Способ получения галогенпрегнадиенов

Сом Соеетсаа Соиналистичесниа РесотблннЗависимый от патентаЗаявлено 26.7.1969 ( 1344001/1449141/23-4) М. Кл. С 07 с 169/30 риоритет 28 М.1968,9707/68, Швейцарипубликовано 14.11,1972, Бюллетень10ата опубликования описания 11.1 У,1972 Комитетаобрвтени влам отнрцт инистро К 547.689.6 (088.8 и Совете ССвторызобретения Иностранцы Георг Аннер и Людвиг Э(Швейцария) Иностранная фирма Циба АГэЗаявитель ПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГАЛОГЕНПРЕГНАДИЕН Изобретение относится к ния новых галогенпрегнадие ценными фармакологическиВ результате применения ных реакций, в частности лоида по двойной связи сте ния, получены новые соединеОписываемый способ по прегнадиенов формулы 1 че- их 4 не н. 15 еуказанором, от отщеппродуктреводят ир гидбой прокислот оматиче- частноимер му- фоновых ли мет и Р-м рован и а-,терифи3этери 3 в 25 где К 1 - атом водородгалогена; К 2 - атом водорода, ил Кз - свободная или эсложный эфир оксигруппа К 4 - свободная илиоксигруппа; способу полунов, обладающи свойствамишироко изврисоединениеоидного соединия.учения гало Х, т - атом галогена, заключается в том,о соединение формулы где КК 2, КК 4, Х, т имеют выш ные значения, вводят в реакцию с хл полученного 1,2-дихлорпроизводного ляют хлористый водород, целевой выделяют в свободном виде или п его в эфиры известными приемами.Этерифицированные в сложный эф роксильные группы представляют со изводные органических кар боновых алифатического, алициклического, ар ского или гетероциклического ряда, в сти с 1 - 18 атомами углерода, напр равьиной, уксусной и т. д., или сулькислот, например бензолсульфоновых, или неорганических кислот, например фосфорных или серных, или ортокарбоновых кислот, в частности ортомуравьиной, ортоуксусной или ортопропионовой, причем эти кислоты, как и вышеуказанные дикарбоновые кислоты, могут давать циклические 17,21-сложные эфиры.Этерифицированные в простой эфир оксигруппы являются производными низших алифатических спиртов с 1 - 8 атомами углерода, циклических, аралифатических или гетероциклических спиртов.Под атомами галоидов следует понимать атомы брома, хлора или фтора.Реакцию присоединения хлора можно проводить в инертном растворителе, например в пропионовой кислоте, при низкой температуре в темноте. Отщепление хлористого водорода от 1,2-дихлорсоединений осуществляют действием основания, например триэтиламина, пиридина или коллидина. Свободные гидроксильные группы этерифицируют в сложный эфир в положении 17 и 21, Можно получить также 17 сс- или 21-моно сложные эфиры, а также 17 а,21 сложные диэфиры. Для получения 21-сложных моноэфиров 21-оксисоединения вводят в реакцию с реакционными функциональными производными карбоновой кислоты преимущественно с ангидридом или галогенидом кислоты.Свободную оксигруппу в 17 а-положении можно селективно этерифицировать в сложный эфир. Например, получают 17 а,21-сложный диэфиры путем ацилирования ангидридом карбоновой кислоты, например ацетангидридом, в присутствии сильной кислоты, например а-толуолсульфоновой кислоты, в качестве катализатора, а затем омыляют в мягких условиях, Для этого используют, например, растворы карбоната или бикарбоната щелочных металлов в водном алифатическом алкоголе - в метаноле или этаноле.17 а-сложные моноэфиры можно также получить следующим способом.Из соединений структурной формулы 1, имеющей в положениях 17 а и 21 свободные оксигруппы, при введении их в реакцию со сложным ортоэфиром типаК - С(ОК") згде К означает атом водорода или алкиловый остаток, а К" - алкиловый остаток, в присутствии сильной кислоты, например и-толуолсульфоновой, в качестве катализатора, в инертном растворителе, например бензоле, получают циклические 17 а, 21-сложные ортоэфиры, При действии слабой органической кислотой, например щавелевой, 21-сложно- эфирная группа селективно гидр олизуется, при этом получают 17 а-сложный моноэфир.21-оксигруппу этерифицируют в простой эфир преимущественно реакционными производными вышеназванных спиртов, 21-тетрагидропираниловые сложные эфиры получают, например, действием дигидропирана в среде 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 тетрагидрофурана, диэтилового простого эфира или хлороформа в присутствии фосфороксихлорида,П р и м е р 1. 