о тл и ч а ю щи й с я тем,25 что взаимодействие проводят в присутствииорганического растворителя.3. Способ по и п. 1 и 2, отличающийсятем, что взаимодействие проводят при 50 -150 С,ЗО 4. Способ по пп. 1 - 3, отличающийсятем, что галогенид формулы 111 применяют визбытке.