Способ получения 6-(1-оксиэтил) ангидропенициллина в виде 5, 6-транс-изомера

(59 4 С 07 Р 499 ГОСУДАРСТ 8 ЕННЫЙ НОМИТЕТССПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫ ПИ ИЗОБРЕТЕН ПАТЕНТ(57) Изобретение касается производных гетероциклических соединений, в частности способа получения 5,6- транс-изомера-(1-оксиэтил)ангидропенициллина (АП) - полупродукта синтеза пенемовых и карбонемовых антибиотиков, Цель изобретения - создание нового полупродукта, позволяющего вести стереоспецифический синтез антибиотиков. Синтез АП ведут реакцией 6,6-дибромангидропеницнллина и метилмагнийхлорида в среде инерт ного органического растворителя при (-45)-(-15) С. Образующийся продукт обрабатывают ацетальдегидом в этих же условиях и получают 6-монобромв замещенный ангидропенициллин в виде цис-изомера. Этот продукт восстанавливают в инертном растворителе с помощью Еп/Ая, а затем выделяют целевой продукт в виде 5,6-транс-изомера. Выход 42-56,6/, т.пл. 173-174 С, брутто-формула С Н,ИО Б .Изобретение относится к способу получения нового соединения 6-(1-оксиэтил)ангндропенициллина, являющегося полупродуктом в синтезе пенемовых и карбопенемовых антибиотиков.Целью изобретения является получение нового полупродукта, позволяющего на его основе вести стереоспецифичный синтез антибиотиков пенемового и карбопенемового рядов, .П р и м е р 1. А. Получение ангидро-б,б-дибромпенициллина Я 8в,0 - в,0 Ф Ю0Цф 220 Спектр ПМР (СРС 5,80 (1 Н, с, Н); и 2,15 млн.д, (ЗН,ИК-спектр (СНС8 О мгц) 0:2,21 (ЗН, с, СН )с, СН).макс: 180017 О 8 (с, лактонЧ, олефин),О,144, СН,ОН) .8,08 ф Н 1,98; С,Н,ИО,БВг,Вйчислено,%: С 28,17 Н 2,07, Н 4,10Б. Получение 6 0 с -бром- (1 К)- оксиэтнл 1 ангидропенициллина: Обрабатывают 20,00 г (55,56 ммоль) 66-дибромпенициллоновой кислоты, растворенной в 200 мл метиленхлорида, охлажденной на бане лед - метанол, по каплям добавляют 58,4 ммоль (8 мл) 25 триэтиламина и перемешивают 15 мин.К раствору прибавляют по каплям8,40 мл (61,2 ммоль) трифторуксусной кислоты, Смесь перемешивают 30 мин, затем прибавляют по каплям 4,8 мл ЗО (61,2 ммоль) пиридииа. Смесь перемешивают ЗО мин при "10 С и затем 18 ч при 5 С, Смесь последовательно промывают 1 н. водной соляной кислотой, Водойр 1 М Водным раствором ЯЯНСОу 35 и рассолом, сушат над сульфатом магния. Остаток, полученный при выпаривании растворителя, снова растворяют в этилацетате (ЕйОАС) .и обрабатывают ,активированным углем для полученияо целевого соединения: т.пл. 102-103 С (СнзОН), 16, 1 г (47,2 ммоль), выход 85%.(0,15 моль,с 1 0,788, Альдрич)150 мл (высушен надмолекулярными ситами) СН СНО ГФ ерс) Порасил (Во3% СН С 1/СН90 мп/чУФ 275 нмО 2 КолонкаРастворительСкорость потокДетекцияРазбавление С, Получение ангидрК иина Методика.К раствору 10,23 г ангидро-б,бдибромпенициллина в 150 мл сухогооТГФ, охлаждаемому доС, прибавляют по каплям 12,21 мл метипмагнийбромида в течение, 10 мин, при этом температура поддерживается на уров" не (-15)-(-20) С. Полученный в результате раствор перемешивают прио-20 С в течение 10 мин, а затем прибавляют сначала по каплям в течение 5 мин 8,4 мл ацетальдегида, поддержи. вая температуру на уровне (-15) (-20) С. К реакционной смеси прибав.; ляют 10 мл насыщенного раствора хло ристого аммония, затем 80 мл воды. Смесь экстрагируют 150 мл и 50 мл этиМацетата. Этилацетатный экстракт дважды промывают по 100 мл рассола, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют, получая 8,9 г масла (97%). По данным высокоэффективной жидкостной хроматографии, имеется 92% цис, не имеется транс-изомера, 8% примесей.