5,0 г Ь 4-6 я-фтори,11 р-дихлора-метилсс-окси - 21-ацетокси - 3,20- диоксопрегнадиена растворяют в 250 мл диоксана. По охлаждении до начала кристаллизации диоксана в течение 8 дней добавляют при 0 - 5 С в темноте 215 мл раствора 72 г хлора в 1000 мл пропионовой кислоты порциям по 20 - 30 мл. Затем реакционный раствор приливают к 3 л ледяной воды, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом и вымывают экстракты поочередно водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Вымытые, соединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают полностью в вакууме при температуре ванны 30 - 35 С. Полученный еще сырой Ь 4-6 - сс - фтор,2,9 а,11 р-тетрахлор - 16 а-метил - 17-а-окси-ацетокси,20-диоксопрегнена (9,5 г) растворяют в 300 мл пиридина и оставляют стоять 20 час при комнатной температуре, причем цвет начинает постепенно переходить из желто-коричневого в темно-коричневый. Затем реакционный раствор вносят в б л нормальной, охлажденной льдом соляной кислоты, 4 раза экстрагируют хлористым метиленом по 1 л и вымывают экстракты поочередно охлажденной льдом, нормальной соляной кислотой, водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой. Вымытые, соединенные экстракты высушивают над сульфатом натрия и полностью выпаривают в вакууме.Для очистки полученный сырой продукт (6,27 г) растворяют в хлористом метилене, фильтруют через столб силикагеля и далее элюируют хлористым метиленом. Тонкослойчо хром атографически одинаковая средняя фракция перекристаллизовывается из хлористого метилена - простого эфира и дает Л 4-6 а-фтор,9 а,11 р- трихлор - 1 бк - метил 17 а-окси-ацетокси,20-диоксопрегнадиен с т. пл. (247 С) 248 - 249 С (с разложением). Из маточного раствора получают при переработке дополнительное количество того же продукта.Аналогичным способом из Л 4-6 а,11 р-днфторсс-бром - 16 а-метил - 17 а-окси- ацетокси,20-диоксопрегнадиена или из соответствующего 9-хлор-соединения получают Ь"- ба,11 р-дифтор-хлор - 9 а - бромя- метил 17 а-окси-ацетокси,20 - диоксопрегнадиен и Л 4-6 ар-дифтор,9 а - дихлора-метил 17 а-окси - 21 - ацетокси - 3,20 - диоксопрегнадиен.Пример 2. 2,60 г Л 4-6 а-фтор,9 а,11 ртрихлор - 16 а - метила-окси- ацетокси,20-диоксопрегнадиена растворяют в 200 мл метанола при нагревании до кипения и при пропускании азота. Полученный раствор охлаждают под азотом до 1 - 3 С и затем добавляют по каплям в течение 30 - 60 мин рас5твор 0,50 г бикарбоната натрия в 10 мл воды. Реакционный раствор в течение ночи перемешивают при 1 - 3 С под азотом, причем реакционный продукт кристаллизуется. Процесс омыления контролируют путем тонкослойной хроматографии на силикагеле с толуол-этилацетатом (1:1) в качестве растворителя. После омыления в течение 10 - 15 час в реакционном растворе нельзя более обнаружить исходный материал. В этот момент реакционную смесь вносят в 1500 мл воды, несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, экстракты вымывают несколько раз поочередно водой, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и полностью упаривают. Выход кристаллического продукта 2,4 г, т, пл. 232 - 233 С. Продукт чист с точки зрения тонкослойной хроматографии (силикагель, толуолэтилацетат, 1: 1). В целях дальнейшей очистки легко желтый продукт кристаллизуют из метанола, причем сперва образуется 1,0 г Л 4-ба - фтор,9 а,11 р - трихлор -16 а- метил 17 а,21-диокси,20-диоксопрегнадиена с т. пл. (231 С) 232 в 2 С. Маточный раствор дает после концентрирования дополнительное количество того же продукта.П р и м е р 3. 