420175

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ ц 42017 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента 22) Заявлене 30.04.70 (21) 1431248/23 1) М. Кл. С 074 43/2(33) ШвейцарияОпубликовано 15,03.74, Бюллетень Ъ Государственный комите Совета Министров СССР 3) УДК 547.94,0ло делам изобретен и открытий ата опубликования описания 4.03.75(71) Заявите 4) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКАЛОИДОВ СПОРЫНЬИ асти получе,10-дигидро,10-дигидС-МИов спорыньи кислоты ливного пептидспорыньи в ителе, в приагента. В каеняют гидроовой кислоты, уют большие фосфорпентасле реакции 15 СН 2 - СН или - СН - С, изший алкил, аллил- ил Ху - груп предлагаетсяспорыньи обК 1 - водо рзилгрупиа,Изобретение относится к облния алкалоидов спорыньи типаэргостин, 9,10-дигидроэрговалироэргонин и эргоптин.Известно получение алкалоидвзаимодействием гидрохлоридазергинового ряда с солью осноного компонента алкалоидовинертном органическом растворсутствии связывающего кислотычестве исходного продукта примхлорид хлорангидрида лизергиндля получения которого испольизбытки фосфортрихлорида ихлорида, отделение которых потрудно.С целью упрощения процессаспособ получения алкалоидовщей формулы Иностранцы Пауль Штадлер, - СН- СН или СН С=С К, имеет указан ангидридом трифтор сутствии трифторукс ном органическом ра туре от - 20 до - 10 смешанный ангидрид ствию с соединением 50 55 60 65- Х 11 Л циклически построенный полицептидост;пок типа участвующих в построении алкалоидов спорыньи полипептидных остатков, заключающийся в том, что на соединение общей формулы де УХУ - группа СН - СН= ные значения, действуют уксусной кислоты в приусной кислоты в инертстворителе при темпера- С, полученный при этомподвергают взаимодейобщей формулы Н - 1 ч Н - Агде - КН - А имеет указанные значения, в присутствии третичных органических оснований, с последующим выделением целевого продукта известным способом. В качестве исходных продуктов можно использовать смесь лизергиновой, изолизергиновой и 6-метил-Л 89- эрголенкарбоновой кислот. Эту смесь можно непосредственно получать сапрофитическим разведением штамма грибков МКК 1. 3080 рода С 1 аисерз разра 11 Яечепд е 1 На 11.П р и м е р 1. Эрготамин и эрготаминин 3,72 г (13 ммоль) моногидрата а-лизергиновой кислоты суспендируют в 20 мл абсолютного ацетонитрила и охлаждают при перемешивании до - 20 С. Затем прибавляют по каплям раствор 5,46 г (26 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты так, чтобы температура не превысила - 20 С. После перемешивания в течение 10 мин при 20 к прозрачному раствору прибавляют 3,68 г (10 ммоль) (2 К, 55, 10 а 8, 10 ЬЗ) -2-амино - 5-бензил,6-диоксоЬ - гидрокси - 2-метилоктагидроН-оксазоло-(3,2-а)-пирроло-(2,1-с) - пиразингидрохлорида и к получающейся суспензии сразу же прибавляют по каплям 20 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура не превысила - 10 С. После перемешивания в течение 1 час при температуре от - 10 до 0 реакционную смесь выливают на 500 мл метиленхлорида, над ней надслаивают 100 мл 2 н. раствора карбоната натрия и взбалтывают. 