Способ получения тритерпениловых эфиров органических кислот

Изобрческойполучени га ние относится к спосовыхкисло Кожных щей ф 4,-Н Нно-; группаС.-С -алклоартенметиленциклчем заме лобранил, танил, в бензоль ци2 е и ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИПРИ ГКНТ СССР(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИТЕРПЕН ВЫХ ЭФИРОВ ОРГАНИЧЕСКИХ КИСЛОТ (57) Изобретение касается ненас щенных циклоалифатических вещес в частности тритерпениловых эфи ров кислот общей ф-лы 1: СН=СН -СВ 1=СИ- СВ=Ж 1,где К-С(0)ОБь,СН=СКВ С(О)ОКь Ка ЧОН 1 Кз Н С,-С 4-алкоксигруппа; К 4-Н ОН, К 5 Н, С 1 С 4-алкил 3 Кб-циклоарт циклобранил, 24-метиленциклоар химии, в частностиновых тритерпенил фиров органическ1 2 ,причем замещение в бензольном цикле может быть парой, выбранной из ряда: а) ОН- и С -С 4-алкоксигруппа; б) И Нг и С-С,4-алкоксигруппа; в) две ОН- группы, за исключением тритерпениловых эфиров феруловой кислоты, или ф г) хотя бы один из К К 4 ОН или д) К -ИНг которые обладают противотигиперлипидемической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание более активных веществ указанного класса. Синтез ведут деацилированием сложного эфира тритерпенилового спирта ф-лы 11: СК=СН-С 81-СВ 7 С е КГа см. вьппе К -Н, Сг-СбК -Н С -С 4-алкокси- .илиокси- К -Н С -С -аци1 б ациламидогруппа, приче бензольном цикле может выбранной из ряда: а) и С -С 4 алкокси-; б) С до- и С,-С -алкокси-; ацилокси-; г) один из ацилокси-; д) К-ацил группой. Новые веществ известных,26 табл, 19153889220(480 мл) и к этому раствору добавляют 25 -ный водный аммиак (48 мл).Полученную смесь перемешивают при40 С в течение 1 ч, затем выпаривают досуха при пониженном давлении,Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают циклобранил,4-диоксибензоат (17,5 г), выход 84/,тпл,215216 С.Удельное вращение ь 6 + 59,4(15,94 г, 0,088 моль), суспендированной в толуоле (100 мл) добавляют тионилхлорид (40 мл, 6,3 экв) иперемешивают при 80 С в течение 3 ч,Полученную смесь выпаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в толуоле (180 мл) и пиридине(40 мл), а затем добавляют циклобранол (ЗО г, 0,068 моль). Полученнуюсмесь продолжают перемешивать при60 С в течение 2 ч, а затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (ЗООмл)и экстракт промывают З .-ным воднымбикарбонатом натрия, водой и насыщенным рассолом. Полученный экстракт сушат, концентрируют в вакуумеи полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель- гексан:толуол1: 1, объем/объем), в результате чего получают циклобранил-орта-ацетоксибензоат (29,6 г), выход 72%,т.пл. 165-166 С. Удельное вращение6 + 58,4 (с = 1,01, СНС 1).Вычислено,.: С 79,69; Н 9,70.10 С Н, О (мол.м. 602,86)Найдено,: С 79,64; Н 9,78,ИК (КВг) 1 , см ; 2920, 2850,1770 1720 1260, 1190, 1080.ПИР (СРС 11), 8 : 0,36 (1 Н, 1/2АВ кв 4,8 Гц); 0,60 (1 Н, 1/2АВ кв., 4,8 Гц); 0,70-2,40 (27 Н,м);0,89 (6 Н, с); 0,96 (ЗН, с); 1,00(24 г, 0,0398 моль), полученный на 25 стадии а, растворяют в 400 мл диоксана и к полученному раствору добавляют 25/-ный водный аммиак(60 мл) по каплям. Полученную смесьоперемешивают при.50 С в течение 2 чи выпаривают досуха при пониженномдавлении. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетонаи воды (1;1, объем/объем), в результате чего получают сложный эфирциклобранил-орта-оксибензоата21 22 25 40 153889Смесь выпаривают при пониженном давлении, и к остатку добавляют диоксан (150 мл) и пиридин (50 мл), Кполученному раствору добавляютциклобранол (30 г, 0,069 моль), и5полученную смесь перемешивают при60 С в течение 2 ч. Реакционнуюсмесь выпаривают при пониженномдавлении, к остатку добавляют этилацетат (300 мл), Неочищенные кристаллы выделяют фильтрованием и очищают на хроматографической колонкес силикагелем (растворитель - хлороформ)Полученные кристаллы перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают циклобранил-параацетамидобензоат (32 г), выход 783,т.пл. 197-198 С.чгаоудельное вращение с + 54,7(32 г, 0,053 моль), полученный настадии а, растворяют в тетрагидрофуране (300 мл), затем добавляютконцентрированную соляную кислоту(60 мл) и перемешивают при 70 С втечение 2 ч. Смесь выпаривают припониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (400 мл), затем полученный экстракт сушат и концентрируют. Остаток дважды очищаютна хроматографической колонке с силикагелем (растворитель - смесь толуол гексан,этилацетат 5:3:1, объем/объем), в результате чего получают циклобранил-пара-аминобензоат(40 мл) смешивают и перемешиваютпри 60 С н течение 12 ч. Затем избыток тионилхлорида удаляют перегонкой при пониженном давлении. К это. -му остатку, суспендированному в толуоле (220 мл) и пиридине (60 мл),добавляют циклобранол (35 г,0,0794 моль) и перемешивают при60 С в течение 2 ч. Затем растворвыпаривают при пониженном давлении,а полученный остаток экстрагируютхлороформом (400 мл). Полученныйэкстракт сушат и концентрируют ввакууме,а полученный продукт очищают на хроматографической колонке ссиликагелем (растворитель- хлороформ), в результате чего получаютсложный эфир циклобранил-пара-ацетоксибензоата (44,1 г), выход 92 Е,т.пл, 192-193 С.Удельное вращениеЫ + 55,5(24 г, 0,0398 моль), полученный настадии а, растворяют в тетрагидрофуране (350 мл) и добавляют 253-ныйводный аммиак (50 мл). Полученнуюсмесь продолжают перемешивать при40 цС в течение 1 ч, а затем выпаривают досуха при пониженном давлении.Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из зтанола, в результатечего получают циклобранил-пара-оксибензоат (21 0 г) с выходом 947.,т.пл, 174-175 С.21 оУдельное вращениеЫ 11, + 57,7(1 Н, м); 6,72-7,18 (4 Н, м); 7,808,12 (гй, м).П р и м е р 16, Циклоартевилэтокси-гидроксибензоат,а) Получение циклоартенил-ацетокси-З-этоксибензоата.Предлагаемое соединение подучаютпо примеру 8 а, где 4-ацетоксиэтоксибензойную кислоту (13,9 г,0,062 моль) используют вместо 4-ацетокси-метоксибензойной кислоты(с = 1,00, СНС 1,).Вычислено, %; С 77,80; Н 9,56,С Н о О (мол.м. 632,89)Найдено, %: С 77,91; Н 9,43,б) Получение циклоартенил-этокси-оксибензоата.Циклоартенил-ацетокс-з-этоксибензоат (30 г, 0,047 моль), получен";.ный на стадии а, растворяют в тетрагидройуране (300 мл), и к полученной смеси добавляют 25%-ный водныйаммиак (60 мл). Затем смесь перемеьшивают при 50 С в течение 2 ч и выпаривают досуха при пониженном,цавлении, Оставшиеся кристаллы иерекристаллизовывают из смеси ацетонаи воды (2:1, объем/объем), н результате чего получают сложный эфир циклоартенил-этокси-оксибензоата(с = 1,00, СНС 1 ).эВычислено, %: С 79,27; Н 9,89,зч НО, (мол.м. 530, 85)Найдено, %: С 79,21; Н 9,82.П р и м е р 17. Циклобранилэтокси-гидроксибензоат.а) Получение циклобранил-ацетокси-этоксибензоата.Предлагаемое соединение получают по примеру 8 а, где 4-ацетоксиэтксибензойную кислоту (13,9 г,0,062 моль) и циклобранол (20,0 г,0,045 моль) используют вместо 4-ацетокси-метоксибензойной кислоты(с = 1,00, СНС 1).Вычислено, %: С 77,97; Н 9,66.СНО (мол.м, 646,92)Найдено, %: С 78,05; Н 9,61.б) Получение циклобранил-этокси-оксибензоата,Циклобранил-ацетокси-этоксибензоат (30 г, 0,046 моль), полученный на стадии а, растворяют в тетрагидроуране (300 мл) и к полученной смеси добавляют 25%-ный водныйаммиак (60 мл)После перемешиванияопри 50 С в течение 3 ч смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а кристаллы остатка перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды (2;1, объем/объем), в результатачего получают циклоартенил-этокси 4-оксибензоат (20,8 г), с выходом74%, т.пл. 175-176 С,Удельное вращение ь., + 57,5(с =- 1,00, СНС 1 з)Вычислено, %: С 9,42; Н 10,00.СоНоО (моЪ.м. 604,88) Найдено, %: С 7 Ь,31; Н 10,12,П р и м е р 18. Циклобранилэ ток си- гидрок сицинн амат,а) Получение циклобранил-ацетокси-З-этоксициннамата.К 4-ацетокси-этоксикоричнойкислоте (27,0 г, 0,108 моль), суспендированной в 200 мл толуола, добавляют тионилхлорид (16,3 мл, 3 экв)и перемешивают при 60"С в течение2 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, а остаток суспендируют в толуоле (150 мл) и пиридине (30 мл). К суспензии добавляютциклобранол, и полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 2 ч.