420177

(ц 420 Оу ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента 1) М. Кл.) Заявлено 20,06.68 (21) 124921323-4 2) Приоритет 20,06.67 (313) Швейцария 6(67,сударственный комитетсвета днестров СССРоо делам изооретенийи открытий(088.8) публиковано 15.03,74, Бюлл нь10 Дата опубликования описания 10.12,7 2) Авторы изобретени Иностранць е Боиола, Иво Сетни(Италия) Иностранная фи дЭксплуатасьон Шикар Дж Паоло Да Р(71) Заявител Сосье масетик 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗ ЬХ ХИНАЗОЛИН 2 относится к области получения дных хиназолина, которые моменение в фармацевтической ти и обладают новыми для данинений лекарственными свойст снованный на известной реачения производных 1,2,3,4-теина, общей формулы 1 Х Всо(сн,)х где К, Е" и и име чения, а Х - реак сложного эфира, на сульфонат, подверг единением формуль ют прив ционно пример ают вз 111 еденные выспособный хлор или и- имодействи ше знаосгаток толуол- юссоСО(СНе)ггЗ где К после в сво ми прРеа лы 11 ляют приведенньвыделениемиде или в выше значения, сцелевых продуктовде солей известны имеетдующимбодном виемами.кцию взас соединобычнокачествецессе реаовать изб где Й - диметиламино-, диэтилафолино- или пиперидинорадикал;Г - водород, метил или фенилК" - метил или фенилрадикалный или замещенный атомами хлма, метильной или метоксильнойи - целое число 1 или 2; или иключающийся в том, что соответстизводное хиназолина формулы 11 мино-, мо адикал;незамещенра или броруппой;х солей, заующее про. В про льз Изобретение новых произво гут найти при промышленнос ного ряда соед вами. Предлагают ции способ пол рагидрохиназолимодействия соединений формуениями формулы 111 осуществпосредством кипячения в бензо.связывающего выделяющуюся кции кислоту рекомендуется исыток амина формулы 111,Исходный тетрагидрохиназолин формулы 11 получают путем ацилирования тетрагидрохиназолина формулы 1 Ч О Ц Н 1 Нгде К и К" имеют при ния, посредством галои На - СОведенные выше значедацила формулы Ч 15 (СН,)Х,почтительно хлор, а Х е значения.соответствующий фор получен посредством замида формулы Ч 1 где На 1 - галоген, пред имеет приведенные вышТетрагидрохина зол ин муле 1 Ч может быть циклизации 2-аминобен лгде К" имеет приведенные выше значения, при помощи диэтилацеталя формальдегида ацетальдегида или бензальдегида, в зависимости от значения К в формуле 17.П р и м е р 1. 1-Морфолиноацетил-фени 35 оксо,2,3,4-тетрагидрохиназолинСмесь из 300 г (1 моль) 1-хлорацетил-фенил-оксо,2,3,4-тетрагидрохиназолина и 87 г (2,2 моль) морфолина нагревают с обратным холодильником в 3000 мл безводного бензола. 40После охлаждения смесь фильтруют и собирают твердый продукт, состоящий из 1 моль хлоргидрата морфолина. Бензольный фильтрат извлекают 2000 мл 0,5 н. раствора соляной кислоты, после чего основание освобожда ют путем обработки солянокислого экстракта 10 о -ным водным раствором углекислого натрия. Отфильтрованное основание сушат и кристаллизуют из изопропилового спирта, ацетона или этилацетата. Выход 211 г (60 вес, о ). 50Для того, чтобы превратить основание в хлоргидрат, можно растворить его в стехиометрическом количестве полунормального раствора соляной кислоты, отфильтровать и сконцентрировать в вакууме при 3540 С до не большого объема. Можно также растворитьоснование в смеси бензола и эфира, подкисляяраствор с помощью этанольного раствора соляной кислоты, дать отстояться за ночь и отделить твердый хлоргидрат.Исходный 1-хлорацетил - 3-фенил- оксо 1,2,3,4-тетрагидрохиназолин может быть полу- чен следующим образом,В смесь из 224 г (1 моль) 3-фенил-оксо 1,2,3,4-тетрагидрохиназолина и 152 г(1,1 моль) безводного углекислого калия в2500 мл диоксана или ацетона, нагретого наводяной бане при размешивании, добавляютпо каплям 113 г (1 моль) хлорангидрида хлоруксусной кислоты, Смесь выдерживают на водяной бане еще 15 мин, после чего разбавляют водой и твердый продукт отделяют и кристаллизуют из этанола. Выход 220 г(73 вес. ).П р и м е р 2. 1-Морфолиноацетил-метилфенил-оксо,2,3,4-тетрагидрохинолин.