1,3 мл хлорида триметилуксусной кислоты растворяют при перемешивании в атмосфере азота в 25 мл чистого сухого пиридина при 0 С. В полученный прозрачный бесцветный раствор в течение 5 мин добавляют раствор 1,0 г Л 4-6 а-фтор,9 а,11 р-трихлора-метил - 17 а,21-диокси -3,20 - диоксопрегнадиена в 15 мл чистого сухого пиридина при постоянном перемешивании при 0 С в атмосфере азота, Реакционный раствор перемешивают 8 - 12 час при 0 С в атмосфере азота. После этого в реакционной смеси нельзя более путем тонкослойной хроматографии (силикагель, толуол-этилацетат, 1: 1) определить исходный материал. Реакционный материал добавляют к ледяной воде и подкисляют разбавленной соляной кислотой. Продукты реакции экстрагируют этилацетатом и вымывают экстракты этилацетата поочередно разбавленной соляной кислотой, водой, разоавленным раствором соды, водой, высушивают их над сульфатом натрия, фильтруют и упаривают. Белый мелкокристаллический остаток (1,3 г) перекристаллизовывают из этилацетата, Образуется чистый Л 1 4-ба-фтор,9 а,11 Д-трихлора-метил - 17 а - окси - 21- триметилацетокси - 3,20 - диоксопрегнадиен с т. пл. 215 - 217 С.Аналогичным способом из Л 4-ба-фтор,9 а,11 р-трихлора-метил - 17 а,21 - диокси,20-диоксопрегнадиена получают путем введения в реакцию с хлоридом ундециленовой кислоты Л 4-6 а-фтор,9 а,11 р - трихлор - 16 аметила - окси- ундециленоилокси -3,20- диоксопрегнадиен, с ангидридом янтарной кислоты - Л 4-ба- фтор - 2,9 а,11 р - трихлор 16 а - метил - 17 а-окси-гемисукциноилокси,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом дигликолевой кислоты - Л-ба - фтор,9 а,11 р-три-. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 б 5 хлора - метил - 17 а-окси- гемидигликолоилокси,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом хинолиновой кислоты - Лд-ба - фтор,9 а,11 р-трихлор - 11 а-метил - 17 а-окси -21- гемихинолиноилокси,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом пропионовой кислоты - Л 4-бафтор - 2,9 а,11 р-трихлор-метил - 17 а-окси- пропионокси - 3,20 - диоксопрегнадиен, с хлоридом бензойной кислоты - Л 4-ба-фтор,9 а,11 р - трихлора-метил - 17 а-окси - 21- бензоилокси,20 - диоксопрегнадиен, с хлоридом р-фенилпропионовой кислоты - Л 4-бафтор,9 а,11 р-трихлор - 16 а-метил - 17 а-окси 21+фенилпропионилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлорацетилхлоридом - Л 4-ба-фтор,9 а, 11 р-трихлор - 16 а-метил - 17 а-окси - 21- хлорацетокси,20-диоксопрегнадиен.П р и м е р 4. 4,8 г Лд-ба-фтор,9 а, 116-трихлора - метил - 17 а,21-диокси,20-диоксопрегнадиена, 0,025 г п-толуолсульфоновой кислоты, 6,0 мл диметилформамида, 6,0 мл триэтилового сложного эфира ортопропионовой кислоты нагревают совместно при перемешивании в атмосфере азота 4 час до 115 С. Прозрачный реакционный раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и выпаривают полностью в вакууме, Кристаллический остаток перетирают с 25 лсл метанола, фильтруют на путче, вымывают слегка охлажденным метанолом и высушивают в вакууме при 60 - 70 С. Образуется чистый Л 4-ба-фтор,9 а,11 р-трихлора - метил - 17 а,21-(1-этокси)- припилидендиокси - 3,20- диоксопрегнадиен в виде тонких игл.Аналогичным способом из Л 4-ба - фтор,9 а, 11 Р-трихлор - 16 а-метил - 17 а, 21-диокси,20-диоксопрегнадиена получают путем введения в реакцию с триэтиловьм сложным эфиром ортоуксусной кислоты Л 4-ба-Фтор,9 а, 11 р - трихлор - 16 а-метила, 21-(1-этокси)-этилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиен, реакцией с триметиловым сложным эфиром ортовалериановой кислоты - Л 4-ба - фтор,9 а, 11 Р-трихлор - 16 а-метил - 17 а, 21-(1-метокси) - пентилиденокси - 3,20 - диоксоппегнадиен, реакцией с триэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты - Л 4-ба-фтор,9 а,11 р-трихлор - 16 а-метил - 17 а,21-(1-эгокси) - бензилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиен, реакцией с циклопентанондиэтилацетатом - Л 4-ба- фтор,9 а,11 р - трихлор - 1 баметил - 17 а,21-циклопентилидендиокси - 3,20- диоксопрегнадиен, реакцией с бензальдегиддиэтилацеталом - Л 4-ба-фтор - 2,9 а, 118 -трихлор - 16 а-метил - 17 сс,21- бензилидендиокси,20-диоксопрегнадиен и реакцией с триметиловым сложным эфиром Р-карбометоксиоотопропионовой кислоты - Л 1 4-6 а-фтор,9 а, 116. трихлор - 16 а-метил - 17 а,21-(1-метокси - 3- карбометокси) -пропилидендиоксипрегнадиен.Смесь Л 4-6 а-фтор,9 а, 116 - трихлор -16 аметил - 17 а,21- (1-метокси- карбометокси)- пропилидендиокси,20-диоксопрегнадиена в метаноле с водным раствором бикарбоната натрия перемешивают под азотом до тех порпока путем тонкослойной хроматографии не будет определяться исходный материал. Раствор выливают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Образующийся по выпаривании маслянистый остаток растворяют в метаноле, причем выкристаллизовывается Л 4-6 а-фтор - 2,9 а,11 р - трихлора- метил 17 а, 21- (1-метокси - 3 - карбокси)припилидендиокси,20 - диоксопрегнадиен, Новое соединение растворяется в водном растворе бикарбоната натрия.