398031

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАеЕЙТУ Союз Советских Социалистических Республик398 О 31 ависимый от патента-Заявлено 28.17,1971 ( 1649251/23-4) Кч С 07 с 872 Государственной комитеСовета Министров СССРоо делам изооретенион открвтий ет 02.Ч.1970,Р 2021620.0,риор ДК 547.233.07(088.8 1973, Бюллетень М уб овано 17,Дата бликования описания 7.11.197 Авторыизобретения ИностранцыШромм, Эрнст-Отто Рент, Антон Ментруп, Рихард Рейхль(Федеративная Республика Гермашги) явите ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ фЕНИЛАМИНОАЛКАНО- СО - К-,алкилтио-:.лнкоторый можетроксильной и;ния обладаютПреда аемьаминоалкановлей, заключаетсформулы к способу получелитературе фениладают фармаколоогут найти примел оксн-, лн ал:,нл,1 еном, гнлтн соелиневн остью. ение относитсянеописанных внов, которые облктивностью и мдицине.н способ полуси-этиламинопые обладают цвойствами. Одт сведения о пооошей формулы чения 1- (2-цианферопана и его соенными терапевтинако в литературе лучении фениламифенилнх со- обшей ия тон 1, 114. - =0ные знач обшеи фо где С 1 - хлор в 4 или 6 положении;К и К, - водород или метил;Кз - водород, низший алкил, бензил, теофиллин-(7)-этилгруппа, или группы:- СН 2 - К 4,где и - 1 или 2, К 4 - карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил;- СтН 2 т - К 5 или СтН 2 т -(СбН 5) К 51 где гп - 2,3 или 4, К, - галоген, гидроксил, амино- или ациламиногруппа;- СН 2,СОКбгде и - 1 или 2, Кб - низший алкил или фенил; где К 8 - водород, гидрокс па, низший алкил, бензил, этилгруппа нли группы:- СН 2,К 9, где и - 1 или 2, К сил, алкокспкарбонил или амино- С,Н 2 тКо или - СН 2 т где гп - 2,3 нлп 4, К - оксиациламиногрппа;с олновременным,нли послел становлением полученного прол нл, амнногруптеофнллш- (7) - карбокбонил; Н) К амин уюшимкта 30 ния новых,аминоалкагичеокой апение в меИз вестенокси)-2-оклей, которческимиотсутствуюноалканов гле К, - низшаябензнлоксигруппа,оыть замешен галоамнногруппой. Эбиологической актий способ полученоошей формулы 1я в том, что ке5 10 520 25 30 35 40 45 50 бо б 5 делением целевого продукта в свооодном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптпческл активного антипода, или в случае, когда Кю не равно Йз, значение радикалов Р переводят в Кз известным способом.Гидрировапие проводят каталитически или комплексным гидридом металла. В большинстве случаев, однако, конденсацию преимущесгвенно проводят в присутствии восстановителя, В полученные соединения можно вводить загместители, модифицировать или отщеплять лх известными способами,П р и м е р 1. 1-(4-Хлор-трифторметилфенпл) -2-(2-оксиэтиламино) -пропан,После пятичасового размешивания смеси о-хлор бензотрифторида, концентрированной серной кислоты и симметричного дихлордиметилового эфира при 55 С получают 4-хлор- трифторметилбензилхлорид (т. кип.ц 100 - 103" С). Из этого соединения с уротропином в хлороформе после обработки соляной кислотой получают 4-хлор-трифторметилбензальдегид (т.,кип. ю 100 С), который конденсируют с нитроэтаном в присутствии пиперидинбензоата в толуоле. Выделяют 1-(4- хлор- трифторметилфенил) - 2 - нитропропан (т. кип. ю,ю 120 - 130 С). Последний с помощью же.чеза и соляной кглсчоты переводят в 1-(4- хлор -3 - трифторметилфенил) - 2 - пропанон (т. кип. гю 135 - 138 С).0 г 1- (4-хлор-трифтор метилфенил) -2-пропанона и 2,6 г этано,чамина гидрируют в 100 льг метанола в присутствии 1 г Р(О, при 60 С и давлении 5 атм. Затем реакционную смесь освобождают от катализатора и растворителя, добавляют раствор аммиака, экстрагируют эфиром, выпаривают и фракционированно дистиллируют. 