Способ получения сложных эфиров 1, 4 дигидропиридинкарбоновой кислоты или их солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ Союз Соввтских Социалистицесних Республик(43) Опубликовано 05.05 (45) Дата опубликования остранцы 2) Авторы изобретени ьф Фа дрпх Боссерт, Хорст ФРГ) ностранная фирБайер АГ"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ. ЭФИРОВ,1, 4-ДИГИДРОПИРИДИНКАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫИЛИ ИХ СОЛЕЙ ие относитс производных обрете ения новых иридинов, к ния орочиридлы 1 торыеической о ром олуч осо О-Х-Ч оп ь где или ра , шенны влгчный, и ненасы 1 е,етвл 5 водород или неразвленный алкилХ - неразьетвлный алкиленовыйУ-А - 8О дикал развет твлененный или оазадякал;лп а" -пирид где Я - водород к ал ра" алоид, низший н о-, ациламиноаминовием бензалзамешен ост гида, ком эфира я2где К, и К" - водород гти алкил, или ммиаком. осударственный комитетСовета Мнннстроа СССРоо делам нзобретеннйн открытий в фармацев Известе ров 1,4-ди обшей формЮ -С-СнР вводородшая алкокси-, нитгруппа, взаимодейторый может бытжирной кислоты,(61) Дополнительный (22) Заявлено 13.06.7 (23) Приоритет 16.04 к способу полу,4-дигидридронайти применение ышлен ности.ения сложных эфирбоновой кислоты в литературе отсутствуют сведеченни сложных эфиров 1,4-дигидарбоновой кислоты общей форму-, - водород или неразвететвленный,насышенный иалифатический радикал;К - одинаковые или разлЭ 51 Э 1 вместе с атомом вэота образуют 5-7-члеи аое ольио, которое может содержать еще другяе гетедоатоми, такие, ак кислород, сера, мщМЮ - иди И - алкильная группа;Ч - аяал 1 3 оторый может быть заме 2щэв однимтремя заместителями из групп: иичще, цивн, аэидо, алкил, влкокси, ацилокс кщбалкокси амино вциламяно, алкил вмино, дивлкиламиио, "д-влкил Ь =0-2), феиип, трифторметил и/или галоген, или бензил, аткрил, а также циклоалкил или циклоалкеиил, Или нвфтил, хинолил, изохинолил, пиридил. пиримидил, тенил, фурил ичи пиррил, коирцэр может быть эвмещен алкилом, влкокси., нзтрогруппой или галогеном:62 Р где 3 и Я" - водород или нераэветвленный или разветвленный С -С 4-алкнл или1 вгдеи 1 вместе с атомом азота обр разуют 5- или 7- членное кольцо, котороеможет содержать еше другие гетероатомы,такие, как кислород, сера, или НМ -, илиЯ -влкильная группа (с 1-4 атомамиуглерода).1 в Примеры основно замешенных.эфировЯ -кетокарбоновой кислоты;( А -пирндил)-метиловый эфир ацетуксусной кислоты, (,ф -пиридил)-метиловый эирацетуксусгой кислоты, ( у -пиридил)-мети ловый эфир ацетуксусной кислоты, (ф Я-морфолин)-этиловый эфирацетуксусной кислоты, (ф -морфолин)- иэопропиловый эфирацетуксусной кислоты, ( у - М -пиперидин)-этиловый эфир ацетуксуснсй кислоты,( р - К -тиоморфолин)-изопропиловыйэфир ацетуксусной кислоты, (Я - Ю -пирролндин)-этиловый эфир ацетуксусной кислоты, (,5 - М, М -метнлпиперазин)-этиловый эфир вцетуксусной кислоты, ( -пиридил)-метиловый эфир пропионилуксуснойкислоты, ( Я - М -морфолин)-этиловый 3эфир пропионилуксусной кислоты, ( 3 -пиридил)-метиловый эфир бутнрилуксуснойкислоты, ( -пирнлил)-метиловый эфиризобутирилуксусной кислоты, (Р -диэтиламино)-этиловый эфир ацетуксусной кисло ты, ( Ъ -диметнламино)-пропиловый эфирацетуксусной кислоты.