После завершения реакции смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток экстрагируют 300 млхлороФорма. Полученный экстракт промывают, сушат и выпаривают досухапри пониженном давлении. Оставшиесякристаллы перекристаллизовывают изэтанола, в результате чего получаютциклобранил-ацетокси-этоксициннамат (43,1 г), выход 85%, т.пл. 153154 О С.. Вычислено, 7.: С 78,38; Н 9,48.С 4 Н О(мол.м. 658,93)Найдено, %: С 78,44; Н 9,43.б) получение циклобранил-этокси-оксициннамата.Циклобранил-ацетокси-этоксициннамат (30,9 г, 0,046 моль), полученный на стадии а, растворяют в 300 мл тетрагидрофурана, затем добавляют 257.-ный водный аммиак (60 мл). Полученную смесь перемешивают прио. 50 С в течение 2 ч. После завершения реакции смесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смеси ацетона и воды (2:1, объем/объем), в результате чего получают 22,8 г циклобранил-этокси- оксициннамата (выход 787), т.п.181- 182 С.Удельное вращение,1 + 38,0 с (с = 1,00, СНС 1 ).Вычислено, 7.: С 79,95; Н 9,91.С 4 Н 04 (мол.м. 630,92)Найдено, %: С 79,91; Н 9,98,П р и м е р 19, Получение циклоартенил-гидрокси-и-пропоксициннамата.Указанное соединение получают по примеру 18 а-б, используя циклоартенол, 4-ацетокси-и-пропоксикоричную кислоту, получая циклоартенил- ацетокси-З-п-пропоксициннамата, который в количестве 31,0 г(0,046 моль) обрабатывают по методике примера 18 б, выход 20,5 г (707), т.пл.144-145 С. Удельное вращениеЫ 1 " + 40, 2 ф(с = 1,00, СНС 1,).Вычислено,: С 79,95; Н 9,91.Ср НО, (молеме 630,92)Найдено, %: С 79,99; Н 9,85,П р и м е р ы 20-26, Сложные эфиры 24-метиленциклоартанола в примерах 20-26 получают по способу, описанному ранее для циклобранолов, Вэтих способах используют вместо циклобранола те же самые количества(в молях) 24-метиленциклоартанола.Выходы, температуры плавления иудельные вращения (с = 1,00, СНС 1)этих соединений приведены в табл. 1.П р и м е р 27. Циклобранил-гщрокси-З-метоксициннамат.а) Получение циклобранил-ацетокси-З-метоксициннамата,К 4-ацетокси-метоксикоричнойкислоте (26,5 г, 0,112 моль), суспендированной в 200 мл толуола, добавляют тионилхлорид (16,3 мл, 3 экв.),и перемешивают при 60 С в течение2 ч. Затем смесь выпаривают при пониженном давлении, а остаток суспендируют в толуоле (150 мл) и пиридине (30 мл). К суспензии добавляютциклобранол, и полученную смеь перемешивают при 60 С в течение 2. ч.После завершения реакции полученнуюсмесь выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток экстрагируют 300 мл хлороформа. Полученный экстракт промывают, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из этанола, в результате чего получают циклобранил 4-ацетокси-метоксициннамат (44,9 г),выход 917., т.пл, 175-176 С.Удельное вращениеЫ + 3725 (с = 1,00, СНС 1),Вычислено, 7.: С 78,38; Н 9,48.Сд НО (мол.м. 658,93)Найдено, 7: С 78,44; Н 9,43,б) Получение циклобранил-оксиЗ-метоксициннамата.Циклобранил-ацетокси-метоксициннамат (44,9 г, 0,068 моль), полученный на стадии а, растворяют в900 мл диоксана и к этому растворудобавляют 25%-ный водный аммиак35(90 мл) по каплям. Затем полученнуюссмесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч раствор выпаривают досухапри пониженном давлении. Оставшиесякристллы промывают этанолом, в результате чего получают циклобранил 4-окси-метоксициннамат (40,0 г),выход 95,27., т.пл. 191-192 С.Удельное вращение4 + 38,5 фП р и м. е р 28Циклоартениловыйсложный эфир 4-гидрокси-метокси-метилкоричной кислоты,а) Получение циклоартениловогосложного эфира 3-метокси-пропионилоксиметилкоричной кислоты.К 3-метокси-пропионилокси-Ы-метилкоричной кислоте (72,0 г,0,22 моль) добавляют тионилхлорид(40,0 мл, 2 экв.), толуол (400 мл)и диметилформамид (0,5 мл), и полу-,ченную смесь перемешивают при 60 Св течение 1,5 ч. После концентрирования при пониженном давлениик смеси добавляют диоксан (100 мл) и пеоремешивают при 0 С, К этой смеси добавляют циклоартенол (80,0 г,0,187 моль), растворенный в пиридине (300 мл), и перемешивают при 60 Св течение 3 ч. Реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении, аостаток растворяют в хлороформе(800 мл). Полученный раствор промывают насыщенным водным ИаНСО, аводный слой экстрагируют хлороформом(500 мл х 2). Объединенные хлороформные слои сушат и выпаривают при пониженном давлении, а остаток очища"ют на хроматографической колонке ссиликагелем (растворитель- смесь гексан:метиленхлорид 5:1, объем/объем),в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 3-метоксипропионилоксиметилкоричной кислоты (110 г) выход 87, 1% т.пл. 130."131 С.Удельное вращение с 1+ 41,4(2 Н, кв 7,2 Гц); 3,80 (ЗН, с);4,50-5,30 (2 Н, м); 6,80-7,70 (4 Н, м). б) Получение циклоартенилового сложного эфира 4-окси-метокси- " метилкоричной кислоты (циклоартениловый сложный эфир-й- метилферуловой кислоты). К циклоартениловому сложномуэфиру З-метокси-пропионилокси-,- метилкоричной кислоты (84,0 г, 0,125 моль), полученному на стадии а, растворенному в диоксане (1000 мл), добавляют 25%-ный водный аммиак (200 мл), и полученный раствор перемешивают при 50 С в течение 2 ч, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до удаления растворителя, а остаток растворяютв хлороформе, Полученный хлороформный раствор промывают насыщенным солевым раствором (500 мл), и водный слой экстрагируют хлороформом (300 мл х 2), объединенные хлороформные слои сушат, концентрируютпри пониженном давлении, а остаток 20 перекристаллизовывают из смеси метиленхлорида и метанола (1:4, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир4-окси-метокси ;метилкоричной кислоты (73,0 г), выход 94,8%, т.пл. 143144 С.Удельное вращение Ы 3 + 44,1(ЗН, д, 1,2 Гц); 3,88 (ЗН, с);4,50-5,30 (2 Н, м); 5,80 (1 Н, ш.с.);6,70-7,70 (4 Н, м),П р и м е р 29, Циклабраниловыйэфир 4-гидрокси-метоксиметилкоричной кислоты.а) Получение циклобраниловогосложного эфира 3-метокси-пропионилоксиметилкоричной кислоты.К 3-метокси-пропионилокси-метилкоричной кислоте (1559 г,0059 моль), суспендированной в50 мл толуола, добавляют 50 мл тионилхлорида (20 мл, 4,5 экв.) и диметилформамиц (5 капель), и полуоченную смесь перемешивают при 60 Св течение 2 ч. Затем растворитель .отгоняют перегонкой при пониженном давлении.Остаток суспендируют в 150 млтолуола и 30 мл безводногопю-щцина,и кэтой суспензии добавляют циклобранол(20 г,0,045 моль) .Полученную смесь пеОремешивают при 60 С в течение 2 ч, затемконцентрируют при пониженном давлении, Остаток экстрагируют хлороформом (300 мл), а хлороформный растворпромывают, сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении, Кристаллический остаток промывают этанолом(50 мл) и перекристаллизовывают изсмеси ацетона и воды (19:1, объем/объем), в результате чего получают сложный циклобраниловый эфир 3 метокси-пропионилокси-метилкоричной кислоты (24,69 г), выход79,27., т.пл. 146-147 С.Удельное вращение+ 39,2(1 Н, кв., 1,2 Гц),б) Получение сложного циклобранилового эфира 4-окси-метокси-сметилкоричной кислоты.Сложный циклобраниловый эфир 3 метокси-пропионилоксиметилкоричной кислоты (24,69 г, 0,036 моль),полученный на стадии а, растворяютв 400 мл диоксана, и к полученномураствору добавляют 253-ный водныйаммиак по каплям. Полученную смесьперемешивают при 50 С в течение 2 ч,а затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении.Кристаллический остаток промываютэтанолом и перекристаллизовываютиз смеси ацетона и воды (19:1, объем/объем), в результате чего получают циклобраниловый сложный эфир4-окси-метоксиметилкоричнойкислоты (21,72 г), выход 957,т.пл. 185-186 С.Удельное вращениеЫ 1 + 43,7(6 Н, с); 0,99 (6 Н, с); 1,63 (9 Н, с);2,14 (ЗН, д, 1,2 Гц); 3,90 (ЗН, с) е4,48-4,84 (1 Н, м); 5,84 (1 Н, ш.с);6,80-6,98 (ЗН, м); 7,55 (1 Н,кв.,1,2 Гц),П р и м е р 30, 24-Метиленциклоартаниловый эфир 4-гидрокси-метокси-А- метилкоричной кислоты.а) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 3-метокси 4-пропионилоксиметилкоричной кис 20 лоты.