330628

Союз Советских Социалистических Республикц,Ф Зависимый От цатенга - -Заявлено 16.Ч 111.1968 (.)3 й 1267351)23-4),Ч Кл, С 07 с 169,130 Г 1 риоритст 16 Л 111.1967,Р 643036.7, Ф 1 Г комитет по делаю изобретений и открытий при Совете Министров СССРУДК 547.689.6.07 3 088,8) 01 ублцковдно 24.11.1972. Вюллстеш,8 Дата опубликования описания 18.Х 1.1972 Авторыизобретения Иностранцы Хенри Лаурент, Ульрих Керб, Карл Хайнц Кольб, Рудольф Вихерт и Эрих ГерхардсЗаявитель Иностранная фирма Шеринг АГсЬ СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 11-ГАЛОГЕН СТЕРОИДОВ 31) О 3 тС О Изобретение относится к способу,получе 1 ия 11-галогенстероидов, обладающих физиологической активностью.Применение известного способа присоединения галои)да по Л 9 пц-двойной связи стероидного соединения с помощью галогенсукцинимида позволяет получить новые соединения.Предлагаемый способ, получения 11-галогенстероидов формулы где Кводород или ацильцая группа;Х и т - галогец, причем молекулярный всс т равен молекулярному весу Х или больше.Способ заключается в том, что соответствующий стеро 3 ид галоидируют ло Леи"-двойц 031 связи, наи)ример, галогенсукцинимидо 3 м,или галогео 3 дами щелочных металлов, при температуре - 75 до +50 С с выделением це,Свого ирод кта в свооодцом 3 цдс:1 л) переводом его в эфиры известными срцсхах 31.ДЛ 5 Эгср 1 ф 1.Пц)ц СВОООдц 1. ОКСИГртт 1 П%0Пригодц 1 оке циклоалифатическ)с, аро.Зтцсск:с, сси 3 ццые 2130 матисск 31-лиф 3- тиескис П,ЗП Гстсроццклическис кислоты, которые также могут быть замещены соответствуОцПм образом. Такцмц кислотами являют- с 51, цапризср, ммпавьиц 25 уксмсц 251, цропцоцовая, масляная, валериановая, капроновая, эцацтовая, уцдециловая, тримстилуксусцая, диэтилкссц 251, т)3 ПОмтилксусц 251, фец 3 лксусная, ццклоцсцтл пропиоцовая, масляная, 23 молочная, моно-, д 31- и тр 1 хлоруксусцая амицоуксусцая яцтарцая, адипицовая, бсцзойцая 31 3 Пкотицовая кислоты 510 гмт Оыть т 21 жс пс ОЛЬЗОВ 21 Ы ООЫЧ 111 С 1 ЕОРГ 2111 ЧССКИС К 11 С,10 Т 11, например сер;12 я, азотная и фосфорная кис ЛОТЫ.Стсроцды Х по предлагаемому изобретению могут быть получены дегидратаццсй соответствчощих 11-оксисоед)н)еций.Воз можцост 1 дсГидратац 3 п 1 закл 011 ется в зо том, что 11-оксц-ацилоксцстсроид обраба 33062810 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 00 (15 тывают мета,сульфох;Орцдом В пцрцдцсдиметилформамидом, Посредством омылецясоответствующего 21-с;Ожного эфира оченьлегко получают 6 а-фтор-окси-мсИС 1-1,4,9 (11) -грегатрин,20-дион.Для присоединения галогена к двойой связи Ь 9 "имеется ряд возможностей.Так, например, можно присоединить непосредственно к двойной связи такие галогены,как хлор или бром, или хлормонофторид илиброммонохлорид, или галоген из полигалогеиидов - как тр.йод калия или дихлорид йодбензола.