1- (4-Хлор-трифторметилфенил)- 2- (окснэтиламино) -пропан (т. кип. ю,г 140 - 145 С) в уксусном эфире с соляной кислотой эфиром переводят в гидрохлорид (т. пл. 127 - 128 С) .П р и м ер 2. Х-(4-Хлор-трифторметила-метилфенэтил) -,глицинэтиловый эфир.Смесь из 10 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил)-2-пропанона, 6,35 г гидрохлорида глицинэтилового эфира, 2,45 г метилата натрия, 100 ял метанола в присутствии 1 г Р 10, гидрируют при 60 С и давлении 5 атл. После отсасывангия катализатора,и отгонки метано ла добавляют раствор карбоната калия, экстрагируют эфиром, выпаривают и фракцнонированно дистиллируют, К- (4-хлор-трифторметил-а-метилфенэтил) - глицинэтиловый эфир, кипящий при 0,25 лх рт, ст, прн 130 С, соляной кислотой в эфире переводят в гидрохлорид (т. пл. 165 - 167 С).Пр имер 3. 1-(4-Хлор-трифторметилфепил) -2-аминопропан.Из оппса 1 гного в примере 1 1-:4-хлор- трифторметилфенил) -2-пропанопа в пиридине с гидроксиламином получают 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-пропаноноксим (т. п,ч.94 - 96 С). 7,5 г этого соединения в 50 яг метанола с никелем Ренея в качестве катализатора,гидрируют при нормальных условиях, освобождают от катализатора и растворителя и фракционированно дистиллируют.1- (4-Хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропан (т. кип.,120 - 124 С) в ацетонитриле ссоляной кислотой в эфире образует гидрохлорид (т. пл. 196 - 198 С),Аналогично получают следующие соединения:1- (4-Хлор-трифторметилфенил) -2- (3-оксипропиламино) - пролангидрохлорид, т. пл.141 - 143 С1- (6-Хлор-трифторметилфенил) -2 - аминопропангидрохлорид, т, пл. 226 - 230 С1- (4-Хлор-трифторметилфенил) - бензиламинопропанметансульфонат, т. пл. 158 - 162 С1-(4-Хлор- трифторметилфенил) -2-этиламинопропангидрохлорид, т. пл, 199 в 2 С(с разложением)1-(6-Хлор-трифторметилфенил) -2-метиламинопропангидрохлорид, т, пл. 146 - 148 С1- (4-Хлор- трифторметилфенил) - 2-метиламинопропангидрохлорид, т. пл. 195 - 198 СПр и м е,р 4. Этиловый эфир 4-хлор-трифторметил-а - метилфенэтилкарбаминовой кислоты,К смеси из 7 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана, 4 г карбоната натрияи 50 м,г ацетонитрила добавляют по каплям3,3 г этилового эфира хлормуравьиной кислоты и в течение 15 лгин нагревают до 40 С, Затем перемешивают 12 час, отсасывают и выпаривают. Остающееся масло растворяют в эфире, взбалтывают с разбавленной соляной кислотой и выпаривают эфирную фазу. Послефр акционированной дистилляции получаютэтиловый эфир 4-хлор-трифторметил-а-метилфенэтилкароаминовой кислоты (т. кип, юзю135 - 140 С), который перекристаллизовываютиз петролейного эфира (т. пл. 56 - 58 С).Аналогично получают этиловый эфир Х(4-хлор - 3-трифторметилфенил) -2 - пропил)тиолкарбаминовой кислоты, т. пл. 67 С.П р и м е р 5. 2-(4-Хлор- трифторметила-метилфенэтиламино) -ацетонитрил.К 13,7 г 38 фю-ного водного раствора гчдрогенсульфита натрия добавляют 5 г 30 -ного раствора формалина и размешивают 10 мин.Затем приливают по каплям 12 г 1-(4-хлор- трифторметилфенил) -2-аминопропана, лричем температура повышается до 60 С. После внесения раствора из 3,75 г цианида калия в 7,5 .ял воды разм шивают еще 1 часдобавляют воду и извлекают эфиром. Эфирную фазу сушат и выпаривают, а оставшееся масло дистиллируют фракционированно. 2- (4-Хлор- трифторметил-а - метилфенэтиламино) -ацетонитрил растворяют в небольшом количестве уксусного эфира и подкисляют метансульфоклслотой, Выкристаллизовавшийся после добавки эфлра метансульфонат перекристаллизовывают,из спирта.25 45 П р и м е р 6. 1- (4-Хлор-трифторметилфенил)-2-(З-хлорпропиламино)-пропан.3 г полученного аналогично примеру 3. 