К 3-метокси-пропионилокси-метилкоричной кислоте (0,8 г,0,003 моль), суспендированной в 2 млтолуола, добавляют тионилхлорид25 (0,5 мл, 2,2 экв,) и 2 капли диметилформамида, и полученную смесьперемешивают при 60 С в течение 2 ч.Затем растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении. Остаток суспендируют в толуоле (2 мл)и безводном пиридине (1 мл) и к полученной суспензии добавляют 24-метиленциклоартанил (1 г, 0,0023 моль).Полученную смесь перемешивают при3560 С в течение 2 ч, а затем растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток экстрагируют хлороформом 20 мл,и хлороформный экстракт промывают40 бикарбонатом натрия, сушат и выпа ривают при пониженном давлении.Кристаллический остаток промываютэтанолом (5 мл) и перекристаллиэовывают из смеси ацетона и метанола45(1:1, объем/объем) в результате чего получают 24-метиленциклоартаниловый сложный эфир 3-метокси-пропионилоксиметилкоричной кислоты-метилкоричной кислоты (1,35 г,0,002 моль), полученный на стадии а,растворяют в диоксане (20 мл)у и кэтому раствору добавляют 25 .-ный водный аммиак (2 мл) по каплям. Полученоную смесь перемешивают при 50 С в те"чение 2 ч, затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Кристаллический остаток промывают этаноломи перекристаллизовывают из этанола,в результате чего получают сложный24-метиленциклоартаниловый эфир 4 окси-метокси-Ы-метилкоричной кислоты (1,02 г), выход 82,2 ,т.пл.144145 ф С.Удельное вращение 1 + 44,8(1 Н, кве, 1,2 Гц)еП р и м е р 31. Циклоартениловыйэфир 4-гидрокси-метокси-о-этилкоричной кислоты,а) Получение циклоартениловогосложного эфира 4-бутирилокси-метокси-Ы-этилкоричной кислоты,Тионилхлорид (15,0 мл, 3,3 экв.)по каплям добавляют к раствору 4 бутирилокси-метокси-;этилкоричной кислоты (18,0 г, 0,062 моль)в бензоле (40 мл) при 0 С, и полуоченную смесь нагревают до 60 С иоставляют при перемешивании в течение 2 ч. Затем избыток тионилхлорида и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. 10 млпиридина и 40 мл диоксана добавляют к остатку. При охлаждении смесипри 0 С по каплям добавляют к нейраствор циклоартенола (17,5 г,0,041 моль) в пирипине (30 мл). Зтуреакционнуюсмесь оставляют при перемешивании при 20 С. Затем растворитель отгоняют при перегонке припониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (200 мл) и полученный экстракт концентрируют ввакууме. Остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола(1:1, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-бутирилокси"метокси-этилкоричной кислоты (22,4 г) выход 77,9 , т,пл, 118,5-119,5 С.Удельное вращение о + 35,720 (с = 1,00, СНС 1 ),Вычислено,: С 78,81; Н 9,78.СНО (мол.м. 701,00)Р Найдено, %: С 78,72; Н 9,86.ИК(КВг) 1 см; 3400, 2920, 2809,25 1700, 1600, 1510, 1230, 1120.ПМР (СПС 1 ), В: О, 36 (1 Н, 1/2 АВ кв4,2 Гц); 0,52-2,26 (29 Н, м); 0,61(1 Н, и); 4,88-5,28 1 Н, м); 6,707,12 (ЗН, м); 7,48-7,68 (1 Н, м),б) Получение циклоартениловогосложного эфира 4-окси-метокси-этилкоричной кислоты,Циклоартениловый сложный эфир4-бутирилокси"метоксиэтилкоричной кислоты (22,0 г, 0,0314 моль),полученный на стадии а, растворяютв диоксане (200 мл), и к полученномураствору добавляют 25 -ный водныйаммиак (20 мл) по каплям. Полученоную смесь нагревают при 50 С в течение 5 ч. Затем растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (200 мл), и полученный экстракт концентрируют в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из смесиацетона и метанола (1:1, объем/объем), в результате чего получаютциклоартениловый сложный эфир 4-окси-метоксиэтилкоричной кислоты(ЗН, с); 4,47-4,85 (1 Н, м); 4,855,24 (1 Н, м), 5,76 (1 Н, ш.с); 6,967,09 (ЗН, м); 7,24-7,64 (1 Н, м).П р и м е р 32, Циклоартениловыйэфир 4-гидрокси-"метилкоричной кислоты.а) Получение циклоартениловогосложного эфира 4-пропионилокси-метилкоричной кислоты.Тионилхлорид (18, 1 мл 3,3 экв.)и диметилформамид (0,5 мл) добавляют по каплям к раствору 4-пропионилоксиметилкоричной кислоты 25(40 мл) при 0 С. Полученную смесьнагревают до 60 С и оставляют при перемешивании в течение 2 ч. Затем избыток тионилхлорида и растворительудаляют перегонкой при пониженномдавлении. К остатку добавляют 40 млдиоксана и 10 мл пиридина. При охлаждении смеси при 0 С по каплям добавляют раствор циклоартенола (21,3 г,0,050 моль) в пиридине (40 мл).Реакционную смесь нагревают до 20 Си оставляют при перемешивании наночь. Затем растворитель отгоняют припониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом (200 мл). По 40лученный экстракт концентрируют припониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола (1:2, объем/объем), ив результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-пропионил"окси-Ы-метилкоричной кислоты (27,0 г),выход 38,9 , т.пл. 87-88 С.Удельное вращение с 45,9(6 Н, с), 0,97 (6 Н, с); 1,25 (ЗН, т,7,2 Гц); 1,57 (ЗН, с); 1,65 (ЗН, с)2, 10 (ЗН, д, 1,2 Гц); 2,58 (2 Н,кв., 7,2 Гц); 4,28-4,84 (1 Н, м);4,92-5,24 (1 Н, м); 6,92-7,09 (2 Н,м);7,11-7,50 (2 Н, м); 7,50-,70. (1 Н,м).б) Получение циклоартениловогосложного эфира 4-оксиметилкоричной кислоты,Циклоартениловый сложный эфир 4 пропионилоксиметилкоричной кислоты (27,0 г, 0,042 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (200 мл), и к этому растворудобавляют 25 -ный водный аммиак покаплям. Полученную смесь нагреваютодо 50 С и оставляют при перемешивании в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток экстрагируют хлороформом (200 мл), Полученный экстрактконцентрируют в вакууме, а остатокперекристаллизовывают из этанола,в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-окси-метилкоричной кислоты (20,5 г), выход (83,1 ), т.пл. 190-191 С.Удельное вращениеЫ,+ 45,8(6 Н, с); 0,98 (6 Н, с); 1,61 (ЗН, с);1,64 (ЗН, с); 2,13 (ЗН, д, 1,2 Гц)р4,50 - 4,88 (1 Н, м)р 4-85-5,24 (1 Н,м);5,88-6,60 (1 Н, м); 6,68-7,12 (2 Н, м);7,12-7,50 (1 Н, м); 7,50-7,68 (1 Н, м).П р и м е р 33. 24-Метиленциклоартаниловый эфир 4-гидрокси-;метилкоричной кислоты.а) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-пропионилоксиметилкоричной кислоты,Тионилхлорид (18,1 мл, 3,3 экв,)и диметилформамид (0,5 мл) по каплямдобавляют к раствору 4-пропионилоксиметилкоричной кислоты (17,6 г,0,075 моль) в бензоле (40 мл) при0 С. Полученную смесь нагревают до60 С и продолжают перемешивать в течение 2 ч, Затем избыток тионилхло"рида и растворитель отгоняют при по 1538892 36ниженном давлении, 20 мл диоксанаи 40 мл пиридина добавляют к остатку. При охлаждении смеси при О С доббавляют 24-метиленциклоартанол(0,050 моль), и полученную смесьнагревают до 20 С и продолжают пеоремешивать в течение ночи. Затемрастворитель удаляют перегонкой ввакууме, а полученный остаток экстрагируют 200 мл хлороформа. Полученный экстракт концентрируют при пониженном давлении, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетонаи метанола (1 ф 1, объем/объем)., в результате чего получают 24-метиленциклоартаниловый сложный эфир 4-пропионилокси-Ь-метилкоричной кислоты(с = 1,00, СНС 1 ).Вычислено, %: С 80,44; Н 9;82.Сд Нр О(мол.м. 656,95)Найдено, %: С 80,39; Н 9,78.б) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-окси-метилкоричной кислоты,24-Метиленциклоартаниловый сложный эфир 4-пропионилоксиметилкоричной кислоты (24,0 г, 0,036 моль),полученный на стадии а, растворяютв диоксане (200 мл), и к полученному раствору добавляют 25%-ный водный аммиак по каплям. Полученнуюсмесь нагревают при 50 С и продолжают перемешивать в течение 2 ч.Затем растворитель удаляют перегонкойпри пониженном давлении, а остатокэкстрагируют хлороформом (200 мл).Полученный экстракт концентрируют ввакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и метанола(с. = 1, 00, СНС 1) .Вычислено, 7 "С 81,95," Н 10,07.СН О (мол.м. 600,89)Найдейо, 7.: С 81,90; Н 10,14,П р и м е р 34. Пиклоартениловыйэфир 4-гидрокси-й-этилкоричной кислоты.,а) Получение циклоартениловогосложного эфира 4-бутирил-окси-йэтилкоричной кислоты. Тионилхлорид (4,8 мл, 5 экв.)