В качестве реактивов, содержащих положительный галоген, можно применять, цапрц.мер, галогепные сукцинимиды, ацетамиды илисами галогеы. В качестве реактивов - галогенводороды и галогениды щелочных металлов.Присоедипс;Ие ГалогенОВ к ДВОиной св 513)Лц-стероида происходит обычно таким образом, что положительно заряженный галогсзнприсоединяется к 9-лоложению, а отрицательно заряженный галогсн к 11-положению молекулы. Поэтому молекулярныц Вес галогена в 9 положении не может быть никогда мс ьше молекулярного веса галогена в 11-положении.Присоединение галоге)а к двойной связиР" проИзводится, преимущесгьецно, при температуре от - 75 до +50 С,Свободная гидроксильцая группа и группасложного эфира в 21-положении могут бытьэтерифицированы и омылены известным способом. Однако рекомендуется применять возможно более мягкие условия для хорошеговыхода,П р и м е р 1. При температ)зре - 75 С18 мл безВодОЙ гла 1)иково 5 кислоты смешивают с 25 мл тетрапдрофурапа и 35 мл хлористого метилена. В этой смеси растворяют8,70 г 6 а-фтор-ацетоксиа-метил, 4, 9(11) -прегнатриен,20-диона (т. пл. 160 -162 С) и 4,6 г К-бромсукцинимида, Перемешивают в течение 3,5 час при температуре - 50 С;выливают в раствор из 120 г бикарбоцата натрия в 3,5 л воды, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органическую фазу водой, сушат и упаривают растворитель в,вакууме.Из ацетона -- гексана получа)от 6,39 г 6 а,11 р-дифтор-бром-ацетоксиа-метил,4 прегнадие,20-диона; т. и. 210,5 в 2 С. УФспектр: еззв 15200Пр) м е р 2. Прц температуре -- 75 С 42 ялбезводной цлавиковой кислоты смсшцваот с57 лл тстрагидрофурана и 80 лл хлористогометилеца. В этой смеси растворяот 20 г 6 афтор-ацетоксии-метил, 4, 9 11) -прегцатрие:1-3, 20-диона и 10 г Л-хлор сукцинимида, перемешивают в течение 5 час прц - 60 С,добавляют дополнительно 20 г М-хло 1)сукцицимида в реакционную смесь и отстаивают " течение 16 час. прц 0 С. Наливают в ра"твор цз270 г бцкро 01 та затр)я В 3 л Води, экстраг 1 ръОт хло 1).стым мети,сном, промыаОт Органцческую фазу раствором гидросульфата натрия, бикарбоната натрия и Воды, сушат и упаривают расвворитель,в вакууме. Из ацето. па - гексана получают 12,4 г ба, 11 р-дифтор.9-хлор-ацетоксиа-метил,4 - прегнадиен,20-диона; т. пл. 249,5 в 2 С, УФ-спектр: еззв 15900.П р и м е р 3, Раствор 1,0 г 6 а, 11 Р-дифтор- бром-ацетоксиа - метил,4 - прегнадиен,20-диона в 3,0 мл хлористого метилсна примешивают при температуре - 10 С к 6,2 мл раствора 0,2 н, метилата натрия в метиловом спирте, Перемешивают в течение 45 мин - под азотом при температуре - 10 С, нейтрализуют уксусной кислотой и экстрагируют с хлористым метиленом. Органическую фазу промывают раствором бикарбоата натрия и воды, сушат в вакууме. Фракцию;перекристаллизовываОт из ацетона - гексаца,Получают 774 мг 6 и, 11 Г)-дифтор-бро)1-21- оксиа-метил -1,4- прегнадиен - 3,20 - дио;а;1, пл. 206 - 206,5 С, УФ-спектр: еззв 14900.