1- (4-хлор - 3 - трифторметилфенил)-2-(3-оксипропиламино) -пропангидрохлорида в 50 мл ацетонитрила с 1 мл тионилхлорида в течение 30 яия, кипятят с обратным холодильником. Реакционную смесь выпаривают, а остаток суспендируют в эфире, Кристаллический 1- (4- хлор- трифторметилфенил) -2- (3-хлорпропиламино)-пропангидрохлорид отсасывают, и он плавится после перекристаллизации из воды при 150 - 152 С,Соответствующим образом получают из 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-12 - оксиэтиламино)-пропана с тионилхлоридом 1-(4-хлор-трифторметилфенил) - 2-(2-хлорэтиламино)- пропангидрохлорид, который плавится при 154 в 1 С.Пример 7.а) 1-(4-Хлор- трифторметилфенил) -2-(2- хлор ацетиламинопротпан) .Смесь из 62,8 г (0,2 моль) 1-(4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана и 10,2 ял 2-хлорацетилхлорида в 250 ял ацетонитрила подвергают взаимодействию в течение 1 час при комнатной температуре. Затем отфильтровывают осевшую соль, сгущают фильтрат и осаждают соединение петролейпым эфиром. Т. пл. 59 - 63 С (основание),б) 1-(4-Хлор-З-тр,ифтормет,илфенил) - 2-(2- бензиламиноацетиламино) -пропан12,6 г 1- (4-Хлор-трифторметилфенил) -2- (2-хлорацетиламино) -пропана, полученного взаимодействием 1- (4-хлор-трифторметилфенил) -2-аминопропана с хлорацетилхлоридом в ацетонитриле при комнатной температуре, кипятят с обратным холодильником в 100 мл ацетонитрила с 9,4 г бензиламина в течение 2 час. После удаления бензиламингидрохлорида и растворителя реакционную массу промывают в уксусном эфире с водой и осаждают соляной кислотой в эфире 1-(4-хлор- трифторметилфенил) -2 - (2-бензиламиноацетиламино)-пропангидрохлорид, который после перекристаллизации из воды плавится при 161 - 164 С.П р и м е р 8. 1-(4-Хлор- трифторметилфенил) -2-(2-аминоацетиламинопропан)Взаимодействием 1-(4-хлор- трифторметилфенил) -2- (2 - хлорацетиламино) -пропана в диметилформ амиде с фталимидкалпем при 100 С получают 1- (4-хлор- трифторметилфенил) -2- (2 - фталимидоацетиламино) -пропан.16 г этого соединения в 250 мл этанола в течение 1 час. кипятят с обратным холодильником с 3,8 г гидразингидрата, затем подкпсляют уксусным эфиром, охлаждают, отсасывают и выпаривают, Остаток растворяют в воде, отсасывают над активным углем, подщелачивают аммиаком, экстрагируют уксусным эфиром, лромьтватот водой, сушат и выпаривают. Остаток растворяют в ацетонитриле и подкисляют метансульфокислотой, Выкристаллизовывается 1- (4-хлор- трифторметилфенил) -2- (2-аминото 15 20 30 35 40 50 55 60 65 ацетиламино) - пропанметансульфонат. После перекрттсталлттзацтти из спирта он плавится при 193 - 196 С.П р и м е р 9, 1- (4-Хлор- трифторметилфенил) -2- (2-окси - 2-фенплэтиламино) -пропан,Полученное из 7 г 1-(4-хлор-трифторметилфенил) - 2- (фенациламино) - пропангидрохлорида основание прп комнатной температуре восстанавливают в 50 .ял этанола с 0,7 г боргидрида натрия и после удаления растворителя и разложения избыточного боргидрида натрия в эфире дооавляют рассчитанное количество соляной кислоты в эфире. Выкристаллизовывается 1 - (4 - хлор - 3-трифторметилфенил) -.2-окси-фенилэтиламино) - пропангидрохлорид. После ттерекристаллизацтти из,небольшого количества ацетонитрила он плавится при 165 в 1 С.П р тт м е р 10. 1-(4-Хлор- трифторметилфенил) -2-2- (7 - теофиллинил) -этилахтино-пропан.Смесь из 15 г 1- (4-хлор- трифторметплфенил)-2-аминопропана и 7,6 г 6-(2-хлорэтил)- теофиллина нагревают до 190 С. При этом наступает экзотермическая реакция. Затем в течение 1 час размешивают при 170 С, охлаждают, добавляют уксусный эфир, отсасывают и подкисляют фттльтрат соляной кислотой в эфире, Выкристаллизовываютцийся 1- (4-хлор-трифторметилфенпл) -2-2-(7 - теофиллппил)- этттлахтитто 1-пропаттгттдрохлорттд после перекристаллизацип пз метанола имеет т. пл. 244 - 248 С.