добавляют по каплям к раствору 4 бутирилоксиэтилкоричной кислоты(7 мл) при 0 С. Полученную смесьнагревают до б 0 С и продолжают перемешивать в течение 2 ч, Затем из-,быток тионилхлорида удаляют перегонкой при пониженном давлении. Последобавления 10 мл пиридина к остаткчк этой смеси добавляют растворциклоартенола (2,85 г, 0,0067 моль)в 10 мл пиридина по каплям при 0 С.Смесь нагревают до 20 С и продолжают перемешивать в течение ночи, Затем растворитель удаляют перегонкойпри пониженном давлении, а остатокэкстрагируют 40 мл хлороформа, Полученный экстракт концентрируют ввакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и этанола(1:1, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловый сложный эфир 4-бутирилокси-й-этилкоричной кислоты (3,63 г), выход 80,7%,т,пл. 88-89 С.оУдельное вращение+ 41,2(с = 1,00, СНС 1,),30 Вычислено, %: С 80,55; Н 9,92С Н О, (мол м, 670 98)Найдено 7.: С 80,64; Н 9,84.б) Получение циклоартениловогосложного эфира 4-оксиэтилкоричнойкислоты,Циклоартениловый сложный эфир4-бутирилоксиэтилкоричной кислоты (2,00 г, 0003 моль), полученныйна стадии а, растворяют в диоксане40(2 мл) по каплям. Затем смесь нагре-.вают до 50 С и продолжают перемешивание в течение 5 ч. Растворительудаляют перегонкой при пониженномдавлении, а остаток экстрагируютхлороформом (20 мл), Полученныйэкстракт концентрируют в вакууме, аостаток перекристаллизовывают из ацетона, в результате чего получают50 циклоартениловый сложный эфир 4-оксиэтилкоричной кислоты (1,68 г),выход 93,2%, т.пл. 162-163 С. Удельное вращение ь+ 46,1 ф55 (с = 1,00, СНС 13)Вычислено, %; С 81,95; Н 10,07.С+, Н,о О, (мол.м. 600,89)Найдено, 7: С 81,88; Ч 10,12.(1 Н, м); 4,92-5,32 (1 Н, м); 6,436,7 (1 Н, м); 6,68-7,04 (2 Н, м);7,12-7,48 (2 Н, м); 7,52-7,69 (1 Н,м) .П р и м е р 35. Получение циклобранилового сложного эфира 3-этокси-оксиметилкоричной кислоты.Указанное соединение получаютпо примеру 316, однако, в качествеисходного соединения используютцщслобраниловый сложный эфир 3-этокси-пропионилоксиметилкоричнойкислоты (21,7 г, 0,031 моль), выход 16, 1 г (80,5%), т.пл. 174-175 С,Удельное вращение1 + 42,4(с = 1,00, СНС 1). 25Вычислено, %: С 80,07; Н 10,00.С Н 04 (мол,м. 644,94)Найдено, %: С 8018; Н 10,05.П р и м е р 36. Получение циклоартенилового сложного эфира 3-этокси-оксипропилкоричной кислоты.Указанное соединение получают попримеру 316, однако,в качестве исходного материала используют циклоартениловый сложный эфир 3-этокси 4-валерилоксипропилкоричной кислоты,выход 16,8 г (2,8%),т.пл.111112 С.1 Удельное вращениеЫ + 40,7 (с = 1,00, СНС 1), 40Вычислено, %: С 80,19; Н 10,10.СН О (мол.м. 658,97)Найдено, %: С 80,26; Н 10,02.П р и м е р 37, Получение циклобранилового сложного эфира 3-этокси 4-оксипропилкоричной кислоты., ( Указанное соединение получают по примеру 316, однако в качестве исходного материала используют циклобраниловый сложный эфир 3-этокси- валерилокси-,-пропилкоричной кислоты (24,2 г, 0,032 моль), выход 16,7 г (72,8%), т.пл. 134-135 С.Удельное вращениео 1 + 37,1 (с = 1,00, СНС 1 ),Вычислено, %: С 80,31; Н 10,18.С НзО (мол.м, 672,99) Найдено, %: С 80,25; Н 10,24П р и м е р 38. Получение циклоартенилового сложного эфира 3-этокси-оксибутилкоричной кислоты.Укаэанное соединение получаютпо примеру 316, однако в качествеисходного материала используют циклоартениловый сложный эфир 4-каприлокси-З-этокси-,бутилкоричнойкислоты, выход 16, 2 г (80, 2%),т.пл. 99-100 С.Удельное вращениео 1, + 40,0(с = 1 00 СНС 1 у).Вычислено, %: С 80,31; Н 10,18.С Н О (мол,м. 672,99)НаГщено, %: С 80, 21; Н 10,22.П р и м е р 39. Получение циклоартенилового сложного эфира 4-окси 3-пропокси-метилкоричной кислоты.Указанное соединение получаютпо примеру 316, однако, в качествеисходного материала используют циклоартениловый сложный эфир 4-пропионилокси-З-пропокси-,-метилкоричной кислоты (23, 1 г, 0,033 моль),выход 17,2 г (80,8%), т.пл. 138-139 С.,Удельное вращение+ 43, 7(с = 1,00, СНС 1 ),Вычислено, %: С 80,07; Н 10,00,С Н 04 (мол.м. 644,94)Найдено, %: С 80,19; Н 10,04,П р и м е р 40. Получение циклоартенилового сложного эфира 4-окси 3-бутоксиметилкоричной кислоты.Указанное соединение получаютпо примеру 316, однако, в качествеисходного соединения используютциклоартениловый сложный эфир 4 пропионилокси-бутокси-,-метилкоричной кислоты (22, 9 г,0,032 моль),выход 16,5 г (78%), т.пл. 126-127 С.Удельное вращение 0) + 39,7(с = 1,00, СНС 1 ),Вычислено, %: С 80, 19; Н 10,10,Сео НО 4 (мол.м. 658,97)Найдено, %: С 80,24; Н 10,03.П р и и е р 41. 24-Метиленциклоартаниловый сложный эфир 4-оксиметокси-;этилкоричной кислоты.50 а) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-бутирилокси-З-метокси-,;этилкоричнойкислоты.Тионилхлорид (15, О мл, 3,3 экв.)55 по каплям добавляют к раствору 4 бутирилокси-метокси-с-этилкоричной кислоты (18,0 г, 0,062 моль) в40 мл бенэола при 0 С, а затем по 1538892ном кольце может быть парой, выбранной из ряда;ОН-группа и С-С -алкоксигруппа, аминогруппа и С,-Салкоксигруппа, две ОН-группы,за исключением тритерпениловых эфиров феруловой кислоты, или хотя бы один израдикалов К и К 4 являетсяОН-группой, или К 4 - аминогруппа,путем деацилирования ацилата тритер",пенилового эфира формулы В 1рЙВ 15 где К - имеет указанные значения;.Кт - Н, С-С-ацилокси;К - Н С -С -алкокси 9с 9С-Сд-ацилокси-,"К - Н, С-С-ацилоксиС-С, -ациламидо-, причем замещение в бензольном кольцеможет быть парой, выбранной из ряда С-С -ацилокси 30и С -С -алкокси- С -С- аациламидо- и С,-С 4-алкокси две С-С -ацилоксигруппы, ихотя бы один из радикаловК и К - С -С -ацилоксиЭгруппа, или радикал- . 35ациламидо-С-С-группа.Целью изобретения является разработка способа получения новых тритерпениловых сложных эфиров органических кислот, обладающих более высокой противогиперлипидемической активностью.Получаемые соединения представляют собой в общем случае белые кристаллические твердые продукты, имеющие характеристические температурыплавления и значения удельного вращения, являясь при этом стабильнымисоединениями которые не гидролизу 9оются даже при нагревании при 60-70 С 50в течение 3 ч в сильнокислой воднойсреде с рН,5-1,5 при перемешивании,Получение исходных тритерпениловых спиртов,-Оризанол является удобным исходным продуктом для получения циклоартенола, 24-метиленциклоартенола ициклобранола. Выделение циклоартенола,В соответствии с методикой описанной Эндо с сотр СпЕаяаКц 9 1969918. с. 63-67 -ориэанол несколькораз перекристаллизовывают иэ смесиметанола и ацетона (содержание метанола 2-7%)9 ацетона и этилацетата,получая в результате циклоартениловый эфир феруловой кислоты, который затем омыляют, получая при этомциклоартенол, который выделяют ввиде отдельного продукта, имеющегот.пл. 101-102 С, удельное вращение- 49,7 ( = 1,01, хлороформ), При анализе методом газовойхроматографии циклоартенол даетединственный пик.Выделение 24-метиленциклоартанола.Согласно описанному сгособу кристаллы, полученные из маточного раствора после выделения циклоартенолаиз-ориэанола, ацетилируют смесьюпиридина и уксусного ангидрида, ацелированный продукт несколько разпоследовательно перекристаллизовывают из смеси хлороформ-этилацетатэтанол (4;3:2), после чего деацелируют, а полученный при этом продукт перекристаллизовывают иэ смесиацетона и метанола, получая в результате сложный эфир 24-метиленциклоартанола и феруловой кислоты, которыйв свою очередь омыляют, выделяя приэтом 24-метиленциклоартанол, имеющий т.пл 123-124 С, удельное вращенией =- 48,1 (с=1,00, хлороФорм) . При анализе методом газовойхроматографии полученное веществодает единственный пик.Выделение циклобранола.1, 1 кг-оризанола с содержаниемциклобранола 0% растворяют в 8 млацетона. После растворения в полученном рас".