5 10 15 20 25 30 35 40 Водную фазу отделяот, экстрагируют еще чс тыре раза метилснхлоридом по 100 мл, соединенные органические фазы промывают 50 мл 2 н. раствора карбоната натрия и сушат при перемешивании над 20 г сульфата натрия и 2 г активного угля. После дистиллирования растворителя в 15 мг РС остаток пиридиа удаляют прибавлением толуола (два раза по 200 мл) с последующим дистиллированием. Получающийся остаток в виде порошка цвета светлой охры выкристаллизовывают на 50 мл метанола, таким образом получают чистый кристаллический арготаминин т. пл. 236 - 237 (разложение). а)о = + 375 (с=0,5 в хлороформе). Маточный раствор концентрируют досуха и эрготамин выкристаллизовывают как труднорастворимый сульфат поглощением в смеси 40 мл метанола и 7 мл уксуса (ледяного) при прибавлении 0,25 г серной кислоты в небольшом количестве метанола, После 2 час стояния в холодильнике получают осадок коричневых, блестящих кристаллов, т. пл. 201 в 2, который взбалтывают в смеси 5%-ного водного аммиака и хлороформа, После высушивания над сульфатом натрия и активным углем, прибавления теоретического количества а-винной кислоты в метаноле с последующим концентрированием непосредственно получают почти чисто-белый арготаминтатрат без дальнейшей очистки,Маточный раствор кристаллизации эрготаминсульфата концентрируют в вакууме и перерабатывают (описано выше) как основание. Путем хроматографии на тридцатикратном количестве окиси алюминия (активности 1) получают еще чистый арготамин с метиленхлоридом как средством элюации, содержащим 0,5% метанола, и еще эрготаминин с метиленхлоридом как средством элюации. Путем растворения в двойном количестве ледяного уксуса и прибавления теоретического количества серной кислоты в десятикратном количестве метанола, отстаивания при комнатной температуре арготаминин можно перегруппировать в эрготаминсульфат, вследствие чего повышается выход чистого эрготаминтатрата,П р и м е р 2, Эрготамин и эрготаминин 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40 ОО 6- метил-,Л"-эрголен-карбоновой кислоты, 40 /о лизергиновой кислоты и 20 изолизергиновой кислоты суспендируют в 40 мл абсолютного диметилформамида и растворяют прибавлением 9,12 г (80 ммоль) трифторуксусной кислоты при перемешивании. Этот раствор охлаждают до - 20, прибавляют по каплям 10,808 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты в 40 мл абсолютного ацетонит. рила так, чтобы температура не превысила - 15 и затем перемешивают 10 мин при этой температуре. Затем вводят 7,36 г (20 ммоль) (2 К, 5 Я, 10 аЯ, 10 ЬЬ) -2 - амино-бензил,6-диоксо-Ь-гидрокси-метилоктагидро - 8 Н-оксазоло - (3,2-а)-пирроло - (2,1-с) - пиразингид 420175рохлорида и быстро прибавляют по каплям 40 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура не превысила - 10. После перемешивания 1 - 1,5 час при температуре от - 10 до 0 реакция закончена.Реакционную смесь выливают на 1 л метиленхлорида, взбалтывают 200 мл 2 и. раствора соды и перерабатывают, как описано в примере 1. Таким образом получают беловатый эрготаминин, т. пл. 234 (разлокение) и светло-коричневый, блестящий эрготаминсульфат т. пл. 203 (разложение). Эрготаминин переводят в эрготаминсульфат, как описано в примере 1.П р и м е р 3, ЭргостинЭргостин получают описанным в примере 2 способом, применяя 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40 О/, 6-метил-эрголен-карбоновой кислоты, 40 олизергиновой кислоты и 20 О/о изолизергиновой кислоты, 9,12 г (80 ммоль) трифторуксусной кислоты, 10,08 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, а также 11,12 г (20 ммоль) (2 К, 5 Я, 10 а 5, 10 ЬЬ) -2 - амино-этил - 5-бензил,6-диоксо - 10 Ь - гидроксиоктагидро - 8 Н - оксазоло- (3,2-а) -пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида 2 диоксана.