П ример 4. 1,0 г 6 а, 11 Р-дифтор-хлор- ацетоксиа-метил,4-прегцадиеп,20 - диона омыляют при условиях, описанных в примере 3, метилатом натрия. Получают 770 зяг 6 и, 11 р-дифтор-хлор-оксии-метил,4 - регнадиеи,20-диона, т. пл. 211,5 - 214 С це:озп - гексан). УФ-спектр: 2 зв 16500.П р и м е р 5). Раствор 2,75 г 6 и, 11 Г)-дифтор-бром-окс 1-16 а-метил,4-5 ре адис 1-3,20- диона в 11 мл пцридина ц 5,5 5 ял ангидрида масляной кислоты отстаивают в течение 16 час при комнатной температуре, После добавления воды кристаллическое осажденос вещество отделяют и дважды перекристаллизовывают из ацетона.Получают 2,45 г 6 и, 118-дифтор-бром- бутирилоксиа-метил - 1,4 - прегнадиец - 3,20- диона, т. пл. 164,5 - 165,5 С. УФ-спектр: ззв 1500.Пример 6. 3,95 г 6 и, 11-дфтор-хлор-оксиа-метил,4-прегнадие - 3,20 - диона превращают при условиях, описанных В примере 5. Получают 3,16 г 6 а, 11,3-дцфтор-хлор-бутирилокси - 16 и - метил - 1,4 - прегнадцец,20-диона с т. пл. 183 - 184 С мацеОц - гсксан), УФ-спек 1)р: вззв 16600.П р и м е р 7. Раствор 2,75 г 6 и, 11 Р-дифтор-бром-оксци-метил,4-прегцадиен - 3,20- диона В 40 ял хлористого метилена смешивают с 5,5 мл ангидрида триметилуксусной кислоты и 14 мл 20 ОЪ-ного водного 1 атрового щелока. Смесь подвергают сильному перемешцвацию ц нагревают при охлаждении с обратшям холодильником под азотом до 40 С. Через 2 час промывают нейтральной водой, сушат и упаривают растворитель в вакууме. Фракция перекристаллизустся дважды из ацетона - гексана.ПолраОт 2,58 г 6 и, 11 Р-дифтор-бром- триметилацетоксиа-метил -1,4 - прегцадиец,20-диона; т, пл. 190,5 в 91 С. УФ-спектр: еззв 1 О 000.Г 1 р и м с р 8. 3,73 г 6 и, 11 Д-,1 и 1)тор-хлор 33062821-оксиа-метил,4-прегнадиен - 3,20 - дионаподвергают взаимодействию при условиях,описанных,в примере 7, с ангидридом триметилуксусной кислоты. Получают 3,04 г ба, 11 рдифтор-хлор-триметилацетокси - 1 ба - метил,4-прегчадиен,20-дион а; т. пл. 196 -198 С (ацетон в гекс). Уф-спектр: е зб 16500,Прим е р 9. Раствор 10,0 г ба-фтор-ацетоксиба-метил,4-9 (11) -прегнатриен,20 диона в 300 мл уксусной кислоты смешивают с50,0 г хлорида лития, а также с раствором из2,3 г хлора в 200 мл уксусной кчслоты и перемешивают в течение 2,5 час при комнатнойтемпературе. Выливают в воду, отсасываютвыделенный продукт, промывают водой и сушат в вакууме.Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. После перекристаллизации из ацетоня - гексана получают 2,23 г ба-фтор, 11 р-дихлор-ацетоксиа-мепил - 1,4 - прегнадиеи 3,20-диона; т. пл. 239 - 240 С. УФ-спекгр: вгз16200,П р им ер. 10. При температуре -- 75 С смешива 1 от 6 мл оезводной плавиковой к 11 слоты с9 мл тетрагидрофурзиа и 12 лл хлористогометилена. В этой смеси растворяют 3,0 г бссфтор-оксиба-метил,4, 9 (11) -прегнадиен 3,20-диона (т. пл. 172 - 173 С) и 1,5 г М-брох 1 сукцинимида. Перемешивают в течение 4 часпри 50 С, выливают в раствор из 40 г бикарбоната натрия в 1,2 л воды, сушат и упаривают в вакууме. После перекри"таллизации изацетона - гексапа получают 1,57 г ба, 11 р-дифтор-бром-оксиа-метил,4 - прегнади -ен,20-диона; т. пл, 205 в 2 С. УФ-спектр:егз 9 14800.