345678

ОПИ:АНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республикявлено 25 ЛХ.1967 ( 1186791/1479670/23-4) риоритет йомитет по деламизобретеиий и аткрыти 1 К 547 495 02 07(088 8 публцковано 14 Л 1,1972. Бюллетень М 22ата опубликования описания 23 Л 111.1972 при Совете Уииистров СССРАвторызобретеци Ицостр рз Адамс, Бе ам Бристо и(Великобр Иностранца ьюр Драг Каццырнард ДБернардггацця)51 фирмаомпанипация) жон Армитадж, Винсент Хискот Стюарт Сеиде Норман Вилли Заявцтел иге Бут ИЗВОДНЫХ КСАНГЕН СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ Л 3А РХ,казанные вьодействиюя, напримерлироваццяы, где К ше зцачеагентомс цзоццаля ВвсдсКз и Хз где Хт и нця, под для карб натом, ил ния - С Кт - имеютергают взацмоилпрованптиокарбамо- ХКзК: групп об получения прох в 9 - положении Изобретение относится к способу получения новых производных ксантена, обладающих высокой фармакологической активностью, которые могут быть использованы в медицине в качестве фармацевтических препаратов. Соединения имеют общую формулу 1 где Хт и Хв - кислород или сера, К, - алкил,циклоалкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, диалкиламиноалкил, окси-, ацилокси- или алкоксиостаток, или, если К, - окси- или ацилоксиостаток, Кт означает водород,Ке - водород, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, галогеналкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, окси-, алкоксиили ацилоксиостаток, Кз - водород, алкил,ацил и кольца Л и В могут содержать заместители, например галогецл, алкил, алкоксиили оксигруппу. 25В литературе описан спосизводных ксацтена, имеющи амицоалкильцую группу, заключающийся в том, что ксацтец обрабатывают в пеполярцом растворителе натрцйоргаццческим соединением и получаемый прц этом ксацтен-натрцй подвергают взаимодействию с органическим основанием, содержащим в молекуле атом галогена.Однако сведения о получении производных ксантеца структуры 1 в литературе отсутствуют, несмотря ца то, что оцц обладают высокой фармакологической активностью.Предлагается способ получения новых производных ксацтеца формулы 1, заключающийся в том, что соединение общей формулыН ИРН,имеют указанные выше значения, с последующим выделением целевого продукта известным способом.П р и м е р 1, К раствору 9-метиламиноксантена (2,02 г) в хлористом метилене (10 мл) добавляют этиловый изоцианат (1 лл). Реакция экзотермическая. По истечении 20 мин при комнатной температуре раствор выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из бензола, Получают К-этил-К-метил- К-ксантенилмочевину, т. пл. 139 - 141 С,Аналогично реакцией соответствующего амина с соответствующим изоцианатом или изотиоцианатом получают следующие соединения:К-Этил - К-метил - К- ксантенилмочевипа, т, пл. 118 - 120 СК-Окси - К-метил - К- ксантенилмочевина, т. пл, 185 СК - Этил-К - окси - К- ксантенилмочевина, т. пл. 173,5 СК-Окси - К- пропил-К-ксантенилмочевина, т. пл. 124 в 1 СК - Бутил - К-окси-К- ксантенилмочевина, т, пл. 174 СК-Окси - К-метил-К - 9-ксантенилтиомочевина, т, пл. 145,5 - 146 СК-Метокси - К-метил-К-ксантенилмочевина, т, пл. 149 - 150 СК,К-Диметил-К-ксаптепплмочевпна, т. пл.170 - 172 СК-Метил - К-пропил-К-ксантепилмочевина, т. пл. 124 в 1 СЯ-трет-Бутил - К-метил-К-ксантенилмочевина, т. пл. 126 - 127 СУ-Ацетил-К - метил-К-ксантенилмочевина, т. пл, 142 - 143 СК-(2-Ацетоксиэтил) -К - метил - К - 9-ксаптенилмочевина, т. пл. 107 - 108 СК-трет - бутил-К-окси-К- ксантенилмочевина, т. пл. 169 - 170 СК-Ацетил-К - окси-К - 9-ксантенилмочевина, т, пл. 153 - 154 СК-(2-ацетоксиэтил) - К-окси-К-ксантенилмочевина, т. пл. 168 СК-(2-Хлорэтил)-К-метил - К-ксантенилмочевина, т. пл. 110 - 111 СК-Циклогексил - К-метил-К-ксантенилмочевина, т. пл. 173 - 175 СК-Этоксикарбонилметил - К-метил-К-ксантенилмочевина,маслоК- (2-Диэтиламиноэтил) -К - метил-К-ксантенилмочевина,маслоК-Этоксикарбонилметил - К-окси-К-ксантенилмочевина, т. пл. 158 в 1 СП р и м е р 2, К раствору ксантгидрола (30 г) и триэтиламина (1 лл) в бепзоле (120 мл) медленно добавляют метиловый изоцианат (25 мл) при температуре 65 С. Раствор выдерживают при температуре 55 С до тех пор, пока не прекратится выделение двуокиси углерода, затем его рециркулируют в течение 1,5 час, охлаждают и фильтруют. Твердую фазу собирают и перекристаллизовывают из бепзола. Получают К,К-диметил-К-ксап енилмочевину с двумя сольватироваппыми молеку 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 лами бензола; т. пл. 170 в 171. Сольват сушат до постоянного веса при 95 С 12 лм, получают К,К-диметил-К-ксантенилмочевину, т. пл, 173 - 174,5 С.Аналогично получают К,К-диметил-К- (2- хлор-ксаптепил)мочевину, т. пл. 156 в 1 С,Из соответствующего ксантгидрола и изоцианата, применяя хлористый метилен в качестве растворителя при комнатной температуре полу. чают следующие соединения:К,К - Диэтил-К-ксантспилмочевина, т, пл, 125 - 127 СК,К-Диметил - К- тиоксантенилмочевина, т. пл, 162 - 163 СК,У-Диметил - К- (1-метил- ксантенил) мочевина, т. пл, 171 - 172 СК- (2-Фтор-ксантенил) -К,К - диметилмочевина, т. пл. 172 - 174 СК- (1-Хлор-ксантенил) -К,К - диметилмочевина, т, пл. 202 - 206 СК,К-Диметил - К-(4-метил - 9-ксантенил) моче- вина, т. пл, 161 - 163 СК,К-Диметил - К- (1-фтор-ксантенил) моче- вина, т. пл. 211 - 212 СК,К -Диметил-К- (2-метокси-ксантенил) мочевина, т. пл. 128 - 129"СП р и м е р 3. Хлорид диметилкарбамоила (1,77 г) добавляют к раствору из К-метил- ксантениламина (3,165 г) в сухом бензоле (20 лил), содержащем триэтиламин (1,6 г). После отстаивания в течение ночи при комнатной температуре, вносят воду, чтобы растворить осадившпеся твердые частицы, а бензольную пленку после промывки и сушки выпаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из петролейпого эфира, т. кип. 40 - 60 С, причем получают К,К,К-триметил-К-ксантенилмочевину, т. пл, 81 - 85 С.П р и и е р 4. Эфирный раствор хлорида К- ацетил-К-метилкарбамоил (0,2 г) добавляют при 0 С к перемешанной суспензии безводного ацетата натрия (160 мг) в растворе К-ксантенилгидроксиламина (200 мг) в К-метилпирролидоне (4 лл). Через 30 мин при 0 С разбавлением реакционной смеси водой получают масло, кристаллизующееся при размешивании с петролейным эфиром, т. кип. 62 - 68 С.Твердые частицы собирают, сушат в воздухе, получают К-ацетокси-К-метил-К-ксантенилмочевину, т, пл. 164 - 167 С.Пример 5.а) К-Метил-ксантениламин (1,0 г), К-нитро-К-метилмочевину (0,56 г) и бензол (30 мл) в течение 5 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения получают К,К- диметил-К-ксантенилмочевину, т. пл. 169 - 17 ГС.