Получают аналогично примеру 1 с той лишьразницей, что исходным соединением служат314 г (1 моль) 1-хлорацетил-метил-фенил 4-оксо,2,3,4-тетрагидрохиназолина,Для того, чтобы получить основной хиназолин, следует также применить способ, описанный в примере 1, но в качестве исходного продукта следует брать 238 г (1 моль) 2-метилфенил-оксо - 1,2,3,4 - тетрагидрохиназолина.Это новое соединение может быть приготовлено следующим образом.Раствор из 212 г (1 моль) 2-аминобензанилида в 1750 мл кипящего этанола подкисляютспиртовым раствором соляной кислоты до появления окраски конго-красного, после чего всмесь добавляют 236 г (2 моль) диэтилацеталяуксусного альдегида, и нагревают ее с обратным холодильником в продолжение 4 час, Затем раствор разбавляют 1750 мл воды и отстаивают ночь. Отстоявшийся продукт отделяют и кристаллизуют из этанола. Выход150 г (63 вес. О), т. пл. 166 в 1 С.Найдено,: С 75,65; Н 6,08; К 11,65.СН 4 КО.Вычислено, о : С 75,60; Н 5,92; И 11,76.Мол. вес 238,28,В табл. 1 приведены значения радикалов,структурных формул и точки плавления продуктов, полученных аналогично описаннымвыше примерам, Обозначения К, К и К" соответствуют значениям приведенным в формуле 1,В табл, 2 приведены результаты элементарного анализа полученных соединений420177 Соединение, М Точка плавления, С СНЯХ О НС 1 26 Свн 40 снз-Р 212,5 в 2,5 С,Н,С 1-щ СвН 4 С 1- и 28 29 СвН 4 С 1-тСвН 4 С 1-аСвнвОснз.рС Нвоснз Р 30 31 32 33 СвН 4 С 139 в 1 34 Свнвс 1 1 п 215 в 2 35 Свнвснз-р Свнвснз Р 111 - 113 223 в 2 36 с,н,осн,-р 119 - 121 38 СвН,ОСН,-р 228 в 2 39 С,Н,ОСН,-рСвн 40 снз-р 116 в 1 112 в 1 41 Свн 4 Вг р 181 в 1 42 О НС 1 СвнвВг р 220 (разл.) С,Н,СН,-о 138 в 1 С,Н СН -о 222 225 (разл.) С,Н,СН 133 в 1 46 СНз 127 в 1 (разл.) 47 159 в 1 48 СН,243 - 245 (разл,) СНУ(С 2 Н),СНА( 2 Н 5)2 НСИ(Щ) 2СЩ(-Н 5) 2 НС 1СНзм(С гН-,) 2СН:Х(С,Н,), НС 1 Н,О сн х(сн ) СН,Л(СН-,), НС 1 сна) СНА НС 1 СН,1(СН,) 2ЮЮЩ) 2 НС 1 СН 21 снСНВЧ О НС 1.Г СНХ О НС 1 СНф О НС 1 П р и м е и а н и еР другая кристаллическая форма Продолжение табл, 1 106 - 108110 (разл )139 в 1199 в 2124 125144 в 18,99 69,02 6,35 8,81 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 П 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 СгаНазИзоаСггназзоа НССаоНа 1 НзозСаон 21 зоз НСС 21 23 ЗОЗС 21 нгз 1 Зоз НаоС 21 НЗЗХЗОЗС 21 НгзЗоз НС СаНЗОНСггнгзч зоаСггназИзог НССгаНгь 1) зозСггназИЗОЗ НССгзнаЛзоаСгзн 21 Мзог НСС 21 аз ЗоаС 21 наззоа НССа 1 нгз 1 Зоа НССгоназ 1 ЗоаСаонгзИЗОг НСС 1 ЗН 1 в 1 ЗоаС 1 зн 12 ЬГзоа НССаонаосИзозСгонаосЧзозНССгг Н аз) ) з 04С 21 наз )з 04 НССаонгасХзоаСаоНааСЧзОз НСС 1 ЗН 1 зс з 02НсС 211 газовС 21 нгвЧзоз НаоСНС зогС 21 нагс 1 ИЗОЗНСС 12 Н 21 ЫЗОаСН ИЗО НССагнгзИзозСггнгРЗОЗ НСС 1,Н 21)ЧЗОЗС,вН 21 ИЗОЗ НССгонгзВгМЗОЗСгзНг ВгИзоз НсС 21 Нгз 1 ЗозС 21 нгзЧЗОЗ НССа 1 нззЗозС 21 нгз 1 Зоз НСС 21 Нгз зозСг,нгзКЗОЗ НС 11,56 10,51 11,96 10,83 11,509,78 11,509,38, 11,56 10,51 П,08 10,10 П,13 10,15 12,03 10) 89 П,96 10,83 12,45 11,24 13,58 12,15 10,899,95 11,02 10,06 П,30 10,29 12,22 11,05 11,449,96 10,95 10,00 13,00 П,68 П,08 10,11 12,38 11,189,77 9,02 11,50 10,46 П,5010,46 П,50 , 10,46 СНО С Н 8,18 69,90 6,25 9,14 67,19 6,02 Таблица 2420177 11 12В табл. 3 приведены точки плавления и анализ исходных хиназолинов формулыТаблица 3 СОР али Точкаавления,ОС айдено, ,/ ычислено, о,форм СвНг,и СцН 4 СНз,90 редмет изобретени пособ получения производных хиназолинщей формулы 1/ВП СН,)Х гЯ10где К, К" ч ения, а сложного олсульфон 15 соединения и и имеют приведенные в Х - реакционноспособный эфира, например хлор или т, подвергают взаимоде ми формулы 111 ше зна- остатокЦСН 2 Р и-толутвию с морфо где К - диметиламино-, диэтиламинолино- или пиперидинорадикал;Г - водород, метил или фенилрад Я" - метил, фенил или фенил, зам атомами хлора или брома, метиль метоксильной группой;и - целое число 1 или 2; или их со л и ч а ю щ и й с я тем, что соединения лы 11 кал; щенный ой или где К имеет приведенные выше значен20 следующим выделением целевых п в свободном виде или в виде солей и ми приемами,ия, с породуктов звестныей, от- формуСоставитель ф. Михайлицын едактор Л. Новожилова Техред Т, Миронова Корректор В. КочкаревИзд.1524 осударственного комитета по делам изобретений Москва, Ж, Раушская