( ( с 1 т промывасушат ния нмлю Кприбав- продолжаОбрабатывают охлажденный на банелед-метанол раствор 4,20 г(1"Н)-оксиэтил 1 пенициллина в 40 млметанола, 4,2 г Еп/А 8 и перемешивают15 мин, Прибавляют еще 1,1 г Еп/А 8и смесь перемешивают 10 минХолодную суспензию фильтруют через целитв холодный концентрированный водныйраствор хлористого аммония. Твердыйпродукт промывают эфиром и разделяютдве фазы. Водную фазу экстрагируют2 раза по 20 мл эфира. Эфирные экст 20ракты объединяют и промывают последовательно 1 н. водной соляной кислотой, водой, 1 М водным НаНСО и рассолом, затем сушат. Остаток послевыпаривания растворителя тщательнорастирают с холодной смесью петролейный эфир/эфир 9:1, получают 1,3 г(м, олефин).40Найдено,%: С 52,86, Н 5,Н 6,08.С 10 Н 13 МОЪ БВычислено, %: С 52,84, Н 5,Н 6 16 45 Выпаривают холодную смесь эфир/ етролейный эфир 1:9 и выделяют,чисй 6 -изомер с помощью препаративй ТСХ (2% СЙ)СХ/СН С 1) .ПМР-спектр (СЭС 1 ) 0 : 5,403=4,6, Н)", 4,36 (1 И, двойной артет, 3=6,1, 3=9,0, Н), 3,74 Нэ дд 3=9 эОэ 3=4 юб Н-б), 2,19 Н, с, СН); 2,25-1,90 (1 Н, широкий нглет, ОЙ), 2,09 (ЗН, с, СН) и 27 мпн.д. (ЗН, д, 3=6,0, СИМ .ИК-спектр СН С 1 ) 9 м :3580 ОН); 1770 (с, 5-лактам С=О);00 (с, лактон С=О) и 1640 см(м,олефин). Условия реакции не оптимиО зированы, при повторении при -50 С получен выход 56,6% 6 К-изомера.П р и м е р 2Получение 6 Ы- бром- (1 К) -оксиэтил 1 ангидропенициллина. Методика,Охлаждают раствор 34,1 г ангидро б,б-дибромпенициллина в 350 мл сухого ТГФ до -45 С и прибавляют по каплям 39,6 мл метилмагнийхлор поддерживая температуру ниже - Полученный в результате раство мешивают 10 мин при (-45)-(-40) С и прибавляют сначала по каплям 28 мл ацетальдегида в течение 5 мин под 8 держивая температуру ниже -30 С.Раствор перемешивают 15 мин прио-40 С, К реакционной смеси прибавля ют 35 мл насыщенного раствора хлори того аммония, затем 400 мл воды.Смесь экстрагируют 350 мл и 150 мл толуола. Толуольный экстракют 2 раза по 300 мл рассоланад безводным сульфатом магконцентрируют до объема 100центрированному растворут 300 мл толуола, затем.1435154 д 8 О О Способ получения 6-(1-оксиэтил) гидропенициллина в виде 5,6-трансомера Формулы 1 ОНЗуЯ 20 ом раствори-серебро вщего агентаукт в виде вают в инерщью пары цисстанавливаюцелевой прозомера. восстанавл теле с пом качестве в ем, что, н Формуающиисангидропениц отли6 6-дибрл 11 и выделяю-тран Составитель З.ЛатыпТехред М.Ходанич Корректор А.Обруча Редакт песивых Тираж 370 ВНИИПИ Государственного комитета СС по делам изобретений и открытий 13035, Москва, Ж, Раушская наб., дз 5567/58 одпис 5 оизводственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная,ют концентрирование примерно до ЗОО мл.Высокоэффективная жидкостная хро" магография показывает 92% чистоты, нет транс-изомера.Колонка Пораснл (Вотерс)Растворитель 3% СНСИСН С 1Скорость потока 90 мл/чДетекция УФ 275 нмРазбавление 0,2ТСХ: силикагель, эфир-петролейн эфир 1:1, 1 Формула изобретения подвергают взаимодействию с метилмагнийхюГоридом в безводном инертном органическом растворителе при температуре от (-45) до (-15) С, образующийся продукт подвергают взаимодействию с ацетальдегидом в этих же условиях, образующийся 6-монобромза" 1 мещенный ангидропенициллин в видецис-изомера формулы 111