П р и м е р 5. Взвесь Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р- трихлор - 16 а-метил - 17 а,21-(1-этокси) -пропилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиена в метаноле вводят в реакцию с 2 н, раствором щавелевой кислоты в воде при 45 С до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор, Затем раствор выливают на насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом, Экстракты вымывают водой, высушивают и выпариваю г. По перекристаллизации остатка из этилацетата получают Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 р-трихлор 16 сс-метил - 21-окси - 17 а- пропионокси - 3,20- диоксопрегнадиен.Аналогичным способом из Л 4-6 а-фтор,9 а,11 Р - трихлор - 16 а-метила,21-(1-метокси-карбокси) - пропилидендиокси - 3,20- диоксопрегнадиена получают путем расщепления разбавленной водной щавелевой кислотой Л 4-6 а-фтор - 2,9 а, 11 Р-трихлора-метил- окси - 17 а-гемисукциноилокси -3,20- диоксопрегнадиен, растворяющийся в водном растворе бикарбоната натрия, из Л 4-6 а-фтор,9 а,11 р - трихлор - 16 а-метила,21-(1-метокси) - пентилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиена - Лл-ба- фтор - 2,9 а, 11 р - трихлор 16 а-метил - 21-окси - 17 а-и- валерианилокси,20-диоксопрегнадиен, из Л 4 - 6 а - фтор,9 а,11 р-трихлора-метил - 17 а,21 - бензилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиена - Л сс-фтор - 2,9 а,11 Р - трихлора-метил - 21- окси а - бензоилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен и из Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлораметил - 17 а,21 - (1- этокси) - этилендиокси,20 - диоксопрегнадиена - Л 4 - ба - фтор,9 а, 11 Р-трихлор - 16 а-метил - 21-окси - 17 аацетокси,20-диоксопрегнадиен.Пример 6 Л 4-6 а-фтор,9 а,11 р-трихлор 16 а-метил - 17 а,21 - диокси,20-диоксопрегнадиен растворяют в метилйодиде с добавлением диметил форм амида и перемешивают при комнатной температуре после добавления окиси серебра до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить исходный материал. Серебряные соли отделяют, реакционный раствор полностью выпаривают и остаток хром атографически очищают на силикагеле. Средняя фракция дает по перекристаллизации из метанола Л 4-ба-фтор - 2,9 а,11 Д - трихлора- метил 17 а-окси-метокси,20-диоксопрегнадиен.Аналогичным способом из Л 4-6 а-фтор,9 а,11 р-трихлора-метил - 17 а, 21 - диокси 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3,20-диоксопрегнадиена получают введением в реакцию с этилйодидом Л 4-6 а - фтор,9 а, 11 р - трихлор - 16 а-метила-окси -21- этокси,20 - диоксопрегнадиен, с аллилйоди. дом - Л 4-6 а - фтор - 2,9 а,11 р-трихлораметил - 17 а-окси - 21-аллилокси,20 - диоксопрегнадиен, с бензилйодидом - Л 4-6 а-фтор,9 а,11 Р - трихлор - 16 а-метила-окси - 21- бензилокси,20-диоксопрегнадиен.П р и м е р 7. Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 р-трихлор 16 а-метил - 17 а,21-диокси,20 - диоксопрегнадиен перемешивают в 3,4-дигидропиране с добавлением моногидрата а-толуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя обнаружить исходный материал, Вошедшую в реакцию а-толуолсульфоновую кислоту нейтрализуют пиридином и реакционный раствор полностью выпаривают в вакууме. Остаток дает по перекристаллизации из этилацетата чистый Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлор - 16 а-метил -17 а - окси- (2-тетрагидропиранилокси) -3,20 - диоксопрегнадиен.