В формуле Ц 1 Р предпочтительно обозначает водород или неразветвленный или раз.ветвленный алкил, или алкенил с числоматомов углерода до 4, в особенности1 3 й -СО-СН СОО-Х-У 1 2 Р -СНО- нераэветвленный или разветвлен 3пый углеводородный радикал, неразветвленный и разветвленный, насыщенный или ненасыщенный или циклический алкоксирадикал, который может быть замешен одной или двумя гидроксильными группами и/или в цепи .прерван одним или двумя атомами кислорода, или радикал О-Х 1-1, где Х и У имеют укаэанные выше для Х и У значения,обладающих высокой биологической актив- иостью По предлагаемому способу сложные эфиры 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты обшей формулы Т получают взаимодействием двух частей эфиров ацилжирной кислоты обшей формулы П гдеД Х и У имеют укаэанные вЬ 1 ше зна 1чения, с одной частью амина формулы Ш Я - кгде К им ет указанное вьпце значение,или с его солью, и с вльдегидами общейформулы 1 У . атомами углерода, У - предпочтительно,4 в , Я - или Ъ - пиридил или радикалу 10рЗФгде Я имеет укаэанное выше значение,2в среде инертных органических раствори гелей. при 20-150 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемами.В формуле Й 7 предпочтительно обознвча- зэ ет водород или неразветвленный или разветвленный С -С - алкнл, в особенности С -С1 4алкин; Х - предпочтительнонеразветвленный или разьеголенный лкнленовый радикал с 1-4 йй Примеры аминов: аммиак, метнламин,пропнламин, изопропиламин, бутиламнн, изобутиламин, аллиламин,В качестве альлегилов используют бензальдегид, 2-, 3- или 4-метоксибензальдегил,2-нзолронокснбензальлегил, 3- бутохсибензальлегил, 3, 4-дноксиметиленбензвльлегил, 3, 4, 5-трнметоксибензальлегид, 2-,3- нли 4- хлор (блюм) фторбензальдегил,2,4- нлн 2,6-лнхлорбензальлегид, 2,4-димстнлбензальлегил, 3,5-лнизонропил- ",-метокснбензальлтнл, 2-, 3- нли 4-ннтробенза.н.,цсгнл, 2,4- нлн 2, 6-линнтробензальле- ,-4-,карбоновой кислоты, этиловый эфир- -нитробензальдегид-карбоновой кислоты, альдегкп корицы, альдепщ оксикорицы, формилциклогексан, 2 -формилциклогексен-З, 1-формилциклогексин 1,3, 1-формилциклопентен-З, ц -Ф - или-пиридинальде- гид, б-метилпирнднн-альдегид, фуран- -альдегид, тиофен-альдегид, пирр 4)л- -альдегид, 2-, 3- или 4-взидобензальдегид, пиримидин-альдегнд, 5-нитро-метилпиридин-альдегид, 1- или 2-нвфтальдегид, 5-бром-нафтальдегид, хинолнн- -альдегид, 7-метоксихинолин -4-вльдегид, изохинолин-альдегид.Разбавителями могут быть вода н все инертные органические растворители, из которых предпочтительно применяют спирты, такие, как этанол, метанол, изопропанол, простые эфиры, в частности диоксан, диэгиловый эфир, или ледяную уксусную кчслоту, диметилформамиа, днм"тнлсульфоксид, ацетони-рил нли пирндин.Реакцию можно проводить в широком4 Э интервале теМператур, обычно проводят при температуре приблизительно от 20 доо150 С, предпочтительно при температуре кипения растворителя.