воре 40 г иода реакционную смесь нагревают при кипении собратным холодильником в течение1,5 ч. Затем реакционной смеси даютохладиться и добавляют к ней 500 мл10%-ного водного раствора тиосульфата натрия, после чего неремешивают втечение 30 мин и добавляют 550 млводы., Образующиеся при этом кристаллыотфильтровывают, промывают 700 мл2%-ного водного раствора тиосульфатанатрия, затем 4 л воды и сушат, получая в результате 1 кг -оризаноласодержание в котором циклобранола,определенное методом газовой хромалученную смесь нагревают при 60 С в течение 2 ч, Затем избыток гионилхлорида и растворитель удаляют перегонкой при пониженном давлении, К остатку добавляют 40 мл пиридина и 40 мл диоксана. При охлажденииосмеси при 0 С добавляют 24-метиленциклоартанол (18, 1 г, 0,041 моль), а затем полученную смесь нагревают до 20 С и оставляют при перемешивании в течение ночи. Растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом (200 мл). Полученный экстракт концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из смеси ацетона и . этанола (1:1, объем/объем), в результате чего получают 24-метиленциклоартаниловый сложный эфир 4-бутирилокси-метокси-;этилкоричной кислоты (22,8 г), выход 77,87 р т.пл. 127-128 С.го оУдельное вращение Ы + 33,7 (с = 1,00, СНС 1).Вычислено,: С 7894; Н 9,87.Сд Н.р 0 О (молм 715, 03)Найдено, %: С 78,89; Н 9,88.ИК (КВг) 1 р см ": 3400, 2920, 2850, 1760, 1710, 1625, 1510, 1230, 1120.ПМР (СЭС 1, ), 3: 0,36, (1 Нр 1/2 АВ квр 4,8 Гц); 0,52-2,22 (29 Н, м);0,61 (1 Н, 1/2 АВ кв, 4,8 Гц);0,92 (6 Н, с) 097 (бН, с); 1,03 (ЗН, т, 7,2 Гц); 1,18 (ЗН, т,7,2 Гц);1,60 (9 Н, с); 2,22-2,82 (4 Н, м);3,81 (ЗН, с); 4,48-4,90 (1 Н, м);6,70-7, 18 (ЗН, м); 7,40-7,64 (1 Н,м).б) Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфира 4-окси"3- метоксиэтилкоричной кислоты.24-Метиленциклоартаниловый сложный эфир 4-бутирилокси-метокси-; этилкоричной кислоты (21,5 г, 0,0301 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (200 мл) и к полученному раствору добавляют 257-ный водный аммиак (20 мл) по каплям. Полученную смесь нагревают до 50 С и перемешивают в течение 5 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток экстрагируют хлороформом (200 мл). Полученный экстракт концентрируют в вакууме, а остаток перекристаллизовывают из этанола до получения 24-метиленциклоартанилового сложного эФира 4-окси-метокси.-этилкоричной кислоты (17,3 г), выход 89,1 ,т.пл. 137-138 С.Удельное вращение оС + 37,7(6 Н, с) 0,97 (6 Н, с); 1,21 (ЗН, т,15 7,2 Гц); 1,62 (9 Н, с); 2,57 (2 Н,ш.с, квр 7,2 Гц); 3,97 (ЗН, с);4,48-4,86 (1 Н, м)р 5,78 (1 Н, ш.с);6,70-7,00 (ЗН, м); 7,53 (1 Н, м).П р и м е р 42. Получение цик 20 лобранилового сложного эфира 4-окси-пропокси- ;этилкоричной кислоты.Указанное соединение получаютпо примеру 31 б, однако, в качестве25 исходного материала используютциклобраниловый сложный эфир 4-бу"тирилокси-пропоксиэтилкоричнойкислоты (22,1 г, 0,0297 моль) вместо циклоартенилового сложного эфиЗО ра 4-бутирилокси-метокси-;этилкоричной кислоты, выход 17,8 г(с = 1,00 СНС 1).Вычислено, 7; С 80,31; Н 10, 18,С,1 Нь 80 (мол.м. 672,99)Найдено,: С 80,36; Н 10,12,П р и м е р 43. Получение 24-метиленциклоартанилового сложного эфи 40ра 4-окси-пропоксипропилкоричной кислоты,Указанное соединение получаютпо прьмеру 31 б, однако, 24-метиленциклоартаниловый сложный эфир3-пропокси-валерилоксипропил"коричной кислоты (23,5 г,0,0305 моль)используют вместо циклоартениловогосложного эфира 4-бутирилокси-метокси-;этилкоричной кислоты.50 Вьгход 17,2 г (82,17); т.пл.1210 С.Удельное вращение ьд + 39,1артанилового сложных эфиров 3-бутирилокси-Ы-этилкоричной кислоты.Указанные соединения получаютпо примеру 34 а, где в каждом случае используют 3-бутирилокси-этилкоричную кислоту (3,50 г,0,0135 моль) и циклоартенол (2,85 г,0,0067 моль), циклобранол (2,95 г,0,0067 моль) и 24-метиленциклоартанол (2,95 г, 0,0067 моль) соответственно.Выход, температура плавления иудельное вращение (с = 1,00; СНС 1 з)каждого из продуктов приведены втабл, 2,б) Получение циклоартенилового,циклобранилового и 24-метиленцикла.артанилового сложных эфиров 3-оксиЫ-. этилкоричной кислоты,Указанные соединения получаютпо примеру 34 б, где используют соединения, полученные на стадии а,(каждого по 0,003 моль).Выход, температура плавления иудельное вращение (с = 1,00,СНС 1 з)каждого продукта приведены в табл.3.П р и м е р 47. Получение циклоартенилового сложного эфира 4-амино 3-метоксибензойной кислоты,4-Ацетамидо-метоксибензойнуюкислоту (6,5 г, 0,031 моль) в диоксане (110 мл) подвергают взаимодействиюс тионилхлоридом (21,0 мл), а затемпиридином (0,5 мл) при 20 С. Полученную смесь перемешивают при 50 С втечение 5 мин, затем выпаривают досуха при пониженном давлении, а к остатку добавляют раствор циклоартенола (10,0 г, 0,023 моль) в диоксане(50 мл), бензола (50 мл), а затемпиридина (20 мл). Смесь нагреваютпри 70 С в течение 3 ч, растворительотгоняют при пониженном давлении.Остаток растворяют в хлороформе(100 мл), и хлороформный раствор промывают насыщенным водным растворомбикарбоната натрия. Водный растворэкстрагируют хлороформом (5 х 10 мл).Весь хлороформный раствор сушат иконцентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем(1:1, объем/объем), в результатечего получают циклоартениловый сложный эфир 4-ацетамидо-метоксибензойной кислоты (10,8 г), выход76,5 Е, т.пл. 224-225 С. Удельное вращение+ 61,5(20 мл) в тетрагщрофуране (200 мл)при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, а остаток растворяют в хлороформе (300 мл), и хлороформныйслой промывают последовательно 1 н,водным ИаОН (200 мл) и насыщеннымрассолом, Водные растворы экстрагируют хлороформом трижды. Объединенные хлороформные растворы сушат иконцентрируют, а остаток очищают на 20 хроматографической колонке с силикагелем (растворитель - этилацетат1гексан 1:4, объем/объем), в результате чего получают циклоартениловыйсложный эфир 4-амино-метоксибен зойной кислоты (5,0 г), выход 58,7 Ж,т. пл. 186-187 С.Удельное вращение о + 64,4( = 1,00, СНС 1,).Фармакологическое действие.30 Испытания на острую токсичностьпроводят с использованием 5 мышейсамцов линии Иу (30+2 г) и 5 крыссамцов линии Жвсаг (100+2 г) длякаждого соединения при оральном введении.35Испытаниям на острую токсичностьподвергают следующие соединения:циклоартениловый эфир 4-окси-метоксибензойной кислоты (пример 8);40циклобраниловый эфир 4-окси-метоксибензойной кислоты (пример 11);24-метиленциклоартаниловый эфир 4-окси-метоксибензойной кислоты (пример 22); циклоартениловый эфир 3- 45этокси-оксибензойной кислоты (пример 16); циклобраниловый эфир 3 этокси-оксибензойной кислоты (пример 17); циклоартениловый эфир 4-окси-пропоксикоричной кислоты (пример 19); циклобраниловый эфир 3 этокси-оксикоричной кислоты (пример 18); циклоартениловый эфир 3,4 диоксибензойной кислоты(пример 7);циклобраниловый эфир 3,4-диоксибензойной кислоты (пример 12); циклоартениловый эфир 3,4-диоксикоричной кислоты (пример 1); циклобраниловый эфир 3,4-диоксикоричной кислоты (пример 9); 24-метиленцикло 43артаниловый эфир 3,4-диоксикоричной кислоты (пример 20); циклоартениловый эфир орто-оксибензойной кислоты (пример 3); циклобраниловый эфир орто-оксибензойной кислоты (пример 13); циклоартениловый эфир пара-оксибензойной кислоты (пример 4); циклобраниловый эфир параоксибензойной кислоты (пример 15); циклоартениловый эфир мета-оксибензойной кислоты (пример 5); циклоартениловый эфир 4-окси-метоксис-метилкоричной кислоты (пример 28); циклобраниловый эфир 4-окси-метокси-. - метилкоричной кислоты (пример 29); 24-метиленциклоартаниловый эфир 4-окси-метокси-к-метилкоричной кислоты (пример 30); циклоартениловый эфир 4-окси-метоксиэтилкоричной кислоты (пример 31); циклобраниловый эфир 3-этокси-окси-й-метилкоричной кислоты (пример 35); циклоартениловый эфир 4-окси-К-этилкоричной кислоты (пример 34); циклоартениловый эфир 4 окси-пропокси-(;метилкоричуой кислоты (пример 39).Описанные сложноэфирные соединения и, в качестве контрольных лекарств, циклоартенол, 24-метиленциклоартанол, циклобранол и-ори" эанол, принудительно вводят указанным мышам и крысам с помощью горлового зонда в дозах О, 1-5 г/кг для мьпди и 2-6 г/кг для крысы. В ходе испытания температуру вольера с животными поддерживают в интервале 22-23 С, После введения животных наблюдают в течение двух недель. При этих дозах ни одно из животных не умерло, При наблюдении не был обнаружен симптом токсикоза и различий в поведении и в весе тела между животными, подвергшимися испытанию, и нормальными животными, которым не вводили соединения. При проверке, осуществленной после двухнедельного наблюдения, не было обнаружено макроскопических повреждений каких- либо частей основных органов, Таким образом, предлагаемые соединения обладают столь низкой токсичностью,что было невозможно определить значение ЛД 5 ьИетод А. Фармакологического испытания на антигиперлипидемическую активность проводят по двум методикам (Л и В) .