Способ получения нитростероидов

330627 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ Зависимый ог патента Ле -Заявлено 10 Л 1,1970 ( 143810123-4)Союз Соеетскив Социзлистическиз РеспублиаМ.Ь,л, С Ос 169/02 Приоритет 11 Х.1969,18045 А/69,Италия Комитет па делаю изобретений и открытий ври Совете Министров СССРОпубликовано 2411.1972. Бюллетень М 8 УДК 547.689.6 (088.8) Дата опубликования описания 2 Л 1111.972 Авторыизобретения Иностранцы Джулиана Балдратти, Альберто Консонни и Роберто Чиаки1ц 1 сБИБ г 3 аяв и тель Иностранная фирма Сочиета ФармасеутикиСПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОСТЕРОИДОВ Изобретение относится к способу полученияовых нитростероидов, обладающих ценными ской кислда, остато лоты с 5 -К"атом вод ОК ц К" вместс -оты с- 4 атомами к ци кло адиф атич ес 8 атомами углерод рода, этцнпл илц о =О,углерокой кис и своиствами.нитрования стероидных соойной связи. аемому способу проводят двойной связи и при этомлогически активные нитрогинил;. . заключается в том, что соединение формуль об получения нитростеОЯ Р- -В" имею 0 где Кь К и К ния,подвергают нитров кислотой содержащ температуре - 20 С целевого продукта и Исходное соедине щем растворителе, н эфире, диоксане или Зо гают взаттзтодействвышеуказанные значсанино дымя ей двуокись - (+5 С), звестными п ние растворяапример дии этиловом эф ю с нитрую алкил с- 4 атомами оидный алкил: 1 - 2 ода, циклоалифатиче 5 - 6 атомами углеалифатической кислоами углерода;а, остаток алифатичеородагал углер аток с аток 8 атоь дОрод фармакологиче:ким Известен способ единений по 5 - 6 д Согласно предла нитрование по 6 - 7 получают новые би стероиды. Предлагаемый с роидов формулыгде К - атом вод углерода атомами ский ост рода, ост тыс 5 -К - атом во330627 Реакцию проводят в безводной среде. После нейтрализации раствора путем прибавления бикарбоната натрия сме:ь, состоящу 1 о из одного или более 7;ннтроэстратриенов, экстрагируют подходящим органическим растворите- Б лем, таким как этилацетат, этиловый эфир и бензол, и полученный продукт после этого разделяют хроматографическп.П р и мер 1. Нитрование днацетата 1, 3, 5(10), 6-эстратетраен,1 Д-диола. 10600 мг диацетата 1,3, 5(10), 6-эстратетраен- -3,1 р-диола растворяют в 20 мл безводного этилового эфира; к полученному раствору, охлажденному до 0 С, прибавляют 4,5 мл дымящей азотной кислоты (плотность 1,52), 15 встряхивая и поддерживая температуру не выше 0 С. После прекращения прибавления всей азотной кислоты смесь еще встряхивают в течение 30 мин при 0 С, полученный раствор нентрализуют с помощью 5% -ного раствора 20 бикарбоната натрия и стероид экстрагируют эфиром, Экстракты промывают 5%-ным бикарбонатом натрия, водой до тех пор, пока они не станут нейтральньгми, сушат над безводным сульфатом натрия и затем упаривают досуха. 25 С помогцыо хроматографической очистки выделяют:диацетат-нитро, 3, 5 (10) -эстратриен,17 Р-диола, который после нерекристаллизации из смеси ацетона и петролейного эфира плавится З 0 при 183 - 186 С, 1255 и 305 нм; г 10100 и 2200, аР = +41 С (СНС 1 з);К-И 1 п 1 ро-, 3, 5 (10) -эстратриен,6;-, 1 р-триол,1-диацетат-нитрат, который еристаллн зуют из смеси этилового эфира и петролейного эфира и который после перекристаллизации плавится при 160 - 170 С, . , 272 и 278 нм, г 1100 и 1000;3,17-диацетат 7 ;нигро, 3, 5 (10)-эстратриен,6,";-1 Д-триода, который кристаллизуют из смеси хлорформа, этилового эфира н петролейного эфира и который плавится при 202 -06 С, л,о 275,5 и 270 нл 1, в 700 и 830; 4517-ацетат Я-нптро, 23, 5 110)-эстратриеи,1 р-диолопа, которыи плавится при температ ре 252 - 257 С, й 264 нм.П р и м е р 2. Нитрование ацетата 1, 3, 50 5 (10), 6-эстратетраен-З-ол-она.К 1,7 г ацетата 1, 3, 5 (10), 6-эстратетраеп- ол-она в 50 мл безводного этилового эфира, охлажденного до 0 С, за 10 .иин прибавляют 5 Гмл д 1.1 мящей азот 11 о 1 кислоты (плотность 55 1,52) .Этот расгвор в:тряхпвают нри 0 С в течение 15 мин, в 1,1 лива 1 от в 5%-ный раствор бикарбоната натрия н стеронд зкстрагируют эфиром. Полученные экстракты промывают водой, су шат иад безводным сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток очищают с помощью хроматографии и получают:ацетат 7=-;1 нтро, 3. 