Реакцию можно осушествлять как прн нормальнол, так и при повышенном давлении. Обычно работают при нормальном давлении.При проведении реакции по предлагаемому способу реагенты берут приблизительно в молярных количествах. Амин или егосоль целесообразно использовать с избытком 1-2 мольП р и м е р 1. Ди-(5 -нпридил)-метиловый эфир 2,6-диметпл-(2 -ннтрофенил)-:5 -1,4-дпгип)1 ониридяп,5-дпкарбоновой кислоты.Раствор 7,5 г 2-нитробензальдегнла, 20 г метил- Д -ппридил вого эфи)1 а ацетуксусной кислоты (т.кнп. 146-150 с.,) и 513620.э з5 см,аммиака в 30 см метанола нагревают 3 час до кипения, затем упариваюти поглощают в ацетоне, после чего осаждают в виде соли соляной кислоты. Выход 80%.Иэ изопропаноль и небольшого количествва метанола получают кристаллы с т.пл. 170172 С.П р и м е р 2. с -Пиридилметиловый/0,4 мм рт,ст,) и 10 смэ аммиака вЗОсмзметанола нагревают 3 час, затем сгущаюти поглощают в ацетоне, после чего сольсоляной кислоты осаждают эфирной солянойкислотой. Выход 90%.Е результате перекриствллизации из спирта получают кристаллы канареечного цвета,т,пл. 206-208 С.сАналогично получают:иэ 7,5 г м-нитробенэальдегида, 20 гметил- ,4 -пиридилового эфира ацетуксусной кислоты и 10 см аммиака в 30 смз 3метанола-ди-(А -пиридил) -метиловый эфир2,6-диметил-(3 -нитрофенил)- 1,4-дигидропириднн,5-дикарбо;:овой кислоты ввиде хлористого гидрата; его кристаллыжелтого цвета, т,пл. 152-155 С; выход 88%из 7,5 г м-нитробензальдегида, 20 гметил-,5 -пирндилового эфира ацетуксуснойкислоты и 10 см аммиака в 30 мл метазиола -дн-(ф -пириднл)-метиловый эфир 2,6-диметил-( 3 -нитрофенил )-1, 4-дигидропиркпин,5-дикарбоновой кислоты в вьде хлористого гидрата; его кристаллы желтогоавета; т.пл. 202-204 С; выход 85%.оП р и м е р 3. Дн-(,6 --морфолин )-/0,4 мм рт.с г.) и 5 см аммиака50 млзэтанола нагревают в течение несколькихчасов, зател 4 сгушают в вакууме и поглошают в ацетоне и простом эфире, послечего соль соляной кислоты получают обработкой эфирной соляной кислотой. Выход 70%.Из спирта н ацетона получают светлоожелтые крис галлы, т.пл. 220 С.П р и м е р 4, Дн-(,Д -пирнчнл)-л 1 етиловый эфир 2,6-диметнл-(3-трнфторметилфенил)-1,4-днгилролнрнлин-З, 5-дпкарбоновой кислоты,Раствор 10 г 3-тшфтопмс.тнлбеюагп.легида, 25 1 метил-,В -лис илннового зфе,аоацетуксуспой кнсло 1 н (т,кнп.. 0-1 20 с./(т.кип. 128-130 С/0,5 мм рт,ст.) и 10 смаммиака в 100 см метанола нагревают5 час до кипения, затем фильтруют и сгушают в вакууме, После поглощения в простом эфиреэфирной соляной кисг зтой производят осаждение. Далее из спирта получаюткристаллы с т.пл, 178-180 С. Выход 76%.Аналогично из 17 г 2,4-чихлорбензальдегида 43 г Я -морфопиноэтиловогоэфира ацетуксусной кислоты и 10 смаммиака в 10 см метанола получаютди-(.Ф - Фморфопино)-этиловый эфир2,6-диметил-(2, 4 -дихлорфенил) -1,4 с-в виде хпоргидрата. Получают желто-зелеоные кристаллы, т,пп. 169-171 С. Вы-.ход 66%.П р и м е р 6, Ди-(9 - ф -морфолин) изопропиловый эфир 2,6-диметил-(3 -цианофенил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты.Раствор 6,5 г, З-цианбечэапьдегида,23 г 2-морфопиноизопропипового эфира ацет 3уксусной кислоты и 6 см аммиака кипятят 8 час, заем сгущают в вакууме, поглощают в ацетоне и простом эфире и освждают в виде соли соляной кислоты. Получвоют желтые кристаллы, т,пл, 156 С. Выход 90%,П р и м е р 7. Ди-(ф -пирндил)-метиловый эфир 2,6-димртил-(4 -этипсульфонипфенип)-1,4-дигидропиридин.5-дикарбоновой кислоты.10 г 4-ацетилсульфонилбенэапьдегида,5 см концентрированного аммиака и 19,5., -пиридилметкпового эфира ацетуксуснойзкислоты в 40 см спирта нагревают 8 часс обратным холодильником, затем сгущаютв вакууме и после добавки простого эфираполучают кристаллы, которые перекристалпизовывают из спирта, Температура плввления их 138 С. Выход 73%.П р и м е р 8. Ди-(,б -Ю -моропии)-этиловый эфир 2,6-диметил-(З- -аэидофенил )-1,4-дигидропириднн-З, 5-карбоновой кислоты.7,4 г азидобензальдегида, 23 г 2-морфолиноэтилового эфира аиетуксусной кислоты и 6 смз аммиака в 30 смз спирта наГревают в теч .ние ночи до кипения и, после осаждения эфирной соляной кислотой по 3620.В результате нагревания в течение3 час 7,5 г 4-диметилвминобензвльдегида,20 г метил- Я -пириаилового эфира ацетуксусной кислоты и 5 смз аммиака в 30 смзметанола после сгущения получают кристаллы с т,пл. 166-168 С. Выход 43%,П р и м е р 10. Ди-( А -пиридил)-метиловый эфир 2,6-диметил-( ф -пиридил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновойкислоты,Раствор 5,3 г пиридин-апьдегидв,20 г метил- ф -пиридилового эфира вцетуксусной кислоты и 6 смз аммиака вз100 см спирта нагревают 7 час до кипе:ния и после сгущения из спирта получаюткристаллы бежевого цвета, т.пп. 146".148 С. Выход 39%.П р и м е р 11. Ди-(Я -пиридил)-метиловый эфир 2,6-диметил-(3 -нитро;щ дегида (т.пл. 163 С), 20 г метил-Я-пиридилового эфира ацетуксусной кислоты и6 смз аммиака в 80 см спирта нвгреввзют до кипения в течение нескольких часов,после добавки угля фильтруют в горлачемсостоянии, затем сгущают и остаток перекриствллизовывают из 200 м ацетона.зПолучают, желтые кристаллы, т.пл. 182184 С. Выход 52%.оП р и м е р 12. Ди-(В - У -морфощ лин) -изопропиловый эфир 2,6-диметил(4 -диметокси-пиримидип)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты.8,4 г 4,6-диметоксипиримидин-альдергида, 23 г ф -морфолиноизопропилового45 эфира ацетуксусной кислоты и 5 см аммиззака в 30 см метанола нагревают до кипения в течение нескольких часов, затем сгущают и после поглощения в ацетоне осаждают эфирной соляной кислотой, Из спиртащ получают бежевые кристаллы, т.пл. 216218 С. Выход 47 Ъ.П р и м е р 13. Ди-(Ф - У -морфолин)-иэопропиловый эфир 1,2,6-триметил-фен ил, 4-дигидропиридин-З, 5-дик врбоновой кислоты.5 г бензальдегида, 23 г 2-морфопиноизопропипового эфира ацетуксусно; кислоты и 4 г хлоргидрвта метиламина в 25 смзпиридипа нагревают приблизительно до 90 СЕО 6 час, затем выливают в ледяную воду, по:глошают в простом эфире и после промывкиводой и сушки над сульфатом натрия обработкой эфирной соляной кислотой получаютсоль соляной ке:лоты в виде желтых кристаллов, т.пл. 159 С, Выход 75%.П р и м е р 14. Ди-(,8 - Ю - .