(1001 г формируют группы по 8 крыс и контрольную группуиз 16 крыс, который дают гиперлипидемический рацион) . В качестве обычного рациона используют порошкообразный рацион (СЕ, производство С 1 еа Сарап Япс), Гиперлипидемический рацион получают, добавляяв обычный рацион холестерин (17) и холевую кислоту (0,5%), Каждое Испытуемое соединение (17) для введения смешивается с гиперлипидемическим рационом. В вольере содержат по две крысы, которым дают описанный рацион и воду по потребности, Таким образом, крыс кормят в течение 4 недель при постоянной температуре 23+ 1 С.и постоянной относительной влажности 55+57. Затем крыс лишают пищи, но не воды, на 16 ч (с 16" 28-го дня испытания до 8" 29-го дня испытания), анестезируют пентабарбиталом натрия и иэ каждой крысы отбирают кровь через нисходящую брюшную аорту. После этого в 10 15 2 О 25 30 44Л.В качестве испытуемых животных используют крыс-самцов линии Изгаг (100+1 г, в каждую группу входит по 10 крыс). Рацион для контрольной группы получают смешением 207 фказеИна, 62,57. глюкозы, 107. гидрированного кокосового масла, 27. порошко- образного агара, 4% солевой смеси, содержащей витамины, 1% холестерина и 0,57 холевой кислоты (Фукушима и др. Са 1 спяа 1 сц 1,азз. 1962, 89, У б, р. 85-862), Рацион для испытуемых групп получают тщательным смешением 17. каждого из следующих соединений: циклоартенол, 24-метиленциклоартанол и циклобранол с рационом контрольных групп. Каждую крысу содержали в вольере при постоянной температуре 23+1 С и постоянной относительной влажности 55 ь 5% в течение 2 недель, в продолжение которых ей давали 10 г описанного рациона в день. В конце крыс лишали пищи, за исключение воды, на 16 чоо(с 16 14-го дня для испытания до 8" 15-го дня испытания) и после ачестезии пентабарбиталом натрия (торговое название Нембутал) иэ каждой крысы отбирали кровь из нисходящей .брюшной аорты. После этого в сыворотке определяют ТС, НП 1,-С, ТС, РЕ и 1 РО.В. В качестве испытуемых животныхсыворотке определяют ТС, НРЬ-С, ТС,Р Ь и ЬРО описанным способом.Методика определения общей концентрации холестерина (ТС) в сыворотке.Используют ТС из К-набора (производство ЬСЙ). Принцип определенияследующий. Сложный эфир холестеринав сыворотке гидролизуют холестеринэфирной гидролазой до свободногохолестерина и жирных кислот. Весьсвободный холестерин окисляют холестериноксидазой с образованиемЬф-холестенола и перекиси водорода.Фенол и 4-аминоантипирин окислительно конденсируют друг с другом с помощью образовавшейся перекиси водорода и пероксидазы. Образовавшеесякрасное хиноновое окрашенное соединение определяют колориметрическипо поглощению при 500 нм с использованием спектрофотометрии, определяя таким образом ТС.Получение образующей окраскужидкости.Образующий окраску реагент (однапорция) состава 25000 ед. холестеринэстеразы, 25 ед. холестериноксидазы, 3554 ед, пероксидазы, 20 мг4-аминоантипирина.Буферный раствор: 100 мл раствора, содержащего фенол (33,3 мг),дигидрофосфат калия (489,9 мг) ибезводный гидрофосфат натрия(300 мг),Раствор одной порции образующего окраску реагента в 160 мл буферного раствора называют образующейокраскужидкостью. Образующую окраску лдщкость (3,0 мл) тщательно смешивают с образцом сыворотки (0,02 мл). Смесь один раз нагревают при 37 С в течение 15 мин и с помощью спектрофотометра измеряют поглощение при 500 нм. Найденное поглощение обозначают как ЕА. Кроме того, образующую окраску жидкость (3,0 мл) тщательно смешивают со стандартным раствором. Смесь обрабатывают и измеряют поглощение при 500 нм так же, как описано выше. Найденное поглощение обозначают как ЕЯ, Как ЕА, так и ЕЯ определяют с учетом результата пустогоопыта,проводимого с использованием однойобразующей окраску жидкости(3,0 мл),ЕАЗначение ТС =х 300 мг/дл.5ЕЯМетодика определения концентрациилипопротеина высокой плотности холестерина (НРЬ-С) в сыворотке.Используют НРЬ-С из М-набора (производство И 1 рроп Японо 1 ка 1 зЬа ЬМ),Липопротеин ультравысокой плотности(Л,РЬ) и липопротеин низкой плотности (ЬРЬ) осаждают из сыворотки действием гепарина. Осадок отделяют центрифугированием. Липопротеин Высокойплотности (НРЬ) растворяется в отделенном супернатанте. Сложные эфирыхолестерина этой фракции гидролизуют холестерин-эФирной гидролазой досвободного холестерина и жирных кислот. Весь свободный холестерин окисляют холестериноксидазой с образованием Ь -холестенола и перекиси вондорода. Фенол и 4-аминоантипиринокислительно конденсируют друг сдругом с помощью образовавшейся перекиси водорода и пероксидазы. Образовавшееся красное хиноновое окрашенное соединение измеряют колориметрически по поглощению при 500 нмс помощью спектрофотометра, определяя таким образом НРЬ-С,Методика определения общей концентрации фосфолипидов (РЬ) в сыворотке.Для определения используют РЬ изК-набора (производство И 1 рроп Ка 1 зЬа, ЬМ). Лецитин, сфингомиелин илизолецитин разлагают фосфолипазойдо холина и соответственно до фосфатидной кислоты, И-ацилофингозифосфата или лизофосфатидной кислоты.Результирующий холин количественноразлагают холиноксидазой до перекиси водорода и бетаина. С помощью45этои перекиси водорода и пероксиданзы фенол и 4-аминоантипиридин конденсируют с образованием красногохинонового пигмента, после чего наспектрофотометре измеряют поглоще 50 ние при 500 нм и определяют такимобразом РЬ,Методика определения общей концентрации триглицеридов (ТС) в сыворотке.Содержание ТС в сыворотке определяют с помощью триглицеридного испытательного набора (производствоИа 1 со Рцге Сйепп.са 1 1 пйпзгп.ез1.гй) в котором в качестве реагента используют ацетилацетон, следующим образом.Сывороточные белки осаждают смешением иэопропилового спирта и образца сыворотки. При этом липиды исахариды сыворотки экстрагируются вслой изопропилового спирта, К раствору в изопропиловом спирте добавляют адсорбент для адсорбированиясоединений, мешающих окрашиванию.После центрифугирования смеси к су пернатанту прибавляют гидроокиськалия, омыляя триглецирид и освобождая глицерин, После этого рНсмеси доводят до 6 добавлением буферного раствора и добавляют раствор метапериодата натрия для окисления глицерина в муравьиную кислоту (1 моль из 1 моль глицерина) иформальдегид (2 моль из 1 моль .глицерина), Образовавшийся в результате альдегид оставляют реагироватьс ацетилацетоном и аммиаком в буферном растворе с образованием циклического соединения 3,5"диацетил 1,4-дегицробутидина. Этот желтый пигмент определяют, измеряя поглощение при 410 нм на спектрофотометре,и определяют таким образом содержание ТС.Методика определения общей концентрации липидных перекисей (1.РО)в сьворотке,Для этого определения используют липопероксидный испытательный набор (производство Иапо Риге Схетпь. -са 1 1 пйцзгггеЬЫ) в соответствии сметодикой Яги основанной на использовании тиобарбитуровой кислоты(К.Лацо. Вгосйеш. Мес 1 1976 15ре 212 е 72.1 ап 13.пе 1975 49 р, 403)еК образцу сыворотки (0,05 мл) прибавляют физиологический солевойраствор (1,0 мл) и осторожно перемешивают смесь. После центрифугирования (3000 об/мин, 10 мин) смесии супернатанту (0,5 мл) прибавляют12 н.серную кислоту (4,0 мд) и проводят тщательное перемешивание. Прибавляют 107-ный водный раствор фосФорно-вольфрамовой кислоты (05 мл),смесь тщательно перемешивают, оставляют стоять в течение 5 мин, и центрифугируют при 3000 об/мин в течение 10 мин. Результирующий осадоктщательно суспендируют в смеси 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1/12 н, серной кислоты (2,0 мл) и10 Х-ного водного раствора Фосфорновольфрамовой кислоты с помощью смесителя, Затем суспензию центрифугируют при 3000 об/мин в течение10 мин, после чего полученный осадок суспендируют в дистиллирован- .