Способ получения эфиров 3-оксибензхинуклидина

ОП С -ИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ 242)72 Сома Советских Социалистических РеспубликК АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ Зависимое от авт. свидетельства ЛЪ Заявлено 28.1 Ъ.1967 ( 1157504/23 л, 12 р, 1/О 1 12 р, 5 присоединением заявки-Н 1 К С 07 с 1 С 07 с 1 ДК 547.834.4.07(088.8ПриоритетОпубликовано 25.И,1969. Бюллетень15Дата опубликования описания 3.1 Х.1969 Комитет по делам иаобретений и открытий при Совете 14 инистрсв СССР. Е, Михлина, А.Д. Янина инаучно-исследовательскийинститут имени Се го О Заявитель Всесоюзный химико-фармацевтическр рджоникидзе СОВ ПОЛ Ут 1 Е ЕНЗХИНУКЛИДИН ФИРОВ 3 Изобретение относится к области получениясоединений, которые могут быть использованыв качестве биологически активных веществ. Предлагаемый способ получения эфиров 3-оксибензхинуклидина заключается в том,что 2-хлорцинхониновую кислоту восстанавливают в щелочном растворе при температуре 30 - 40 С и давлении 100 атм в присутствии скелетного никелевого катализатора с последующей обработкой полученного при этом соединения соляной кислотой и нагревают с абсолютным этиловым спиртом в присутствии кои. центр ированной серной кислоты, Образовавшийся этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты последовательно алкилируют эфирами бромуксусной кислоты при кипячении ь спиртах или инертных растворителях в присутствии карбонатов натрия или калия, обрабатывают алкоголятом калия, подвергают кислоту гидролизу и декарбоксилированию при кипячении, Образовавшийся 3-кетобензхинуклидин восстанавливают гидридами металлов или каталитически, или натрием в спирте с последующим нагреванием в среде инертных растворителей. При этом полученную смесь диастереоизомерных 3-оксибензхинуклидинов разделяют кристаллизацией или хроматографически и один из изомеров этерифицируюг нагреванием с ангидридами или хлорангидридами жирных или ароматических, или жирноароматических кислот в инертных растворителях или в растворе третичных оснований. 5 П р им ер 1, Этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты. В автоклав емкостью 1,5 г загружают 75 г (0,35 моль) 2-хлорцинхониновой кислоты, 43,5 г (0,78 мо,гь) едкого кали, 380 м,г воды и 12 г пасты скелетно 10 го никелевого катализатора при начальномдавлении 100 атм н температуре 30 - 40 С.После поглощения 3 мо,гь водорода катализатор отфильтровывают, водный раствор подкисляют соляной кислотой до кислой реакции по15 конго и солянокислый раствор упаривают.Остаток - смесь хлорп 1 драта 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты и хлористого калия - высушивают и этерифицируют нагреванием в течение 5 час с 360 л,г абсолютного20 этилового спирта и 52,5 мл концентрированной серной кислоты, Получают 52,3 г (71%)вещества с т. кип, 148 - 149-" С (1 мм рт. ст.);"о, 1,5582,Найдено, %: С 70,13; Н 7,28; М 6,8025 С,. Н 1 в ХОВычислено, %; С 7022; Н 7,37; Х 6,82.Этери фикация может быть осуществленатакже нагреванием со спиртовым растворомхлористого водорода пли взаимодействиемЗо хлорангидрида кислоты со спиртами,3Пример 2. Этиловый э ф пр -1-к а рбалкоксим етпл - 1,234-тстрагпдроцинони но вой к и слоты.