5 (10) -зстратр 11 с 1-,3-ол- -6,17-дионг 1, коГорыи 1 э 11 сгаллиз 1 от нз смеси 05 4ацетона этч чового эфира и петролеиного эфи ра и который после этого плавится при температуре 251 в 2 С, л, 255 и 305 нм; в 10300 и 2300, а,. =- +143,6 С (СНС 1 з);7;нитро, 3, 5 (10) -зстратриен,6-диол- он-ацетат и7-нитро, 3, 5 (10) -эстратриен,6-диол-он-ацетат-нитрат.П и.р мер 3. Нитрование ацетата 3-метокси- -1, 3, 5 (10), 6-эстратетраенр-ола.Повторяют методику примера 2 с тем отличием, что используют в качестве исходного вещества ацетат З-метокси, 3, 5 (10), 6-эстратетраенр-ола. Температура плавления со.ставляла 99 - 101 С, получен из реации 17-аце.тата, 3, 5(10), 6-эстратетраен,1 р-диола с диазометаном. После хроматографической очистки на флоризиле (торговое название) выделяют следующие соединения:ацетат-З-метокси-Ц-нитро, 3, 5(10)-зстратриенр-ол-она, который псрекристаллизодывается из смеси ацетона, этилового эфира и петролойного эфира и плавится при 178 - 180 С, ; , 262 и 331 нм, е 8200 и 2800;З-метокси-с-нитро, 3, 5(10)-эстратриеп,1 РЗ-диол-ацетат, который по"ле перскрлсталлпзации из смеси ацетона и петролейпого эфира плавится при 189 в 1 С, л ", 280 ипс288 нм, е 2100 и 1900;З-мотосинитро, 3, 5 (10) -эстратриен.1 р-диол-ацетат-нитрат.П р и м е р 4, Нитрование З-метокси, 3,5(10), 6-эстратетраен-она. Повторяют описапное в примере 2, но в качестве исходного продукта применяют З-метокси, 3, 5(10), 6- эстратетраен.17-он. После хроматографирования на флоризиле выделяют следующие соедп- НЕ 11 ИЯ:3-метоксн:-нитро, 3, 5 (10)-э тратрнсн,17-дион, который кристаллизуется пз смеси ацетона, этилового эфира и петролейного эфира и плавится прн 203 - 205 С, л 1, 261 ипил332 нм, в 9600 и 3160;З-мстокси-с-нитро, 3, 5(10)-зстратриен; ол-он, который перекристаллизовывается пз смеси ацетона и петролейного эфира и плавится н 1)и 203- 205 С, л. 278 и 283 нм, г 1860цйи 780;3-мстосн-нптро, 3, 5 (10) -зстратрпснл-о 11-6-и итр а т.П р и м е р 5. 1-1 итрование 3-мето:ии-зтннил, 3, 5 (10), 6-эстратетраенр-ола.1 С раствору 1,6 г З-метоксии-зтил, .3, 5(10), 6-эстрзтетраенД-ола в 50 л 1 л оезводного эфира, охлажденному до 0 С при встряхивании в течение 10 мин прибавля 1 от 4,95 лл дымящей азотной кислоты (плотность 1,52). Пос.ле выдерж;1 ваиия в течение епс 10 м 11 н пр;1-С)11К и ==-О т 15 0 Р Соблазнель Г. ЖуковаТсхрел Е. Борисова Редактор Е. Хорин корректор Т. Бабакин. Заказ 1454 ЦНИИПИ Изд. М 295 Тираж 448делам изобретений и открытий при Сове Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Полюсно.митет астиая титография 1 астогского управления по печат 0 С полученный раствор выливают в 300 л 1, 5%-ного водного раствора бикарбоната натрпя и затем экстрагируют этиловым эфиром. Полученные экстракты промывают водой до не 1- тральной реакции. После упаривания этилового эфира полученный остаток подвергают хроматографированию па 60 г флоризила и выде. ляют:З-метоксиа-этинил, 3, 5 (10) -эстратриенр-ол-б-он, который после очи "тки с помощью силикагеля и перекристаллизации из смеси ацетона и петролейного эфира плавился при 108 - 111 С, г. 261 нлмк (в 4925) и 322 и, (е 1435), ИК-спектр: 3420, 3300, 1700 и 1565 сл 1-1;З-метокс.1-7,-питроа-этинил, 3, 5 (10)- эстратриен-б, 17 р-диол, с Х.Б, 281 нм и перегиб при 288 нл, ИК-спектр: 3400, 3300, 1550 с.ц-.Предмет изобретения Способ получения нитростероидов формулы От 1-- В где К - атом водорода, алкил с 1 - 4 атомами углерода, галоидный алкил с 1 - 2 атомами углерода, циклоалифатический остаток с 5 - 6 атомами углерода; К - атом водорода, остаток алифатической кислоты с 1 - 4 атомами углерода, остаток циклоалифатической кислоты с 5 - -8 атомами углерода, К" - атом водорода, этинил или бутинил;ОК и К" втесте=0,отлн пкицнйся тем, что соединение формулы где К, К п К имеют вышеуказанные значения, ОдвергаОт нптровапню дымящей азотной кислотой, содержащей двуокись азота, при температуре - 20 С - (+5 С) с выделением целевого продукта известными приемами.