ной воде (4,0 мл) с помощью мешалки.После этого с суспензией тщательносмешивают ТБ А-Реагент (1,0 мл,503-ный уксуснокислый раствор, содержащий тиобарбитуровую кислоту),Смесь помещают в центрифужную пробирку и нагревают на кипящей водяной бане в течение 60 мин со стеклянным шариком, закрывающим верх пробирки. После охлаждения пробирки впроточной воде в течение 5 мин ксмеси прибавляют бутанол (5,0 мл) и,закрепив пробирку, тщательно перемешивают в течение 20 с с помощьюсмесителя, проводя таким образомэкстракцию реакционного продукта вбутанол. Смесь центрифугируют при3000 об/мин в течение 10 мин, Измеряют Флуоресценцию бутальногослоя. После определения нулевой точки с помощью пустого опыта измеряютинтенсивность флуоресценции (Г)0,1 мл стандартного раствора(1, 1,3,3 - тетраэтоксипропан,5 ммоль/мли интенсивность Флуоресценции образца К при 553 нм и при длине волнывозбуждающего излучения 5 15 нм),Таким образом, в данной методикепродукт реакции 1,РО с тиобарбитуровой кислотой идентичен продукту реакции малондиальдегида с тиобарбитуровой кислотой; В соответствии с этимконцентрация 1,РО определяется какколичество малондиальдегида в 1 млсыворотки, Стандартный растворпредставляет собой 5 нмоль/мл водный раствор 1, 1,3,3-тетраэтоксипропана, который количественно превращается в малондиальдегид. Так как вданной методике используется 0,1 млстандартного раствора, то количество 1,1,3,3-тетраэтоксипропана равно0,5 н моль. Затем содержание 1,РО(нмоль/мл сыворотки рассчитывают последующему уравнению: Е 10 105 Е0,5 х - х х -ь - = - х 21, Р 005 05 Р Антерогенный показатель (А 1) определяется как (ТС- Н 01.- С) ЮЕ-СРезультаты Фармакологических испытаний на гиполипидемическую активность,Гиполипидемическое действие пред 5лагаемых соединений на сывороточныелипиды и на гидроперекиси сывороточных липидов. Выбранные для этогосоединения являются теми же соединениями, которые были отобраны при 10описании острой токсичности. Испытания проводили описанным способом;в которых крыс кормили рационом свысоким содержанием холестерина.Произведено тестирование инвестных соединений - циклоартенола, 24 метиленциклоартанола и циклобранолас целью оценки противогиперлипидемического воздействия указанныхсредств. 20Результаты испытаний на гиполипидемическую активность циклоартенола, циклобранола и 24-метиленциклоартанола, которые использовали вкачестве контрольных лекарств, показаны в таблицах 4 и 5 (в соответствии со способом А и в табл. 18и 19 ( в соответствии со способом В)и сводятся к следующему,Гиполипидемическое воздействие при использовании обоих методов тестирования восноВном идентично. уменьшение общего содержания холестерина (ТС) всыворотке крови наблюдалось дляобеих групп животных которым давалФ35ся рацион с повышенным содержаниемхолестерина, содержащий циклоартенол, и которым давался рацион сповышенным содержанием холестерина,содержащий циклобранол, при значимых величинах уменьшения (р( 0,05согласно методу А, и р (0,01 согласно методу В) по сравнению с контрольной группой животных, которым давался рацион, содержащий только повышенное количество холестерина.Понижение общего содержания холестерина (ТС) в случае использования24-метиленциклоартанола незначительно и не давало значимых величинсогласно методу А, давая нри этомзначимые величины согласно методу В(р0,05). Что касается Н 0 Ь-С, тоциклоартенол понижает его содержание на значимую величину (р ( 0,05согласно методу А и Р (0,01 согласно методу В), 24-метиленциклоартанол понижает его незначительно, такчто в результате использования обоих методов тестирования получаютсянезначимые величины, Циклобранолпроявляет напротив тенденцию к повышению содержания НВЬ-С в достаточно значительной мере.Предлагаемые соединения являютсягиполипидемическими средствами, которые могут значительно понижатьобщее содержание холестерина и повышать содержание НЭ Е-С в сывороткекрови. Любой иэ тритерпениловьйспиртов, например циклоартенол, циклобранол или 24-метиленциклоартанол,при использовании их поодиночке,значительно понижает уровень общегосодержания холестерина в сывороткекрови. Однако при проведении ихтестирования не наблюдалось повышение содержания НПЬ-С при достижениигиполипидемического воздействия нисогласно методу А, ни согласно методу В.Циклоартенол и циклобранол обнаруживают тенденцию к уменьшению показателя А 1 согласно способу А, тогда как 24-метиленциклоартанол обнаруживает только незначительную тенденцию к увеличению А 1, Согласноспособу тестирования В все три тритерпениловые спирта обнаруживаюттенденцию к уменьшению атерогенногопоказателя А 1. Что,касается значений ТС, РЬ и Ь РО, то ири тестировании по обоим способом все триспирта не дают сколь-нибудь значительного изменения значений этих показателей.Ксли сравнивать воздействие указанных трех тритерпениловых спиртов,то следует отметить, что циклобранол имеет тенденцию к понижениюТС, А 1, ТС, РЬ и РО, но повышаетнри этом НЖ-С, и, следовательно,он имеет воздействие, отличное отциклоартенола и 24-метиленциклоартанола. При этом можно констатировать, что циклобранол превосходитпо гиполипидемическому воздействиюциклоартенол и 24-метиленциклоартанол,Гиполипидемнческое действие предлагаемых соединений, испытанных поспособу А, представлено в табл.6-17.Действие прецлагаемых соединенийи действие циклоартенола, циклобранола, 24-метиленциклоартанола и форизанола, использованных в качест 51 153889245 50 55 ве контрольных лекарств, испытанных по способу В, показано в табл.20,21.Табл. 20-23 показывают, что ТС, РЬ и ЬРО в группе, питающейся нормальным рационом (обозначается как М), с высокой достоверностью подавляются (р ( 0,001), за исключением НПЬ-С, который с высокой достоверностью повышается (р0,001), в отличие от контрольной группы, питавшейся гиперлипидемическим рационом (обозначается как С). Тенденция ТС подавляется в М показана в С, однако эта разница ТС в И и С незначительна.Гиполипидемическое действие улучшенных сывороточных липидных компонентов четко прослеживается в группах, питающихся гиперлипидемическим рационом, содержащим каждое из предлагаемых соединений или каждое из контрольных лекарств, по сравнению с этим действием в группе, питающейся только гиперлипидемическим рационом, В частности, предлагаемые соединения оказывают заметно лучшее действие на лва или больше липидных компонента ТС НпЬ-С РЬ и ЬРО, чем контрольные соединения. По способу А содержание ТС изменяется предлагаемыми соединениями следующим образом. Соединения по примерам 11, 17, 18,7, 12,3, 13,4, 15 и 27 снижают уровень ТС со средней достоверностью. Соединения:по примерам 8,22,1 б,19,9 и 5 снижают концентрацию ТС с низкой достоверностью (р С 0,05). Соединения по примерам 1 и 20 существенно не снижа.ют концентрацию ТС, но проявляют пониженную тенденцию,1 В способе В уровень снижается контрольными лекарствами, те. тремя тритерпениловыми спиртами и - оризанолом, со средней достоверностью (р ( 0,01) но сравнению с уровнем ТС в контрольной группе получившей только гиперлипидемический рацион. В противоположность этому, соединения по примерам 28, 29 и 30 подавляют уровень ТС с высокой достоверностью (р (0,001). Соединения по примерам 31,35,34 и 39 снижают, уровень ТС со средней достоверностью (р С 0,01). 5 10 15 20 25 ЗО 35 40 Содержание НИ,-С в способе А изменяется предлагаемыми соединениямиследующим образом.Соединение по примеру 3 повышаетсодержание НБЬ-С с высокой достоверностью (р0,001), соединения попримерам 11,17 и 12 - со среднейдостоверностью (р( 0,01) и соединения по примерам 18,7 и 13 - снизкой достоверностью (р 0,05).Соединения по примерам 22,19, 4 и 5слабо изменяют или слегка снижаютсодержание НШ-С, а соединения подругим примерам проявляют тенденциюнезначительно повышать это содержание.В способе В действие испытуемыхсоединений на НШ-С следующее.