а. К смеси 11 г (0,055 моль) полученного выше эфира и 6,35 г (0,06 моль) углекислого натрия в 25 мл абсол огного этилового спирта при перемешивании прибавляют 10 г (0,06 моль) этилового эфира бромуксусной кислоты. Реакционную массу кипятят 5 час при энергичном перемешиванип. Спирт отгоняют, остаток смешивают с 20 мл воды, добавляют 40 мл 50/о -ного раствора поташа и экстрагируют эфиром. Получают 12 г (70,5%) вещества с т, кип. 178 - 180 С (2 мм рт, ст.),Найдено, /о. С 65,96; Н 7,18; 1 4,89.ХОВычислено, %; С 65,95; Н 7,30; 11 4,80.б. К смеси 60 г (0,292 моль) этилового эфира 1,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты и 34,2 г (0,32 моль) углекислого натрия в 120 мл абсолютного этилового спирта при перемешивании прибавляют 49,5 г (0,32 моль) метилового эфира бромуксусной кислоты и кипятят 5 час, Обрабатывают аналогично описанному в пункте а. Получают 66 г (81,5%) вещества с т. кип, 182 - 183 С (3 мм рт. ст.); пг, 1,5382.в. 10 г (0,049 моль) этилового эфира 1,2,3,4- тетрагидроцинхониновой кислоты алкилируют 8,2 г (0,0535 моль) метилового эфира бром- уксусной кислоты в этаноле в присутствии 8,9 г (0,0645 моль) сухого измельченного углекислого калия. Получают 8 г (56,3 о/о) диэфира.г. 10 г (0,049 моль) этилового эфира 1,2,3,4- тетрагидроцинхониновой кислоты алкилируют 8,2 г (0,0535 моль) метилового эфира бром- уксусной кислоты в присутствии 8,9 г (0,0645 моль) сухого измельченного углекислого калия в среде толуола. Получают 9,93 г (69,8%) диэфира с т, кип, 182 - 183 С (3 мм рт. ст.); по 1,5394. Пример 3. Получен ие 3-кето бензхинуклиди наа.а. К 27 г (0,69 моль) калия в 180 мл абсолютного толуола прибавляют 54 г (1,7 моль) этанола. Реакционную массу нагревают до кипения и к образующемуся алкоголяту постепенно приливают 66 г (0,24 моль) полученного, как это описано в примере 2 (г), диэфира в 180 мл толуола. После прибавления диэфира реакционную массу кипятят 5 час, охлаждают и при перемешивании прибавляют 330 мл концентрированной соляной кислоты, отделяют толуольный слой, промывают его и выпавший осадок хлористого калия 330 мл соляной кислоты. Соединенный солянокисльш раствор кипятят 6 час и упаривают в вакууме. Остаток при охлаждении обрабатывают избытком 50%-ного раствора едкого кали и экстрагируют бензолом. Получают 26 г (69%) 3-кетобензхинуклидина. Вещество возгоняется при 115 С и давлении 7 мм рт, ст, с т. пл. 52- С (из петролейного эфира).Найдено, %: С 76,49; Н 6,43; ч 8,00. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Ьо 65 Вычислено, %. С 76,30; Н 6,49; Х 8,08.Хлоргпдрат - белыерпсталлы, т. пл. 94 -195 С.Хлоргидрат - оксима кстопа, т. пл. 210 -211 о Сб. 6,8 г (0,15 моль) едкого кали, 10 мл толуола и 100 мл н-бутилового спирта нагреваютв колбе с насадкой Дина - Старка до прекращения отделения воды, Спирт и толуол отгоняют в вакууме, образовавшийся бутилат калия выдерживают 2 час при 180 С (в бане)и остаточном давлении 10 - 12 мм рт, ст охлаждают и смешивают с 25 мл толуола.К суспензии бутилата калия в толуоле при кипении и перемешивании прибавляют 14 г этилового эфира 1-карбалкоксиметил,2,3,4-тетрагидроцинхониновой кислоты в 30 мл толуола. Далее реакцию проводят, как описанов пункте а. Получают 3,3 г (40%) 3-кетобензхинуклидина с т. пл. 52-С,Пример 4. Получение Зоксибензхинуклидина.а, К суспензии 5 г (0,134 моль) алюмогидрида лития в 200 мл эфира при перемешивании прибавляют 10 г (0,057 моль) 3-кетобензхинуклидина в 200 мл эфира. Продолжаюг к пячение реакционной массы еще 12 час,охлаждают и осторожно прибавляют 12 млводы. Гидроокиси лития и алюминия отфильтровывают, промывают эфиром, за;ем лороформом, После сушки экстрактов и отгоняврастворителей получают: из эфирного экстракта 3,55 г смеси двух диастереоизомерны3-оксибензхинуклидинов (хроматография набумаге в системе бутанол - уксусная кислоиввода 4:1:5); из хлороформного экстракта 5,55 г(из этилацетата).Найдено, %: С 75,68; Н 7,37; Х 7,88.Вычислено, %: С 75 39; Н 747; Х 799.Хлоргидрат - белые кристаллы, т. пл. 222 -223 С (из спирта).Спирт 3-оксибензхинуклидина выделяют приразделении смеси на окиси алюминия с т. пл.160 - 161 С (из эфира).б. К раствору 2 г (0,0115 моль) 3-кетобензхинуклидина в 70 мл метанола при перемешивании прибавляют 2 г (0,0525 моль) боргидриданатрия. Смесь оставляют на 20 час при 20 С.затем кипятят 5 час. Спирт отгоняют, остатоксмешивают с 15 мл воды и 30 мл 50%-ногораствора поташа. Экстрагируют эфиром ихлороформом, Из эфирного экстракта получают 1,55 г смеси З-оксибензхинуклединов,. излороформа 0,15 г этой смеси. Общий выход1,7 г (84/о).в. К раствору 7 г (0,04 моль) 3-кетобензхинуклидина в 100 мл этилового спирта добавляют 0,2 г окиси платины и встряхивают в токс водорода. После поглощения 1 моль водорода платиновую чернь отфильтровывают,спиртовой раствор упаривают. Получают 6 г5 1 о 15 го 25 зо 35 4 О 45 50556065 торой кристаллизацией из этилацетатов выделяют 5,4 г (76%) спирта с т. пл. 169 - 170 С,г. 2 г (0,0115 лголь) З-кетобензхинукледиц,1 г пасты скелетного никелевого катализатораи 50 мл этилового спирта встряхивают в токеводорода. Получают 2 г (99%) смеси З-окси.бец, пз которой после перекристаллизации из этилацетата выделяют 1,7 г(84,о) 3-окебснзхинукледина с т. Пл. 170" С.д. Раствор 3 г (0,0173 моль) 3-кетобензхинукледипа в 30 мл ледяной уксусной кислотывосстанавливают в присутствии 0,2 г окисиплатины. После поглощения 1 моль водородаплатиновую чернь отфильтровывают, уксуснокислый раствор концентрируют в вакууме.Остаток смешивают с 30 лгл 17%-ной солянойкислоты и кипятят 4 час. Упаривают в вакууме, остаток подщелачивают 50%-ным раствором едкого кали и экстрагируют эфиром ихлороформом. Из эфирного экстракта получают 0,9 г смеси З-оксибензхинуклидинов, изхлороформа 1,25 г этой смеси. Общий выход2,15 г (70,8%)е, К кипящему раствору 3 г (0,0143 моль)хлоргидрата 3-кетобензхинукледина в 75 млэтилового спирта быстро прибавляют кусочками 3,3 г (0,143 моль) металлического натрия.Реакционную массу выдерживают при кипенииеще 2 час, охлаждают, добавляют 30 мл воды,упаривают в вакууме и экстрагируют хлороформом. Получают 1,6 г (64%) смеси спиртовс преобладанием одного из стереоизомерныхспиртов.ж. К суспензии 3,45 г (0,15 моль) металлического натрия в 75 мл кипящего толуола быстро прибавляют раствор 5,8 г (0,03 люль)3-кетобензхинукледина в 22,5 г (0,375 моль)абсолютного изопропилового спирта. После2,5 г кипячения массу охлаждают и экстрагируют разбавленной (1: 5) соляной кислотой,Солянокислый экстракт концентрируют в вакууме, остаток подщелачивают 50%-ным раствором едкого кали и экстрагируют хлороформом. Получают 4,35 г (74% ) смеси 3-оксибензхинуклединов примерно в равных количествах.Пример 5. Получение 3-а цет ил ок с и б е н з х и н у к л и д и н а. 2 г (0,014 моль)3-оксибензхинуклидина и 3,5 лгл уксусного ангидрида нагревают при 100 С 2 час. Уксусныйангидрид отгоняют, остаток обрабатывают50%-ным раствором поташа и экстрагируютэфиром. Получают 1,8 г (76% ) веществас т. кип. 106 С (0,5 лгм рт. ст.),Найдено, %: С 71,88; Н 7,11; Х 6,70.