Способ получения пиридо (1, 2а) пиримидинов или их оптических изомеров

(22) Заявлено 26.11,76 (21) (23) Приоритет, (32) (31) СХ(33) 424104 23471/04 31/505 1,75 орите ударствеиный к сср делам изобретений и открытий(72) Авторы иэоб етения Иностранцыр, Эолтан Месарош, ЙожеФ Кнолл,Агнеш Хорват, Шандор Вираг, Л(71) ЗаяиитЕЛЬ фХиноин Дьедьсер Эш Ведьесет(ВНР) етер падн ятие Тер а Р.Т. ек) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДО (1,2-а) П ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ ИН Способ заключается в том,вертичная аммониевая соль об четоргде К - К имеют вышеуказанные зна;315 чения, х - анион кислоты или ее оптический изомер, подвергают взаимодей-ствию с основанием в растворителепри температуре 0-200 С.В качестве растворителя предпочти тельно используют воду, а в качествеорганического растворителя - бензол.Применяют и другие растворители, например,. галоидированные углеводороды, такие как хлорбензол, хлороФорм, 25 четыреххлористый углерод алифатические кетоны, такие как ацетон,метилэтилкетон; диэтиловый эФир илидиоксан, этилформиат, этилацетат,а также смеси указанных растворите лей. йНйгде К К алК - во2ноил С" Сров. Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо (1,2-а) пиримидина, которые могут найти применение в медицине.Известна реакция получения оснований гетероциклических соединений обработкой соответствующих четвертичных аммониевых солей основанием.Цель изобретения - способ получения новых производных пиридо 1,2-а) пиримидина, которые обладают ценными Фармакологическими свойствами.Это достигается основанным на известной реакции способом получения пиридо (1,2-а) пиримидинов общей Фор мулы илнлород С,- С или алка или ческих изомеентмиклоши, Иштван Хермец Вишвари и Агоштон Давид664565 30 мл воды ирН раствора устанавли вают равным 7,0 добавлением карбона-,та натрия, промежуточно образующийся 1;б-диМетил-(Б-метилкарбамоил)-9 а 3В качестве органического ОснОвания,трибутиламин, или азотсодержащне ароматические гетероциклы, предпочтительно пиридин. В некоторых случаях в качестве апротонного растворителя можетисйольэоватьсяизбыток амина."Из неорганических оснований предпочтительйо исполЬзуют карбонат щелочного металла, такого как карбонатнатрия или:калия или двууглекислого гОиат"рйя;П ри м е р 1. 15 г 1,б-диметил 3-карбамоил"4-оксо-б,7,8,9-тетра:гидроН-пиридо 1,2-а пиридинийертилсульфата кипятят ЗО мин в смеси 450 мл бенэола и 50 г триэтила "мина. Смесь выдерживают в течениеночи в холодильнике Выпавшие крис"-З-карбамоил-.оксо-б,7,8,9-,тетрагидроН-пйридо 1,2-апирнмйдиний,ьетилсульФата растворяют в 150 млводы. Раствор доводят до нейтральйойреакции прибавляя 13,9 г твердогодвууглекислого натрия, при этом промежуточнообразующийся 1,6-диметил -З-карбамоила-окси-оксо,6,78,9,9 а=гексагидроЙ-пиридо 1,2-а"ггирййидин дегидратирует в 1,б-диме- тил-З-карбамоил-оксо,6,7,8-тетрагидроН-пиридо 1,2-апиримидин,выйадающий в виде кристаллов из вод-:ного раствора.После двухчасовой выдержки прй"коййатйой температуре выпавшие" крис- ,цталлыотсасывают,промывают водойи сушат.:Получают 26,5 г 1,6-дйметил"43-карбамоил-оксо,6,7;8-тетрагидроН-пирида 11,2-апирйййдггнав виде желтых кристаллов, т.пл. 165-171 С. Водный фильтрат взбалтывают(т.пл. 162-168 ФС) . Общнй вйход составляет 88. Объединенные фракцииперекристаллизовывают из этанолаполучают продукт с т,Пл. 170-172 С,смеыанная проба которого,с вещест-вом примера 1 ие дает депрессии температурй плавления.60П р й м е р, 3. По методике, описанной в примере 2, используя в качестве исходного вещества 1,7-диметил-З-карбамоил-оксо-.