Аналогичным способом из Л 4-ба-фтор,9 а,11 Д-трихлор - 16 а-метил - 17 а, 21-диокси,20-диоксоп реги адиена получают введением в реакцию с 2,5-дигидрофураном Л"-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлор - 16 а-метила-окси - 21- (2-тетрагидрофуранилокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен, с простым метилвиниловым эфиром - Л 4-6 а-фтор - 2,9 а,11 Р - трихлор -16 иметил - 17 сс-окси - 21-(1-метоксиэтокси)-3,20- диоксоп реги адиен, с фенилвиниловым простым эфиром - Л 4-6 а- фтор - 2,9 а,11 Р- трихлора - метила-окси - 21- (1- феноксиэтокси) - 3,20-диоксопрегнадиен, с и-бутилвиниловым сложным эфиром - Л 4-6 а-фтор,9 а, 11 Р-трихлор - 16 а-метила-окси- (1- и-бутоксиэтокси) - 3,20-диоксопрегнадиен, с изобутилвиниловым простым эфиром - Л 4- ба-фтор,9 а,11 р - трихлора- метил - 17 аокси-(1- изобутоксиэтокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен, с и-цетилвиниловым простым эфиром - Л 4-6 а - фтор - 2,9 а, 11 р - трихлор 16 а - метила-окси- (1-цетилоксиэтокси)- 3,20-дно ксоп реги адиен, с и-октадецилвиниловым простым эфиром - У 4-6 а-фтор,9 а,11 Р- трихлор - 16 а-метила - окси-(1-октадецилоксиэтокси) - 3,20 - диоксопрегнадиен, с бензилвиниловым простым эфиром - Л 4-6 афтор - 2,9 а, 11 Р-трихлор - 16 а-метила-окси-(1-бензилоксиэтокси) - 3,20 -диоксопрегнадиен.и р и м е р 8. 25,4 г Л 4-6 а, 11 р-дифтор- хлор - 9 а-бром - 16 а-метила-окси- ацетокси,20-диоксопрегнадиена растворяют в 200 мл метанола при нагревании до кипения и при прохождении азота. Полученный раствор охлаждают под азотом до 0 С и в течение 30 - 60 мци добавляют по каплям раствор 0,50 г бикарбоната натрия в 10 мл воды. Реакционный раствор перемешивают при 0"С под азотом всю ночь. Процесс омыления контролируют посредством тонкослойной хроматографии. После 10 - 15 час омыления в реакционном растворе больше не обнаруживается исходный материал. Реакционную смесь выливают в 1520 мл воды, затем несколько раз экстрагируют хлористым метиленом, вымывают экстракты несколько раз водой, высушивают их над сульфатом натрия и полностью выпаривают. Выход сырого продукта - Л 4- ба,11 р - дифтор - 2-хлора-брома-метил 17 а,21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиена 2,5 г, Перекристаллизацией из метанола из этого продукта выделяют чистый Л 4-6 к, 11 р-дифтор - 2-хлор - 9 а-брома-метила,21-диокси,20-диоксопрегнадиен.Для получения Л 4-6 а, 11 р-дифтор-хлор 9 а-брома-метил - 17 а-окси - 21- триметилацетокси,20 диоксопрегнадиена 1,3 мл хлорида триметилуксусной кислоты растворяют при 0 С в 25 мл пиридина. Затем приливают раствор 0,9 г У 4-6 а, 11 р-дифтор-хлораброма-метил - 17 а,21-диокси,20-диоксопрегнадиена в 15 мл пиридина при 0 С и перемешивают 10 - 15 час при 0 С. Для разделения реакционный раствор выливают на ледяную воду, экстрагируют выпавшие реакционные продукты этилацетатом, вымывают экстракты поочередно разбавленной соляной кислотой, водой, разбавленным содовым раствором и водой, высушивают их полностью, упаривают. Белый мелкокристаллический остаток перерастворяют из этилацетата: он дает чистый У 4-6 а-, 11-дифтор-хлор - 9 иброма - метила - окси-триметилацетокси,20-диоксопрегнадиен.Аналогичным способом из Л"-ба, 11 р-дифтор-хлор - 9 а-бром - 16 а-метила,21-диокси,20-диоксопрегнадиена реакцией с хлоридом и-валериановой кислоты получают Л 4-6 а,11 р - дифтор- хлора-брома-метила - окси- и -валероилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен, с хлоридом ундециленовой кислоты - Л 4- ба,11 р - дифтор - 2-хлор - 9 абром - 16 а-метил - 17 а-гидрокси-ундециленоилокси,20-диоксопрегнадиен, с бензоилхлоридом - Ла,11 р - дифтор - 2-хлораброма - метиля- бензоилокси - 3,20- диоксопрегнадиен, с хлоридом р-фенилпропионовой кислоты - Л 4-6 а, 11 р -дифтор - 2- хлора - бромя - метила-окси-р -фенилпропионилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлорацетилхлоридом - Л 4-6 а,11 р-дифтор - 2- хлора - брома - метили-окси-хлорацетокси,20-диоксопрегнадиен и с метансульфохлоридом - Л 4-6 а,11 р - дифтор-хлор 9 а - бромсс - метила-окси-метилокси,20-диоксопрегнадиен.1,0 г Л 4-6 а, 11 р-дифтор-хлоря-бром 16 а-метила, 21 - диокси - 3,20-диоксопрегнадиена вместе с 1,0 г ангидрида янтарной кислоты в 25 мл пиридина нагревают несколько часов на кипящей водяной бане. Реакционный раствор охлаждают, в большой степени упаривают в вакууме, остаток раствора этилацегата по вымывании разбавленной соляной кислотой и водой концентрируют до начала 5 ю 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 кристаллизации. Получают Л 4-6 а, 11 р-дифтор - 2-хлор - 9 а-брома-метила-окси - гемисукционилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен.Аналогичным способом из У 4-6 а, 11 р-дифтор-хлор - 9 а-бром - 16 а-метилр,21-диокси,20-диоксопрегнадиена реакцией с ангидридом гликолевой кислоты получают Л 4- 6 а-, 11 р-дифтор- хлор - 9 а-брома-метил.17 а - окси- гемидигликолоилокси,20 - ди. оксопрегнадиен, с ангидридом фталовой кислоты - Ла-,11 р - дифтор - 2-хлора-бром 16 а - метила - окси- гемифталоилокси,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом хинолиновой кислоты - Л 4-6 а, 11 р-дифтор - 2-хлор 9 а - брома-метил - 17 к-окси-гемихинолинилокси,20 - диоксопрегнадиен, с ангидридом пропионовой кислоты - Л 4-6 а,11 р-дифтор- хлора - брома-метили - окси-пропионилокси,20-диоксопрегнадиен.5,0 г У 4-6 а, 11 р-дифтор-хлора-бромаметила - 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиена, 0,02 г моногидрата и-толуолсульфоновой кислоты, 6,0 мл диметилформамида и 6,0 мл триэтилового сложного эфира ортопропионовой кислоты нагревают при перемешивании в атмосфере азота 4 час до 110 С. Прозрачный реакционный раствор охлаждают, добавляют 0,5 мл пиридина и упаривают полностью в вакууме. Кристаллический остаток растирают с 25 мл метанола, фильтруют на нутче, вымывают слегка охлажденным метанолом и высушивают в вакууме при 60 - 70 С. Образуется чистый У 4-6 а, 11 р-дифтор - 2-хлора-бром 16 а-метил - 17 а, 21- (1-этокси) - пропилидендиокси,20-диоксопрегнадиен в виде тонких игл.Аналогичным способом из Л -6 а, 11 р-дифтор - 2-хлора - брома- метил - 17 а,21- диокси,20-диоксопрегнадиена реакцией с триэтиловым сложным эфиром ортоуксусной кислоты получают Л -ба, 11(3-дифтор-хлор 9 а- бром - 16 а-метил - 17 а,21- (1-этокси)- этилидендиокси,20-п реги адиен, с триэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты - Л 4-6 а, 11 р- дифтор - 2-хлор - 9 а- бром 16 а-метил - 17 а,21-(1- этокси) - бензилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с триметиловым сложным эфиром орто-и-валериановой кислоты - Л 4-6 а,11-дифтор - 2- хлор - 9 аброма - метила, 21- (1-метокси) -пентилидендиокси,20-диоксопрегнадиен, с циклопентанондиэтилацеталем - Д 4- ба -,11 р - дифтор - 2-хлор - 9 а-брома-метила,21-циклопентилидендиокси,20-диоксопрегнадиен, с бензальдегиддиэтилацеталем - Л 4 - 6 а,11- дифтор - 2-хлор - 9 а-брома-бензилидендиокси,20-диоксопрегнадиен и с триметиловым сложным эфиром -карбометоксиортопропионовой кислоты - Л 4-6 а, 11 р-диФтор- хлор - 9 а-бром - 16 а-метила,21- (1-метокси- карбометокси) -пропилидендиокси,20- диоксопрегнадиен,Смесь У 4-6 а,113-дифтор-хлор - 9 а-бром 16 а-метил - 17 а,21-(1-метокси-карбометокси) - пропилидендиокси,20 - диоксопрегнадиена в метаноле с водным раствором бикарбоната натрия перемешивают под азотом до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить исходный материал. Реакционный раствор выливают в ледяную воду, подкисляют разбавленной соляной кислотой и экстрагируют хлористым метиленом. Полученный по выпаривании вымытого несколько раз водой экстракта остаток растворяют в метанол-этилацетате, причем выкристаллизовывается чистый Лд-ба,11 р-дифтор-хлор - 9 а-брома-метила,21- (1- метокси-карбокси) - пропилидендиокси,20- диоксопрегнадиен. Новое соединение растворяют в водном растворе бикарбоната натрия.Взвесь Л 4-6 а,11 р-дифтор-хлора-бром 16 а - метила,21-(1- этокси) - пропилидендиокси,20-диоксопрегнадиена в метаноле вводят в реакцию при 45 С с 2 н, раствором щавелевой кислоты в воде до тех пор, пока не образуется прозрачный раствор. Затем раствор выливают на водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют хлористым метиленом. Экстракты вымывают водой, высушивают и упаривают. По перекристаллизации остатка из этилацетата получают чистый Л 4- ба,11 р-дифтор - 2-хлор - 9 а-брома-метил-окси - 17 а-пропионокси,20 -диоксопрегнадиен.Аналогичным способом из Л 4-6 а, 11 Р-дифтор - 2-хлора-бром - 1 ба-метила,21(1- метокси) - пентилидендиокси,20- диоксопрегнадиена получают частичным расщеплением посредством разбавленной водной щавелевой кислотой У 4-6 а, 11 Р-дифтор-хлор - 9 а-бром 1 ба-метил - 21-окси - 17 а-н-валероилокси,20- диоксопрегнадиен, из Л 4-6 и, 11 Р-дифтор- хлора - брома - метила,21-(1-этокси)- бензилидендиокси - 3,20-диоксопрегнадиена - У-ба,11 р - дифтор-хлор - 9 а-брома-метил - 21-окси - 17 а-бензоилокси,20-диоксопрегнадиен, из Л"-ба, 11 р-дифтор-.