П р и м е р 11, Раствор 1,68 г би-фторацетоксиа-метил,4, 9 (11) -прегнатриен в85 лл уксусной кислоты смешивают с 8,5 гхлорида лития, 1,68 г Х-бромацетахИда и3,4 лсл НС 1-,насьпценного диоксана, Перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре, выливают в воду, отсасывают осажденный продукт, промывают водой и сушат в вакууме. После перекриста ЛизацИи из а етоня -гексапа получают 1,29 г би-фторР-хлорбром-ацетоксиа - метил,4 - прегиадиен 2,30-диона; т. пл. 186,5 в 1,5 С. Уф-спектр:вгз 9 14300.П р и м е р 12. 6,7 г ба-фтор-хлор-бром 21-ацетоксиби-метил,4-прегнадиен,20 - диона смешивают с метилатом натрия при условиях, описанных в примере 3. Выход 4,88 г бафторР-хлор-бром-гидроксиа - метил1,4 прегнадпеи,20-дноа; т. пл. 162 - 163 С,Уф-спектр: ег 1 з 14400.Пример 13. Раствор 250,цг ба-фтор хлор-бром-оксиа-метил -1,4 - прегиадисп,20-диона в 1,25 мл дизСтилформахидасмешивают 11 ри охлаждении льдом с 0,5,цлхлорацетилхлорида. Смесь перемешпьают втечение 45 лсссн при компачной температуре изатем выливают в воду. Остаток фильтруют,промывают, сушат и перекрстяллр 1 зовы 11 я 1 отиз ацетона гексаиа,5 1 О 15 7 1 25 зо "Д 5 С 45 50 55 оо 55 Выход 180,цг ба-фторР-хлор-бром- хлорацетоксиа-метил,4-прегнадиен - 3,20- диона; т. пл. 197,5 - 198 С. УФ-спектр: вгзз4600,П р и м е р 14. 1,0 г ба-фтор, 11 Д-дихлор-ацетоксиа-метил,4-прегнадиен - 3,20-диона омыляют при условиях, Описанных в примере 3. Получают 780 лг ба-фтор, 11 р-дихлор-оксиа-метил,4- прегнадиен - 3,О- диона; т. пл.213 в 2 С (ацетон - гексап). УФ- спектр: егзб 17000.П р им е р 15. При температуре - 10 С смешивают 7,0 мл ацетангидрида с 4,5 лл концентрироваш.ой азотной кислоты (д 1,50) и при перемешива 111 ри добавляют раствор 700 мг ба-фтор, 11 Д-дихлор-окср 1-1 ба-метил,4- прегнадиен,20-диона в 30 лсл хлороформа. Перемешивают в течение 30 мин при - 10 С, выливают в ледяную воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органическую фазу раствором бикарбоната натрия в воде, сушат и сгущают в вакууме. Фракцию пере 1 сристаллизовывают пз ацетона - гексана. Получают 40 мг ба-фтор,11 р-дпхлор-нитрилоксиа-хетил,4 - прегнадиен - 3,20 - дио 1 а; т. пл. 198 - 200 С. Уф-спсктр: ггзб 16700.П р и м е р 16. Растзор 500 мг ба-фтор гексапоилокси-ба-метил,4, 9(11) -прсгнатриеп,20-диона (т. пл. 119,5 - 120 С) в 25 лсл концентрированной уксусной,кислогы смешивают с 2,5 г хлористого лития, 500,цг Лс-брозСукци.пимида и 1,0 лсл НС 1-насыщенного диоксана. Перс.