б) К-Ксантенилгидроксиламин (0,5 г), К- нитро-К-метилмочевину (0,3 г) и диметилсульфоксид (5 лл) в течение 2 час нагревают на паровой ванне, После добавки воды получают осадок, который перекристаллизовывают из этапола и хлороформа/петролейного эфира. Получают К-окси-К-метил-К-ксантенилмочевину, т. пл. 187 - 189 С.5 и 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Применяя соответствующие исходные вещества, аналогично примерам 1 - 5, получают следующие соединения:М-Окси - Х-(1-метил-ксантенил) мочевина, т, пл. 186,5 - 187 СХ-Окси-И- (1-метокси - 9-ксантенил) мочевина, т. пл. 177 - 178 СХ - Оксида (1-фтор- ксантенил)мочевина, т. пл. 195 - 200 СХ-Окси - М-(2-фтор,9 - ксантенил)мочевина, т. пл. 172 в 1 СИ-Окси-М-(2-метокси - 9-ксантенил)мочевина, т. пл, 180 - 181 СХ-Окси-К-(2 - окси - 9 - ксантенил) мочевина, т. пл. 167 - 169 СХ,М - Диметокси - Х- ксантенилмочевина, т. пл. 143 - 144 СМ-Окси - Х-метил-К - ксантенилмочевина, т. пл. 155 в 1 СХМ - Диэтил-И-окси-К-ксантенилмочевина, т. пл. 130 - 132 СХ-Ацетокси - Х-ксантенилмочевина, т, пл.172 в 1 СМ - Пропионилокси-И- ксантенилмочевина, т. пл. 172 - 174 СХ-Бутирилокси - К - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 176 - 177 СХ-Метоксиацетокси - М - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 150 - 151 СМ-Кротонилокси - М - 9 - ксантенилмочевина, т. пл, 164 - 167 СМ-(1 ч - Фенилкарбамоилокси) -И - 9 - ксантснилмочевина, т. пл. 170 - 172 СХ-Ацетокси-Х - метил-И-ксантенилмочевина, т. пл. 157 - 159 СХ - Метил-К-пропионилокси-К-ксантенилмочевина, т. пл. 136 - 138 СМ - Бутирилокси-Ы-метил-Х-ксантенилмочевина, т. пл. 158 - 161 СК - Метоксиацетокси-Х - метил 1 ч- ксантенилмочевина, т, пл. 161 - 164 СМ-Ацетокси - Х-этил-Х-ксантенилмочевина, т. пл. 162 - 164 СХ-Этил-Х - метоксиацетокси-И-ксантенилмочевина, т. пл. 127 - 128 СХ-Ацетокси - Х-пропил - Х-ксантенилмочевина, т. пл. 134 СХ-Метоксиацетокси - Х-пропил - И-ксантенилмочевина, т. пл. 116 - 117 СИ-Ацетокси - К-бутил-Х-ксантенилмочевина, т, пл. 121 - 122 СХ-Ацетокси-Х - трет-бутил-Ж- ксантенилмочевина, т. пл, 151 - 152 СИ-Ацетокси - Х-ацетил-И - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 145 - 149 СХ-Ацетокси - К-метил-Х-ксантенилмочевина, т. пл. 185 - 187 СХ-Ацетокси - Х-(2-ацетоксиэтил)-Х - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 132 в 1 СХ - Ацетокси-К- этоксикарбонилметил-Х- ксантенилмочевина, т. пл. 149 в 1 СИ -ацетокси - У,Х-диэтил-К-ксантенилмочевина, т. пл. 93 - 95 СИ-Циклогексаноилокси-Х - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 155 - 158 С К-Бензоилокси - К - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 165 - 166 СХ- Фуроилокси - Х- ксантенилмочевина, т. пл. 164 - 165 СХ - 2-Теноилокси - М- ксантенилмочевина, т. пл. 151 - 153 СИ - Никотиноилокси-М-ксантенилмочевина, т, пл. 164 в 1 СХ - Октаноилокси-Ы - 9 - ксантенилмочевина, т. пл. 121 - 122 СК - стеарилокси - И - 9 - ксантенилмочевина, т. пл. 90 - 93 СК-Бензоилокси - М-метил-Х- ксантенилмочевина, т. пл. 179 - 180 СК-Изобутирилокси - Х-ксантенилмочевина, т, пл. 156,5 - 159,5 СИ-Пивалоилокси - К- ксаптенплмочевина, т, пл. 155 - 158 СХ-Изобутирилокси - У-метил-Х-ксантенилмочевина, т. пл. 168 - 170 СХ-Этоксикарбонилокси-Х - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 164 - 168-СХ - Этоксикарбонилокси-Х-метил-И-ксантенилмочевина, т. пл. 171 в 1 С К-Метоксикарбонилокси - Х - 9 - ксантенилмочевина, т. пл. 160 - 161 СХ-Феноксикарбонилокси - М- ксантенилмочевина, т. пл, 150 - 151 С1 Ч-Этоксикарбонил - М,Х-диметил-И-ксантенилмочевина, т. пл, 76 - 78 СХ-Бензоил-Х,К-диметил-М - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 178 - 179 СХМ-Триметил - Х- ксантенилмочевина, т. пл. 85,5 - 87 СК-Окси-Ы-(2-оксиэтил) -И - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 179 СМ- (2-Оксиэтил) -К - метил-Х-ксантснилмочевина, т. пл. 130 - 132 СХ-Карбоксиметил-Х - окси-Х- ксантенилмочевина, т. пл. 171 - 173 СМ -Карбоксиметил - М-метил-И-ксантенилмочевина, т. пл. 145,5 - 146 СМ-Окси-Х-ксантенилмочевина, т. пл. 160"С И - Ацетокси-ацетил-Х- ксантенилмочевина, т. пл. 129 - 131 СХ- (2-Этоксиэтил) -Ы - метил-М - 9-ксантенилмочевина, т. пл. 89 - 90 С 1 Я-(2-Диметиламиноэтил) - Х - метил - Х- ксантенилмочевина, т. пл. 140 - 141 СМ- (2-Оксиэтил) - И-метил-Х-ксантенилмочевина, т. пл. 153 - 156 СК-(2-Ацетоксиэтил) - Х-метил-К - 9-ксантенилмочевина, т. пч. 114 - 115 СМ-Метилтиоацетокси - И-ксантенилмочеви. на, т. пл. 152 - 158 СХ-Циклогексилацетокси - И- ксантенилмочевина, т, пл. 153 - 156 СХ - 2-Тетрагидрофуроилокси-Х-ксантенилмочевина, т. пл. 157 - 160"СИ-Бензофуран - 2-карбонилокси-Х-ксанте. нилмочевина, т. пл. 150 - 151 СК-Этоксиалилокси - Х-ксантенилмочевина, т, пл. 137 в 1 С345678 В, уМВ,Кз О 910 15 ина, т. пл,20 евина, т. пл. Предмет изобретен Состави"епн 3. КомоваРедактор Л. Ушакова Тскред 3. Тараненко Корректор Т Мироно Подп испо инистров ССС00 Тираж 406 етений и открытий при Совете 35. Раушская паб., д. 4,5 Заказ 2581/1811 НИИПИ Комитет Изд. о делам изоо Москва, К Типография, пр. Сапунова К-Тетрагидротеноилокси - К- ксантснилмочевина, т. пл. 138 - 141 СМ-Феноксиацетокси -М-ксантенилмочсвина, т. пл, 129 - 131 СК-Бензотиазол - 2-карбонилокси-М-ксантенилмочевина, т. пл, 152 - 154 СК - Фенилацетокси-М- ксантенилмочевина, т. пл, 145 - 147 СМ - 3 - Метоксикарбонилпропионокси - М- ксантенилмочевина, т. пл, 144 в 1 СК - 12 - Метоксиэтокси) карбонилокси - К - 9- ксантенилмочевина, т. пл. 148 в 1 СИ - Проп-инилоксикарбонилокси-М-ксантенилмочевина, т. пл, 150 в 1 СМ-Аллилоксикарбонилокси - Х- ксантенилмочевина, т. пл. 148 - 151 СК-Хлорэтокси) карбонилокси - М - 9-ксантенилмочевина, т, пл. 147 в 1 СИ - Окси-Х-тиоксантенилмочев173 в 1 СИ-Ацетокси-Х-тиоксантенилмоч167 в 1 СИ-Ацетокси-И-метил - М-тиоксантенилмочевина, т. пл, 163 - 164 С Способ получения производных ксантена обей формулы где Х 1 и Х 2 - кислород или сера,1(1 - алкил, циклоалкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, диалкиламиноалкил, окси-, ацилокси- или алкоксиостаток, или, если К 2 - оксиили ацилоксиостаток, 1(1 означает водород,Яа - водород, алкил, оксиалкил, ацилоксиалкил, галогеналкил, алкоксиалкил, карбоксиалкил, алкоксикарбонилалкил, окси-, алкокси- или ацилоксиостаток,1(з - водород, алкил, ацил, и кольца А и В могут содержать заместители, например галоген, алкил, алкокси- или оксигруппу, отли. чающийся тем, что соединение общей формулы где Хт и К, - имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с агентом карбамоилирования нли тиокарбамоилирова ния с последующим выделением целевого продукта известным способом.