хлораброма - метила,21-(1-метокси- карбокси) - пропилидендиокси,20 -диоксопрегнадиена - Л 4,6 а,11 р-дифтор-хлор - 9 а -бром 16 а-метил - 21-окси - 17 а-гемисукциноилокси,20-диоксопрегнадиен,П ример 9. Л 4-6 а,11 Р-Дифтор,9 а-дихлорба - метила- гидрокси- ацетокси,20-диоксопрегнадиен омыляют согласно примеру 2 бикарбонатом натрия в метаноле. По перекристаллизации из метанола образуется чистый У 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а-дихлора. метила, 21-диокси,20-диоксопрегнадиен.Л 4-6 а, 11 Р-Дифтор - 2,9 а-дихлора-метил 17 а,21 - диокси,20-диоксопрегнадиен дает при введении в реакцию с триметилацетилхлоридом в пиридине, аналогично примеру 3, Л 4-6 а,11 Р - дифтор,9 а-дихлор -16 а -метил 17 а - окси-триметилацетокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с бензоилхлоридом - У 4-ба,11 Р- дифтор-.2,9 а - дихлора-метила-окси - 21- бензоилоксп - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлори 332622 10 15 20 25 ЗО 35 40 50 55 60 65 12дом каприновой кислоты - Л 4-ба, 11-дифтор,9 а-дихлорба - метила-окси-каприноилокси,20-диоксопрегнадиен, с ундециленовой кислотой - Л 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а-дихлор - 16 а-метил - 17 а-окси-ундециленоилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с хлоридом фенилпропионовой кислоты - Л 4-6 а,11 р-дифтор,9 а - дихлора-метила-окси - 21 + фенилпропионилокси,20-диоксопрегнадиен, с метансульфохлоридом - Л 4-ба,11 Р - дифтор,9 а - дихлорба - метила-окси-мезилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом дигликолевой кислоты - Л"-ба,11 р-дифтор,9 а-дихлор - 16 а - метила-окси-гемидигликоилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом янтарной кислоты - Л 4-6 а, 11 р-дифтор - 2,9 а-дихлора-метила-окси-гемисукциноилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом тетрагидрофталевой кислоты - Л 4-ба, 11 р - дифтор,9 а-дихлор -16 а - метил 17 а-окси - 21 - гемитетрагидрофталоилокси,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом фталевой кислоты - Л 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а-дихлор 16 а-метил - 17 а-окси- гемифталоилокси,20-диоксопрегнадиен, с ангидридом хинолиновой кислоты - Л -ба, 11 р-дифтор,9 а-дихлора - метила-окси-гемихинолиноилокси,20-диоксопрегнадиенс ангидридом пропионовой кислоты - Л 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а-дихлора - метила - окси- пропионилокси,20-диоксопрегнадиен, с хлорацетилхлоридом - Л 4-ба, 11 р-. дифтор - 2,9 а - дихлор - 16 а-метила-окси -21 - хлорацетокси3,20-диоксопрегнадиен, с хлоридом циклопентилпропионовой кислоты - Л 4-а, 11 р-дифтор,9 а-дихлор - 16 а-метила - окси- циклопентилпропионилокси,20-диоксопрегнадиен.Л 4-6 а, 11 р-Дифтор,9 а-дихлор - 16 а-метнл 17 а, 21 - диокси,20-диоксопрегнадиен дает при введении в реакцию с метилйодидом в присутствии окиси серебра и диметилформамида Л 4-ба, 11 Р-дифтор - 2,9 а-дихлораметила-окси-метокси - 3,20 -диоксопрегнадиен, с этилйодидом - Л 4-ба, 11 р-дифтор,9 а-дихлорба-метил - 17 а-окси- этокси,20-диоксопрегнадиен, с аллилйодидом - Л фба, 11 р - дифтор,9 а-дихлора-метил - 17 аокси-аллилокси - 3,20-диоксопрегнадиен, с бензилхлоридом - Л 4-6 а, 11 Р -дифтор - 2,9 адихлора - метила-окси- бензилокси,20-диоксопрегнадиен,Л -ба, 11 р-Дифтор - 2,9 а-дихлора-метил 17 а, 21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиен перемешивают в 3,4-дигидропиране с добавлением моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты при комнатной температуре до тех пор, пока путем тонкослойной хроматографии нельзя определить исходный материал. По нейтрализации п-толуолсульфоновой кислоты пиридином реакционный раствор полностью упаривают в вакууме. После перекристаллизации остатка из этилацетата получают чистый Л"-ба, 11 Р - дифтор,9 а-дихлора - метил 17 а-окси - 21- (2 - тетрагидропиранилокси)- 3,20-диоксопрегнадиен.