лешивают в течение 45 цсн при комнатной температуре, выливают в воду, отсасывают Осажденный прОдукт, промыв.1 ют водои и сушат ь вакг ме. После перекристаллизации из метанола получают 444,цг ба-сЬторД-хлор- Орох-г"ксяноилоксиа-метил,4 - прегнаден,20-д 1 О 1 а; т, пл. 113 - 115 С. УФ-спектр;е з 915200.П р и м е р 17. 3,0 г ба-фтор, 11 Р-д 11 хлор-окси-мстил,4 - прегиадсиен -3.20 - диона подвергаютвзаимодейсгврпо с я 1 гидрдозтри- метилуксусноЙ .ислоты гсрр условиях, описа- ных в примере 7. Сырои продукт хроматографиру 1 от ча силпкагсле. 9,5 - 12%-1 ым ацетон - пентаном вымывают 980 мг ба-фтора, 11 Д- дихлор-гримегилацетокси - 16 а - метил - 1,4- прегнадисн,20-диона; т. пл. 189 в 1 С (ацетон - гсксясп). Ъ Ф-спектр: вгзг 14700.П ример 18. При температуре - 5 С с:ешиваот 8,5 л 1,1 безводной плавиковой ислоты, 11,5 мл тгтрагчдрофурапа и 16 .цл хлористого метплена. В этой смес; растпоря 1 от 4,0 г ба-фгор-гексаноилоксиа-метил,4, 9(11) -прег 1 Ятриеп,20-диона:1 8,0 г Х-хс 1 орсукцп 11 з 1 идя, перемешивя 10 т 1 тсчс 1 Г 3 час при температуре - 50"С, отстяивя:от зятем в течение 16 час при тсмператуе 0"С и выливают в раствор 45 г биарооиатя патри и 1,5 л воды. Зкстряг 1 руОт хлористым мстилс 1 ом, 1 РОМЫВЯ 1 ОТ ОРГЯНПЧЕСКУ 10 )ЯЗЪ РСТВОРОМ гидрогенсульфита натрия, бикароонягя иатРИ 51 и БОДОИ, СЪШЯТ СУЛЬфЯТОМ 1 ЯТРИ 51, ЯПИ- вают растьор в вякуухс зи рисгяллпзук 1 т ос330628 шивают в течение 24 час при комнатной температуре, выливают в воду и экстрагируют эфиром, Эфирный экстракт промывают 4 н. серной кислотой н водой, сушат и сгущают в вакууме. Остаток растирают с гексаном н кристаллическое вещество выделяют. Получают 73 лг 6 а-фтора, 11 р-дихлор,20-диоксо 16 а-метил -1,4 - п реги адиен-ил -гидрогенсукцината; т. пл. 176 - 179 С. УФ-спектр: а 2 зв 15900,П р и м е р 24, Раствор 600 юг 6 а,Р-дифтор-хлор- оконба - метил - 1,4 - прегнадиен,20;диона в 18 лил концентрированной муравьиной кислоты и 5 лтл тетрагидрофурана смешивают с 120 лтг голуолсульфоновой кислоты и отстаивают в течение 1 час при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в воду, осажденный продукг отсасывают, промывают и поглощают в хлористом метилене. Раствор сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют. После перекристаллизации получают из ацетона - гексапа 200 .чг ба, 11 з-дифтор- хлор-формилокаиа- метил,4- прегнадлен,20-диона; т. пл, 220 223 С. Уф-,спектр: сззз 16700. Предмет изобретения1. Способ получения 1 -галогснстероидов формулы где 11 - водород нли ацильнгя группа;Х еи 1 галоген, причем молекулярный весразвея молекулярному весу Х или больпле, отличаюи 1 ийся тем, что соответствующий стероид галоидируют по Л"н-двойной связи, с выделением целевого продукта в свободном виде или переводом его в эфиры известными приемами.2. Способ по и. 1, отличагощийся тем, чтов качестве галоидирующего средства применяют, например, галогенсукцинимид, галогениды щелочных металлов.3. Способ по п. 1, отл огалоидирование ведутт- 75 до +50 С.