б,7,8,9 те 1 рагидроН-пиридо 1,2-а 1 пириди/ ний метнлсульфат, получают 1,7 днметил-карбамоил"оксо,6,7,8-тетрагндроН-пиридо 1,2-апиримидин, выход 89, т.пл. 232-234 фС(метанол) .Вычислено,%: С 59,71; Н 6,83;й 18,99Найдено,г С 59,53 г Н 7,19;Ю 18,72,Р н м е Р 4 По методикегописанной в примере 2, используя в качестве исходного вещества 1,8-диметил-З-карбаиойл-оксо,7,8,9 тетрагидроН-пиридо 1,2-а пиримидиний метилсульфат получают 1,б-диметил-З-карбамоил-оксо,6,7,8 тетрагидроН-пиридо 1,2-а 1 пиримидин"выход 97, т.плдосле крнсталлизацни из этанопа 190-192 С. Вычислено,г С 59,71 г Н 6,83 гй 18,99" Найдено,г С 59,82; Н 6,91 гЯ 19,03,П р и м е р 52 г 1-этил-б-метил- -З-карбамоилоксо-б,7,8,9-тетра- .гидроН-пиридо 1,2-апирнмидиний этилсульфата растворяют в 20 мп воды и рН раствора устанавливают в интервале 7,0-8,0 путем прибавления 10,-ного водного раствора карбоната натрия, при этом промежуточно обра:зующийся 1-этил-.б-метил-З-карбамоила-оксн,6,7,8,9,9 а-гексагидроН-пиридо 1,2-апиримидин дегидратируетв Х-этил-метил-карбамоил-оксо 1,6, 7,8-тетрагидроН-пиридо 1,2-апиримйдин,-"который осаждают иэ раствора в виде кристаллов.Получают О, 73 г 1-этил-б-метил-карбамоил-оксо,6,7,8-тетрагидроН"пирйдо 1,2-апиримидина, выход56,т.пл. 168-170 С,Вычислено,: С 61,26; Н 7,28 гИ 17,85.Найдено,г С 61,42 г Н 7,30 гЯ 17,91,П р и м е р 6. 3,47 г 1,б-диметилЗ-(Н-метилкарбамоил) -4.-оксо,7,8,9-тетрагидроН-пиридо 1,2-а 1 пиримидиний метилсульфата растворяют в окси-оксо6,7,8,9,9 а-гексагидро- .-4 Н-пиридо 1,2-а пиримидин дегйдратирует в 1,6-диметил-З-(М-метилкарбамоил) -4-оксо,6,7,8-тетрагидроН"пиридо 1,2-апиримидин, которыйосаждают из водного раствора в видекристаллов. Кристаллический продуктотфильтровывабт, промывают небольшим количеством воды и сушат. Попучают 2,3 г желтых кристаллов 1,6.диметил-(Я-метилкарбамоил)-4-оксо,6,7,8-тетрагидроН-пиридо 1,2-.апиримндина, т.пл. 174-175 С. Объединенные Фракции перекристаллнзовывают(метанол) получают (-) -1,6-диметил-З-карбамоил-оксо,6,7,8-тетрагндроН-пиридс)1 2-а)пиримидин5 с/ ), -.70 ; с 1 2 (метанол) .20ФВычислено,Ъ: С 59,711 Н 6,83;Ы 18 99.Найдено,Ъ С 59,85) Н 6,90118,92,ОФормула изобретения1, Способ получения пнридо 1,2-а)5 пиримидинов общей формулыВ1где й - алкил С - Сй - алкил С - Сь, 4й - водород, алкил С - С или алканоил 1,-(, или их оптических изомеров, о т л й ч а ю щ и й с я тем, что аммониевую соль общей Формулы35 где й - й, имеют вышеуказанные значенйя 1Х - анион кислоты, или ее оптический изомер, подвергают обработкеоснованием в растворителе при темпе ратуре 0-200 С,2, Способ по п. 1 о т л и ч а ю -щ и й с я тем, что в качестве растворителя используют воду.3, Способ по п. 1 о т л и ч а ю щ и й с я тем, что в качестве растворителя испсльэуют бензол.4. Способ по п. 1 о т, л и ч а ющ и .й с я тем, что в качестве основания испойьзувт триътиламин.5. Сйособ по н. 1 о т л и ч а ющ и й с я тем, что в качестве основания используют карбонат щелочногометалла.6. Способ пО пп. 1 и 5 о т л ич а ю щ и й с я тем, .что в качествеоснования используют карбонат натрия.7. Способ по пп. 1 и 5 о т л ич а ю щ и й с я тем, что в качествеоснования используют углекислый натрий.60 8, Способ по пп. 1 и 5 о т л и а ю щ и й с я тем, что в качествеоснования используют карбонат калия. Тираж 512 ПодписноеФилиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная,4