Сг,НОВычислено, %; С 71,87; Н 6,91; К 6,45.Хлоргидрат - белые кристаллы, т. пл. 180 -181. С.Пример б. Получение 3-бензоил оксибензхинуклидина. К раствору 2 г(0,0114 моль) 3-оксибензхинуклидина в 20 лглпиридина прибавляют при охлаждении 1,92 г(0,0136 моль) хлористого бензоила и оставляют на 20 час при 20 С, Затем смесь нагревают 5 час при 100- С. Пиридин отгоняюг г, вак ухге, удаляя остатки его прибавлениеми отгопкой кшглола, Остаток обрабатывают избытком нога а и экстрагпруют эфиром. Получают 2,6 г (81,0) вещества, представляющего ссбой бесцветные кристаллы с т. пл. 114 -115 СНайдено, %: С 77,47; Н 6,22; М 5,.25.Вычислено, %: С 77,39; Н 6,14; М 5,02.Хлоргпдрат - бесцветные кристаллы, т. пл,223 в 2 С.Аналогично получают следующие эфиры.3 - (3,45-Триметоксибензоилокси) - бензхинуклидин.Найдено, %: С 62,07; Н 5,89; Х 3,36; С 1 8,Ы.СН.,О; НСВычислено, %: С 62,16; Н 5,96; М 3,46;С 1 8,74.Хлоргидрат, т. пл. 172 - 173- С (из ацетона),3 - (а-фенил-р-метоксифенпл) - пропионил кси-бензхинуклидпн.Найдено, %; С 78,47; Н 6,78;3,57.С 24 Н 27 03Вычислено, %: С 78,65; Н 6,52; Х 3,39.Хлоргидрат - бесцветные кристаллы, т. п.п.155 в 1 С,З-а,а - ЛифенилпропионилокспбензхпнуклиНайдено, %: С 74,51; Н 5,88; Х 3,30; С 8,23,СН.)О.э НСВычислено, %: С 74,65; Н 6,21; . 3,34;С 1 848.Хлоргидрат, т. пл. 160 - 161" С.Пример 7. Получение 3-дпфенилацетилоксибензхинуклиди, Раствор 2 г (0,0114 моль) 3-оксибензхпнуклидннаи 3,2 г (0,0138 мо,гь) хлорангпдрида дифенилуксусноп исоы в 20 лгг хлороформа кипятят18 час. Хлороформ отгоняют, остаток подщелачивают 50%-ным раствором поташа и экстрагируют бензолом, Получают 2 г (48%) вещества с т. пл. 92 - 93 С (из эфира),Найдено, %: С 81,20; Н 6,20; Х 3,59, СыН;,МО.Вычислено, %: С 81,2; Н 6,28; Д 3,78.Хлорпгдрат - бесцветные кристаллы, т. пл, 173 в 1 С. Предмет изобретенияСпособ получения эфиров 3-оксибензхпнуклидина, от;гичагосцайся тем. что 2-хлорцинхониновую кислоту восстанавливают в щелочном растворе прн температуре 30 - 40 С и давлении 100 атм в присутствии скелетного никелевого катализатора, обрабатывают соляной кислотой и нагревают с абсолютным этиловым спиртом в присутствии концентрированной серпой кислоты, образовавшийся этиловый эфир 1,2,3,4-тетрагидроцпнхониновой кислоты последовательно алкплпруют эфирами бромуксусной кислоты при кипячении в спиртах или гнертных растворителях в присутствии карбонатов натрия или калия, обрабатывают алкоголятом калия, подвергают кислому гпдролизу и декарбоксилпровашпо при кипячении, обра242172 Составитель Ю. БрезгинТсхред Л. К, Малова Корр ктор Л В Юшина Редактор Г, Гуськова Заказ 2295 Тираж 480 ПодписноеЦНИИПИ Комитета по делам изобретений и открытий при Совете Министров СССР Москва, Центр, пр. Серова, д. 4 Типография, пр, Сапунова, 2 зовавшийся 3-кетобензхинуклидин восстанавливают гидрпдами металлов или каталитически, или натрием в спирте с последующим нагреванием в среде инертных растворителей, полученную при этом смесь диастереонзомерных 3-оксибензхинуклидинов разделяют кристаллизацией или хроматографически и один пз изомеров этерифицируют нагреванием с ангидридами или хлорангидридами жирных или ароматических, или жирноароматических кислот в инертных растворителях или в растворе третичных оснований.