Тем же способом из Л 4-6 я, 11 Р-дифтор,9 а-дихлор - 16 а-метила, 21 - диокси,20- диоксопрегнадиена реакцией с 2,5-дигидрофураном получают Л 4-ба, 11 р-дифтор,9 я-дихлора - метила-окси- (2 - тетрагидрофуранилокси) -3,20 - диоксопрегнадиен, с метилвиниловым простым эфиром - Л 4-6 а, 11 Р- дифтор - 2,9 а-дихлора-метила-окси - 21- (1-метоксиэтокси) - 3,20-диоксопрегнадиен, с фенилвиниловым простым эфиром - Л 4- ба, 11 Р-дифтор - 2,9 а-дихлора-метил - 17 аокси - 21-(1-феноксиэтокси) -3,20 -диоксопрегнадиен, с н-бутилвиниловым простым эфиром - Л 4-6 а, 11 Р-дифтор - 2,9 а-дихлор - 1 баметила-окси - 21-(1-и-бутоксиэтокси) -3,20- диоксопрегнадиен, с изобутилвиниловым простым эфиром - Л 4-ба, 11 р-дифтор,9 а-дихлор - 1 ба-метила-окси -21- (1- изобутилоксиэтокси) -3,20-диоксопрегнадиен, с ацетилвиниловым простым эфиром - Л 4-ба, 11 Р-дифтор - 2,9 а-дихлора-метила-окси- (1- цетилоксиэтокси) - 3,20-диоксопрегнадиен, с и-октадецил виниловым простым эфиром - Л 4-6 а, 11 Р - дифтор,9 а-дихлора - метил 17 а - окси-(1-н-октадецилоксиэтокси)-3,20- диоксопрегнадиен и с бензилвиниловым простым эфиром Л 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а-дихлор 16 а-метил - 17 а, 21-диокси-(1- бензилоксиэтокси) -3,20-диоксопрегнадиен.Л 4-6 а, 11 Р-Дифтор,9 а-дихлора - метил 17 а,21-диокси - 3,20-диоксопрегнадиен вводят в реакцию с триэтиловым сложным эфиром ортопропионовой кислоты согласно примеру 4, получают Л 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а-дихлор - 1 ба - метила, 21-(1-этокси)-пропилидендиокси,20-диоксопрегнадиена; из него путем частичного омыления получают согласно примеру 5 (разбавленной щавелевой кислотой в метаноле) Л 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а - дихлор 16 а - метил-гидроксиа-пропионокси,20- диоксопрегнадиен и путем последующей этерификации в сложный эфир ангидридом пропионовой кислоты в пиридине - Л 4-ба, 11 Р- дифтор,9 а - дихлора -метил - 17 а, 21 - дипропионилокси,20-диоксопрегнадиен.Тем же способом из Л 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а - дихлора-метила, 21-диокси - 3,20- диоксопрегнадиена реакцией с триметиловым сложным эфиром ортовалериановой кислоты получают Л 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а-дихлораметил - 17 а,21-(1-метокси) - пентилидендиокси,20 - диоксопрегнадиен, из него - Л 4- ба, 11 р - дифтор,9 а-дихлора - метил - 21- окси - 17 а-н-валероилокси,20-диоксопрегнадиен и Л 4-6 а, 11 р-дифтор,9 а-дихлора-метил17 а-валероилокси-пропионилокси,20- диоксопрегнадиен, реакцией с триэтиловым сложным эфиром ортобензойной кислоты - Л 4-6 а,11 р-дифтор - 2,9 а-дихлора - метил 17 а,21-(1-этокси) - бензилидендиокси - 3,20- диоксопрегнадиен, из него - Л 4-6 а, 11 Р-дифтор - 2,9 а-дихлора-метил-оксиа-бензоилокси - 3,20 - диоксопрегнадиен и Л 4- 5 а,11 р - дифтор;9 а-дихлора-метил -17 абензоилокси - 21-пропионилокси,20 - диоксо Предмет изобретения25 1. Способ получения галогенпрегнадиенов формулы 30 5 О 3 том водоргде К, - а огалогена;К, - атом водорода,Кз - свободная илисложный эфир оксигрупК 4 - свободная илиоксигруппа;Х и У в атом галогенчто соединение формуль етил или атом или р-метил; цированная ви е ери ированн отличающийся тем е 55 К 1 К 2 начени нного хлорис родукт о в эф Йз К 4 Х я, вводят в 1,2-дихло тый водоро а в свобод иры извест7 имеют реакци произво д с выд ном вид ными пр вышеу ю с хлор диого о елением е или п иемами,0 где ные 3 получ ляют вого п 5 дом еом, о тщеп целе ев прегнадиен, с циклопентанодиэтилацетатом - Л" 4-ба, 11 Р - дифтор,9 а-дихлора - метил .17 а,21-циклопентилидендиокси - 3,20- диоксопрегнадиен, с циклогексанондиэтилацеталем - 5 Л 4-6 а, 11 Р - дифтор,9 а-дихлора - метил 17 а,21-циклогексилидендиокси - 3,20 - диоксопрегнадиен, с бензальдегиддиэтилацетатом - Л 4-ба,11 р-дифтор - 2,9 а-дихлора -метил 17 а, 21-бензилидендиокси,20 - диоксопрегна диен, с триметиловым сложным эфиром Р-карбометоксиортопропионовой кислоты - Л 4- ба,11 р - дифтор - 2,9 а - дихлор - 16 а -метил 17 а,21-(1-метокси-карбометокси) - пропилидендиокси,20-диоксопрегнадиен и из него 15 при помощи омыления бикарбонатом натрия - Л 4-6 а, 11 р - дифтор,9 а -дихлор - 1 баметила,21-(1-метокси- карбокси) - пропилидендиокси,20-диоксопрегнадиен, из которого частичным гидролизом получают Л"- 20 ба,11 р-дифтор,9 а - дихлора- метил -21 окси - 17 а- гемисукциноилокси - 3,20- диоксопрегнадиен.