морфолин)-изопропиловый эфир 1, 2, 6-триметил-(2 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридии 1-морфолиноизопропилового эфира ацетуксусной кислоты и 4 г хлоргидрата метиламизна в 40 см пиридина нагревают 3 часопри 90 С, затем выливают в ледяную воду, поглощают в простом эфире, промыва-ют водой, сушат над сульфатом натрия иосаждают эфирной .соляной кислотой. Получают желтые кристаллы, т.пл. 168-170 С.Выход 61 О.П р и .н е р 15. Ди-(У -ЧФ -метилпиперазин)-пропиловый эфир 1-изопро 1-метилпиперазинпропилового эфира вцетуксусной кислоты в 40 см этанола нагревазют до кипения в течение ночи, затем упаривают и после добавки простого эфира,осаждают в виде соли соляной кислоты. Получают желтые кристаллы. Выход 60%.1П р и м е р 16. Ди-(.3 -Ф, Ф -метилпиперазин)- пропиловый эфир 1-н-бутил,6-диметил- (3 -нитрофенил)-1,4-дигидропиридин,5-дикарбоновой кислоты.Раствор 7,5 г З-нитробензальдегида,4 г н-бутилвмина и 24,2 г 3 - ю, й-метилпипервзинпропилового эфира ацетуксусной кислоты в 40 слЫ этвнолв нагревают с обратным холодильником в течение ночи, затем упаривают и соль соляной кисло-;ты осаждают из.эфнрного раствора. Получают желтые кристаллы. Выход 65%. где , Х и У имеют указанные выше значения,подвергают взаилюдействию с одной частьюамина общей формулы И) - К50 где К имеет указанное выше значение, фили с его солью, и с альдегидами общейформулы Н/В -СНО СОО.х-Ц где К имеет укаэанное выше значение,55 . 2в среде инертных органических рвство-,Жорителей при 20-150 С с последующим выделением целе но продукта в свободномвиде. или переводсл 1 в соль известными прибО емами,где1развный формула изобое гения Способ получения сложных эфиров 1,4-дигидропиридинкарбоновой кислоты обшейформулы 1 ВК - водород или нрразветвленный илиетвлнлнный, насыщенный или ненасыщеалифатический радикал; Ы и.- одинаковые или различные,водород или неразветвленный или разветвленный алкилфмХ - неразветвленный или разветвленный б алкиленовый радикал;У -- Б - или фф -пиридил или рвдис. где Я и Р - водород или влкил,или вместе с атомом азота образуют5-7-членное кольцо, которое может содержатьеше другие гетероатомы, такие, квк кислород, сера, или,МН - или К -алкильнаягруппа;- арил, который может быть замешен одним-тремя заместителями из групп: нит"Оро, циан, азидо, влкил, алкокси, ацилокси,карбалкокси,амино, ациламино, влкиламино,диалкиламино,.30 -алкил ( ъ =0-.2), фенил,. трифторметил и/или галоген или бензил, стирил, а также циклоалкил йли цикловлке,нил,или нафтил, хинолил, изохинолил, пиридил,:пиримидил, тенил, фурил или пиррил, которыйможет быть замешен алкилом, влкокси-, нитрогруппой или гвлогеном;Р - неразветвленный или разветвлен 3ный углеводородный радикал, неразветвленный или разветвленный, насыщенный илиненасыщенный или циклический алкоксиради,квл, который может быть,замешен од-, ной пли двумя гидроксильными группамии/или и цепи прерван одним или дву мя атомами кислорода, и.и радикал О-Х -У,где Х и У 1 имеют указанные выше дляХ и У значения,или их солей, о т л и ч а ю ш и й с ягем, что две части эфиров ацилжирной кислоты общей формулы П