П р и м е р 4. ЭргокристинЭргокристин получают описанным в примере 2 способом, применяя 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40/, 6-метил-Л-эрголен- карбоновой кислоты, 40/, лизергиновой кислоты и 20 О/, изолизергиновой кислоты, 9,2 г (80 ммоль) трифторуксуспой кислоты и 10,08 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, а также 9,4 г (20 ммоль) (2 К, 5 Я, 10 а 5, 10 ЬЯ) -2 - амино-бензил,6-диоксо Ь-гидрокси - 2-изоп роп илоктагидроН-оксазоло-(3,2-а) - пирроло - (2,1-с)-пиразингидрохлорида диметилформамида.П р и м е р 5. ЭрговалинЭрговалин получают описанным в примере 2 способом, применяя 10,7 г (40 ммоль) безводной смеси 40/, 6-метил-Л 8-эрголен-карбоновой кислоты, 40 О/О лизергиновой кислоты и 20 О/о изолизергиновой кислоты, 9,12 г (80 ммоль) трифторуксусной кислоты, 10,08 г (48 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, а также 6,4 г (20 ммоль) (2 К, 58, 10 а 5, 10 ЬЗ) - 2 - амино-метил-изопропилЬ-гидрокси,6 - диоксооктагидрооксазоло - (3,2-а)- пирроло-(2,1-с) - пиразингидрохлорида. Описанными в примерах 2 - 5 способами можно получать эргокорнин, эргокриптин и эргонин.П р и м е р 6. 9,10-Дигидроэрготамин 2,05 г (7,5 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с содержанием воды 0,2 мол. экв. суспендируют в 20 мл абсолютного диметилформамида, растворяют прибавлением 1,72 г трифторуксусной кислоты и охлаждают при перемешивании до - 10. Прибавляют по каплям 2,10 г (10 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, затем вводят 2,3 мл абсолютного пиридина и перемешивают реакционную смесь еще 15 мин при - 10. Затем ох 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 лаждают опять до - 15, 1,84 г (5 ммоль) (2 К, 55, 10 а 5,10 ЬЯ) -2 - амина-бензил,6-диоксоЬ-гидрокси - 2-метилоктагидро - 8 Н-оксазоло-(3,2-а) - пирроло - (2,1-с)-пиразингидрохлорида прибавляют в получившуюся суспензию, сразу же прибавляют 10 мл абсолютного пиридцна и подвергают взаимодействшо в течение 1 час при температуре от - 10 до 0. Реакционную смесь выливают на холодный как лед 5",-ный водный аммиак и экстрагируют три раза метиленхлоридом по 500 мл.После высушивания соединенных органических фаз над сульфатом натрия при прибавлении активного угля растворитель дистиллируют в вакууме (осторожно) и светло-желтое сырое основание. получающееся в виде пены, поглощается 15 мл водного ацетона, выпадает 9,10-дигидроэрготамцн как содержащий воду ацетон-кристаллизат в виде светло-желтых, блестящих призм. Высушиванием в высоком вакууме при 80 растворитель кристаллов удаляют и получают путем тонкослойной хроматографии чистый 9,10-дигидроэрготамин, т. пл. 235 (разложение) ао = - 63 (с = = 0,5 в пиридине). Из маточного раствора путем атографии на пятидесятикратном количестве окиси алюминия (активность 1) при помощи метиленхлорида, содержащего 0,5 О/о метанола, можно элюировать еще 9,10-дигпдроэрготамин. П ример 7. Эростин10,75 г (37,5 ммоль) моногидрата я-.чизсргиновой кислоты суспендируют в 500 мл абсолютного ацетонитрила и охлаждают до 20. Затем быстро прибавляют по каплям 15.8 г (75 ммоль) ангидрида трнфторуксусной кис лоты, образовавшийся прозрачныц раствор перемешивают еще 5 мин при - 20 и прп. бавляют прн 15 13,9 г (25 ммоль) (2 Р, 55, 10 аЯ, 10 ЬЯ) -2 - амино-этил - 5-бензнл,6-дпоксо - 10 Ь - гидроксиоктагпдро - 8 Н - оксазоло- (3,2-а) -пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида, содержащего 2 моль кристаллдиоксана, Затем прибавляют по каплям 50 мл абсолютного пиридина так, чтобы температура не превысила - 1 О и образовавшийся прозрачный раствор оставляют стоять 1 час при температуре от - 1 О до 0. Для перерабатывания реакционную смесь выливают на 1 л метиленхлорида, надслаивают 300 мл 2 и. раствора карбоната натрия, взбалтывают и дополнительно экстрагируют три раза метпленхлоридом по 500 мл.Соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия при прибавлении активного угля и освобождают в вакууме осторожно от растворителя. Таким образом получают желто-коричневую пену, которую хроматографируют на пятнадцатикр атно м количестве окиси алюминия (активности 1). При помощи метиленхлорида как злю ационного средства получают смесь эргостина и эргостинина, которую растворяют в этаноле, прибавляя небольшое количество ледяного уксуса и неП р и м е р 9, 9,10-Дигидроэргокриптин К суспензии 4,1 г (15 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с содержанием воды 0 3 мол. экв. в 120 мл безводного ацетонитр ила при персмешивании при - 15 прибавляют 4,2 г (20 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты. Смесь псмножно более, чем теоретическое количество, малеиновой кислоты. После выдерживания при комнатной температуре в течение 3 дней, концентрирования реакционной смеси в вакууме и фильтрования получают беловатый, кристаллический эргостинбималеинат, т, пл, 174 - 175 (разложение), ав = + 87 (с = = 1 НО: этанол = 1: 1). Фильтрат выпари. вают досуха, распределяют между метиленхлоридом и 2 н. раствором карбоната натрия и хроматографируют полученное после высушивания и дистиллирования органической фазы сырое основание на тридцатикратном количестве окиси алюминия (активности 1) при помощи метиленхлорида как средства алюирования, получают еще эргостин в виде желтоватой пены, который аналогичным образом переводят в бималеинат,П р и м е р 8. 9,10-Дигидроэргокристин Суспензию 8,2 г (30 ммоль) 9,10-дигидролизергиновой кислоты с содержанием воды 0,3 мол. экв. в 200 мл безводного ацетоннитрила охлаждают до - 15 и при перемешивании прибавляют по каплям 8,4 г (40 ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, причем суспензия переходит в гомогенный раствор.Затем прибавляют 9,4 г (20 ммоль) (2 К,55, Оаэи, .1 ОЬЯ) -2 - амино-бензил,6-диоксоЬ- гидрокси- изопропилоктагидроН-оксаноло- (3,2-а) -пирроло - (2,1-с) - пиразингидрохлорида, перемешивают при - 15, пока не происходит полное растворение и затем прибавляют 30 мл безводного пиридина. Реакционную смесь перемешивают еще 1 час при температуре от - 10 до 0, прибавляют 20 мл воды и концентрируют досуха при уменьшенном давлении, Остаток растворяют в смеси 200 мл метиленхлорида и метанола (8:2) и 50 мл 2 н. соляной кислоты, фазы отделяют, органическую фазу промывают два раза 1 н. соляной кислотой по 50 мл, соединенные водные фазы экстрагируют четыре раза смесью метиленхлорида и метанола (8: 2) по 50 мл, Соединенные органические фазы промывают 100 мл 4. раствора соды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 50 мл горячего ацетона и подвергают кристаллизации при 0. После фильтрования и высушивания получают 9,10-дигидроэргокристин, т. пл. 182 (разложение),20а о = - 53, (с = 1 в пиридине) . ремешивают 1 час при - 15 и прибавляют4,2 г (10 ммоль) (2 К, 58, 10 аЗ, 10 ЬЬ) -2-амино 3,6-диоксоЬ-гидрокси- изопропил-(2-метилпропил)-октагидроН-оксазоло - (3,2-а)5 пирроло-(2,1-с) - пиразингидрохлорида, После окончательного растворения прибавляют15 мл абсолютного пиридина и затем перемешивают 1 час при температуре от - 10 до 0.