ь Г. Жукова ичаощиися тем, чт три температуре о зд Ч"а 995елам изобретений Тираж 44 о Под ьвсное и огк 1 рытнй ори Совете М 1 гинстров СССРаушлая наб., д 415 Заказ 1454Цгт И ИП И К,ол итет оива, ЖОбластная типография Косвромокаго управления по печа таток из ацетона- - гексана. Получают 3,10 г би, 11 р-дифтора-хлор - 21 - гексаноилокси - 16 амегил,4-прегнадиен,20-диона; т. пл. 121 - 122 С (ацетон - гексан). УФ-слектр: егзв 15500.Пример 19. Раствор 3,82 г 6 а-фтор- 5 гексаноилоксиа-метил,4 9(11) -прегнатриен,20-диона в 20 мл концентрированной уксусной иислоты смешивают с 20 г хлористого лития, 3,82 г М-хлорсукцинимида и 3,82 мл НС 1-насыщенного диоксина, Раствор переме-0 шивают в течение 1 час, выливают в воду, отсасывают остаточный, продукт, промывают водой и сушат. Сырой продукт хромотографируют на силикагеле. 10,5 - 11,5% аце 1 он - пентаном, вымывают 1,61 г ба-фтора, 113-ди хлор-,гексаноилоксиа-метил,4 - прегнадиен,20-диона; т. пл. 124 в 1,5 С (ацетон - гексан). УФ-спектр: мазза 15600.П р и м е р 20. 2,0 г ба-фтор, 11 р-дихлор-оксиа-метил,4-прегнадиен,20 - диона 2 о превращают при условиях, описанных в примере 5. Сырой продукт хроматографируют на силикагеле. 10 - 16% ацетон - пентагоном вымы вают 1,06 г ба-фтора, 11 р-дихлор-бутирилоксиа-метил,4 - прегнадиен - 3,20-диона; 25 т. ,пл. 203 в 2,5 С (ацетон в гексан). УФ- спектр: е ззт 16000.Пример 21. Раствор 3,3 г 6 а-фтор, 11 Р- дихлор-оксиба - метил - 1,4 - прегнадиен - 3,20-диона в 13,2 мл пиридина и 6,6 лл ангид- зо рида валериановой кислоты перемешивают в течение 16 час при комнатной температуре. С опт Затем пиридин,и,избыточный ангидрид вале- С=В риановой кислоты отгоняют водяным паром.), Дистилляционный остаток эхстрагируют хло- З 5С ристым метиленом, экстракт промываюг раствором бикарбоната натрия:и воды, сушат сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле. 10 -0 10% ацетон - пентаном вымывают 2,2 г ба фтора, 11 р-дихлор-валерилоксиба-метил,4-прегнадиен,20-диона; г. пл. 122 - 123 С (ацетон - гексан), УФ-спектр: еззт 4800.П р и м е р 22. 5,0 г 6 а, 11 р-дифтор-хлор-оксиа-метил,4-прегнадиен,20 - диона подвергают взаимодействию с ангидридом валериановой иислоты прп условиях, описанных ранее. Изолированный сырой продукт дважды перекристаллизовывают из ацетона - гексана, Получают 4,40 г 6 а, 11 р-дифтора-хлор-ва. лерилоксиа-метил,4-прегнадиен - 3,20-диона; т. пл. 142 - 143 С. УФ-спектр: еаза 15800П р и м е р 23, Раствор 100 лг 6 а-фтора, 11 р-дихлор-оксиба-мегил - 1,4 - прегнадиен,20-диона в в 2,0 мл пиридина смешивают с 400 лг ангидрида янтарной кислоты, перемеСостазитолРолактср Л. Герасимова Тепрел Е, Борисова Ь;оррсктор А. Васильева