П р и м е р 11. 1-(4-Хлор- трифторметплфенил) -2- (ацетониламино) -пропан,В кипящую смесь из 6,45 г 1-(4-хлор-трифторметплфенпл) -2-аминопропана, 50,чл ацетонитрила и 2,93 г карбоната натрия прибавляют по каплям 2,53,тт.г хлорацетона,п в течение 1 час кипятят с обратным холодильником, После отсасывания и выпаривания остаток растворяют в уксусном эфире соляной кислотой в эфире и эфиром осаждают 1-(4-хлор -трифторметилфенил) -2 - (ацетониламино)- пропангидрохлорид, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 191 в 1 С.П р и м е р 12. 1-(4-Хлор- трттфторметттлфенил) -2- (2-циаттоэтттлахтттно) -пропан,Смесь из 5 г 1-(4-хлор- трпфторметилфенил)-2-амлнопропана и 1,2 г акрплонитрила в течение 5 час размешивают при 90 С, затем отгоняют не прореагировавшпй егце амин (т. кип, 124 С) и из растворенного в уксусном эфире остатка соляной тчтс тотой в эфире и эфиром выделяют 1-(4-хлор- трифторметилфенил)-2- (2 - цпапоэтплампно)-пропангпдрохлорид, т;оторый после перекрнсталлпзацпп из небольшого количества воды плавится при 170 в 1 С.П р и м е р 3, 1-(4-Хлор- тр тфторметтп- (2-оксиэтпламино) -пропан.Смесь из 23,7 г 1-(4-хлор-трифторметттлфенил) -2-аминопропана, 3,6 г этпленоксида, 120 льг метанола и 1,25 ттл воды встряхивают398031 15 П р е д м е т,и з о б р е т е н и я г с к снС- СН - 1 НВ.юД Составитель Т. Власова Тсхред Л. Еогданова Корректор О Тюрина Редактор Л. Ушакова Заказ 751/2453 Изд. М 990 Тираж 523 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж.35, Раушская наб д. 4/5Тип. Харьк, фил. пред, Патент в аппарате, работающем под давлением, в течение 2 суток при комнатной температуре. После отгонки растворителя фракционированно дистиллируют остаток. Полученный 1- (4- Хлор- трифторметилфенил) - 2- (2 - оксиэтиламино)-пропан (т, кид, о, 140 - 145 С) в уксусном эфире с соляной кислотой в эфире и эфиром переводят в гидрохлорид (т. пл. 127 - 128 С),П р и м е р 14. 1-(4-Хлор- трифторметилфенил) -2- (фенациламино) -пропан.Смесь из 23,8 г 1- (4-хлор- трифторметилфенил)-2-аминопропана, 93 г а-бромацетофенона и 100 ял ацетонитрила перемешивают 30 мин и выпаривают. После добавки эфира отсасывают и выпаривают фильтрат. Из растворенного в ацетонитриле остатка соляной кислотой в эфире выделяют 1-(4-хлор- трифторметилфенил) - 2- (фенациламино) -пропангидрохлорид, который после перекристаллизации из метанола и воды плавится при 210 - 213 С. Способ получения фениламиноалканов общей формулы где С 1 - хлор в 4 или 6 положении;Ки К, - водород или метил;Кз - водород, низший алкил, бензил, теофиллин-(7)-этилгруппа или группы;- СН 2, - К 4, где л - 1,или 2, К 4 - карбоксил, алкоксикарбонил, аминокарбонил или нитрил;Сп 1 Н 2 т К 5 и "и СиН 2 д- (С 6 Нз) - К 5 гдегп - 2,3 или 4, Кз - галоген, гидроксил, амино- или ациламиногруппа;- СпН,СОКб, где и - 1 или 2, Ке - низший алкил или фенил;- СО - К 7, где К 7 - низшая алкокси-, ал килтио- или бензилоксигруппа, или алкил, который может быть замещен галогеном, гидроксильной или аминогруппой; или их солей, отличающийся тем, что кетон общей формулы 20 где К, и К, имеют вышеуказанные значения, конденсируют с соединением общей фор- мулы Кз МН 2где К - водород, гидроксил, аминогруппа, низший алкил, бензил, теофиллин-этилгруппа или группы:СНК 9, гле п - 1 или 2, К 9 - карбоксил,алкоксикарбонил илн аминокарбонил;С 1 пНщК а или Сп 1 Н 2 д(С 5 Н 5) - Кв,где т - 2, 3 или 4, К - окси, амино- или ациламиногруппа; с одновременным или последующим восстановлением полученного продукта и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацема та или оптически активного антипода, или вслучае, когда Кз не равно Кз, значение радикалов Кз переводят в Кз известным способом.