После прибавления 10 мл 4 н. раствора кар 1 о боната натрия реакционную смесь выпаривают досуха при уменьшенном давлении при 30,остаток растворяют в смеси 100 мл метиленхлорида и метанола (8; 2) и 20 мл 4 н. раствора карбоната натрия и фазы отделяют. Ор 15 ганическую фазу промывают три раза 4 н.раствором карбоната натрия по 20 мл и соединенные водные фазы экстрагируют четырераза смесью метиленхлорида и метанола по50 мл (80: 2). Соединенные органические фа 20 зы сушат над сульфатом натрия и животногоугля и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 20 мл горячего этанола, прибавляют простой эфир до образования мути и подвергаюткристаллизации. Полученный таким образом2 9,10-дигидроэргокриптин плавится при 23620(разложение). ао = - 41 (с = 1 в пиридине),П р и м е р 10, 9,10-ДигидроэргокориинК суспензии 4,1 г (15 ммоль) 9,10-дилизер 30 гиновой кислоты (с содержанием воды0,3 мол. экв.) в 120 мл безводного ацетонитрила при перемешивании при - 15 прибавляют по каплям 4,2 г (20 ммоль) ангидридатрифторуксусной кислоты. Реакционную смесь35 затем перемешивают 1 час при - 15 и вводят 4,0 (10 ммоль) (2 К, 58, Оаэи, 1 ОЬЯ) -2-амипо,6 - диоксоЬ-гидрокси,5 - диизопропилоктагидроН-оксазоло-(3,2-а) - пирроло-(2,- с)-пиразингидрохлорида. После образования40 прозрачного раствора прибавляют 15 мл абсолютного пиридина, перемешивают 1 час притемпературе от - 10 до 0, прибавляют 10 мл4 н. раствора карбоната натрия и выпаривают досуха при уменьшенном давлении при 30.45 Остаток растворяют в смеси 100 мл метиленхлорида и метанола (8: 2) и 20 мл 4 н. раствора карбоната натрия, фазы отдсляют, органическую фазу промывают три раза 4 н. раствором карбоната натрия по 20 мл, соединен 50 ные водные фазы экстрагируют четыре разасмесью метиленхлорида и метилена (8: 2) по50 мл. Соединенные органические фазы сушатнад сульфатом натрия и животным углем ивыпаривают досуха, Остаток растворяют вы 20 мл горячего этанола, прибавляют эфир доначала мутнения и подвергают кристаллизации. Полученный таким образом 9,10-дигидроэргокориин плавится при 185 (разложе 20ние). кап = - 47 (с = 1 в пиридине),420175 10 Предмет изобретения 1. Способ получения алкалоидов спорыньиобщей формулы С-ЫН - К ХУ - группа, СН - СН= - СН или СН - СНв - СН име- С или указанные значения,действуют ангидридом трифторуксусной кислОты В присутствии трифтОр 1 тксуснОЙ кислОты в инертном органическом растворителе или смеси растворителей при температуре от - 20 до - 10 С и полученный таким образом смешанный ангидрид подвергают взаимодействию с соединением общей формулыН - 1 Н - А где ХУ -уппд -ллилески п ипа успораюшоцесс дород, низшии алкил, а па и - ИН - А - циклич липептидный остаток т построении алкалоидов ных остатков, о т л и ч о, с целью упрощения пр общей формулы т указ присут ани 51 с НЫМ СПО отлич А пмее солей в о основ а извест ного п тновых и 1-К лот,ставитель И. Бочарова Техред 3, Тараненко Е. Хори Корректор Н. Ау Заказ 747/4 Изд.1525 ЦНИИПИ Государственного ко по делам изобре Москва, Ж, РаТираж 506итета Совета Мшсистровений и открытийшская наб., д. 45 ПодписиССР Типография, пр. Сапунова, 2 К, - во бензилгруп роенный по вующих в полипептид ся тем, чт соединение или ост- аст 1 НЬИ ий, на где - Н -в форме их органическог вого продукт 2. Способ п что в качест ют смесь 1-К лизергиновых лен-карбон,-лизеркисловых ки анные значения, твин третичного ыделением целеобом,ающийся тем одукта использукислот, 1-К 1-изо-метил-Лв в-зрго