Контрольное лекарство - циклоартенол вызывает снижение с высокой достоверностью (р с 0,01), в то времякак другие контрольные лекарства -циклобранол, 24-метиленциклоартеноли -оризаноп проявляют тенденциюнезначительно повышать или снижатьсодержание. В отличие от этого соединения по примерам 28,29,30,35 и39 с высокой достоверностью(р,001) повышают содержаниеНВЬ-С, а соединения по примерам 31и 34 повышают со средней достоверностью (р . 0,01). В частности, соединения по примерам 2930, и 35вызывают заметное повышение содержания НВЬ-С по сравнению с группой,получающей нормальный рацион,Все соединения без исключенияпроявляют ясную тенденцию подавлятьуровень АТ в способах А или В,В способе А содержание ТС неснижается достоверно, а остается неизменным или незначительно снижается всеми испытуемыми соединениями, за исключением того, что соединение по примеру 27 снижает содержание с низкой достоверностью (р С 0,05). В способе В предлагаемые соединения, а также контрольные лекарства проявляют тенденцию слегка или в некоторой степени подавлять ТС, но недостоверно.В способе А соединения по примерам 17,18,7,12,3,13,2 достоверно снижают уровень РЬ (р ( 0,001), соединения по примерам 8, 11,1 б,19 и 15 снижают со средней достоверностью (р. 0,01), а соединения по примерам 22,9 и 4 - с уровнем достовеод Каждую из этих органических кис 5.3 1538892 ности р0,05. Соединения по примерам 1,20 и 5 проявляют очевидную тенденцию снижать уровень, но недостоверно.В спсобе В контрольные лекарства проявляют тенденцию слегка снижать уровень РЬ, но недостоверно, В отличие от этого, соединения по примерам 28,29,30,35 и 39 снижают со держание РЬ с уровнем достоверности р (0,001, соединения по примерам 31 и 39 - с уровнем достоверности р (0,01В способе А соединения по примерам 4 и 15 снижают уровень ЬРО с достоверностью р 0,001, а соединения но примерам 8,11,16,17,18 и 5 - с уровнем достоверности р ( 0,05. Другие предлагаемые соединения проявляют явную тенденцию снижать уровень, но незначительно. В способе В контрольное лекарство - -оризанол снижает уровень ЬРО с достоверно- . стью р ( 0,01, а контрольные лекарст ва, представляющие собой тритерпениловые спирты, проявляют явную тенденцию к снижению, но незначительному. В отличие от этого соединения по примерам 28,29,30,31,35,32,34 и 39 снижают уровень ЬРО с достоверностью р ( 0,001.Большинство предлагаемых соединений в испытаниях по способу А или В проявляют явную тенденцию повышать содержание НЭЬ-С и снижать уровни ТС, АХ, РЬ и ЮО. Сравнение с.эффектами, наблюдаемыми при введении только свободных тритерпениловых спиртов, показывает, что гиполипидемические активности предлага 40 емых соединений представляют собой синергетические эффекты.Увеличение веса тела крыс, использованных для испытаний на гиполипидемическую активность в способе В, показано в таблице 7-1. Вес тела крыс, получающих нормальный рацион, достоверно повышается (р ( 0,001) по сравнению с весом тела крыс контрольной группы, получающих гиперли пидемический рацион. Группы крыс, получающие гиперлипидемический рацион, содержащий каждое из контрольных лекарств, обнаруживают небольшое увеличение веса тела, но недостоверное, по сравнению с контрольной группой крыс, получающих только гиперлипидемический рацион. При определении антигиперлипидемической активности по способу Асуточная доза каждого из предлагаемых соединений равна 1% в 10 г/деньгиперлипидемического рациона, т.е.100 мг.В способе В дозу каждого из предлагаемых соединений приблизительнорассчитывали как 210 мг/день длякаждой крысы, в основном из количества потребленного рациона, содержащего соединение, Например, циклоартениловый эфир 4-окси-метокси-йметилкоричной кислоты (пример 28),циклобраниловый эфир 3-этокси-оксиметилкоричной кислоты (пример 35) содержат соответственно связанную 4-окси-З-метокси-,-метилкоричную кислоту (70,8 мг), 3-этокси 4-оксиметилкоричную кислоту(72,5 мг),лот в свободной форме прибавляют к гиперлипидемическому рациону и результирующий рацион вводят крысам так же, как и в описанном выше определении антигиперлипидемической активности, однако при укаэанных выше дозах свободных кислот (59,4- 72,5 мг/день) антигиперлипидемическое действие не наблюдается. Таким образом, установлена, что в действии предлагаемых соединений не участвуют органические кислоты, освобождаемые в результате гидролиэа тритерпенилового эфира органической кислоты,В табл. 5-26 приняты следующие обозначения.Соединение С - сыворотка контрольной группы из 10 крыс, получающих гиперлипидемической рацион, в табл. с 5 по 26, соединение 1 - сыворотка группы из 10 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% циклоартенола в качестве контрольного лекарства, в табл. 5 и 6, соединение 2 - сыворотка группы из 10 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% циклобранола в качестве контрольного лекарства, в табл. 5 и 6, соединение 3 - сыворотка группы из10 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% 24-метиленциклоартанола в качестве контрольного лекарства, в табл. 5 и 6.ЯЭ - стандартное отклонение.55 Рази. означает разницу Ц - ( аразн. обозначает (Я - Я)х 100/Цсгде Я - концентрация липидного компонента в образце сыворотки;концентрация липидного компонентав сыворотке контрольной группы.,По примерам - сыворотка группыиэ 10 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 17, соединения по каждому из примеров, втабл. 6-26,Соединение С - сыворотка контрольной группы иэ 16 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, в 15табл. 18-26, соединение 1 - сыворотка группы из 8 крыс, получавшихгиперлипидемический рацион, содержащий 17 циклоартенола в качествеконтрольного лекарства, в табл. 1821 и 26, соединение 2 - сывороткагруппы иэ 8 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий1% циклобранола в качестве котрольного лекарства, в табл. 18-21 и 26, 25соединение 3 - сыворотка группы из8 крыс, получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 17 24-метиленциклоартанол в качестве контрольного лекарства, в табл. 18-21 30и 26,В табл. 20 соединение И - сыворотка группы из 8 крыс, получавшихобычный рацион (это относится и кпоследующим таблицам), соединение 4 - сыворотка группы из 8 крыс,получавших гиперлипидемический рацион, содержащий 1% -оризанолапо примерам - сыворотка группы из8 крыс, получавших гиперлипидеми 40ческий рацион, содержащий 1% соединения по каждому иэ примеров, втабл, 20-26.Это относится также к последующимтаблицам.Таким образом, предлагаемый спо 45соб позволяет получить новые тритерпениловые эфиры органических кислот, обладающие более высокой противогиперлипидимической активностью,50Формула изобретения Способ получения тритерпениловыхэфиров органических кислот общей формулы где К- группа СОО К,СН=СКСООКК - Н, ОН-группа;К - Н группы ОН С -С -ал 31 Фкокси;К - Н, группы ОН, амино-;Н, С,-С-алкил;Р - циклоартенил, циклобранил,ь24-метиленциклоартанил,причем замещение в бенэольном кольце может бытьпарой, выбранной из рядаОН-группа и С,-Сь-алкоксигруппа, аминогруппа иС,-С-алкоксигруппа двеОН-группы, эа исключениемтритерпениловых эфировферуловой кислоты, или хотя бы один из радикаловК и К является ОН-группой или К 1 - аминогруппа, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что сложный эфир тритерпенилового спирта общей формулы- имеет указанные значения;- Н, С-Сь -ацилокси;- Н С -С -алкокси- С -С -Ф Я. бацилокси-;К 9 - Н Ст-Сь-ацилокси- Са-С 5- ациламидо-, причем замещение в бензольном кольцеможет быть парой, выбранной из ряда С-Сь-ацилокси- и С -СА-алкокси-С -С-ациламидо- и С,-С -алкокси-, две С-С -ацилоксигруппы, и хотя бы одиниз радикалов Кг и К 9 -С -С -ацилоксигруппа илирадикал К -ациламидо 7С -Сб-группаподвергают деацилированию,58 1538892 Т а блица Т.пл С Пример Исходная органическая Выход,% кислота Удельное вращениеоЬ р град 20 73 87 22 13 80 24 161-162 25 92 177-178 +64,4 185-186 +64,2 26 ная кислота Т а б л и ц а 2 оТ.пл., С Удельноевращениедн, град+44,8 +46,0 +44,2 46 в 3,4-Диоксикоричнаякислотапара-Оксикоричная кислота4-Окси-метоксибензойная кислота3,4-Диоксибензойная кислотаорто-Оксибензойная кислотапара-Оксибензойная кислотамета-ОксибензойТритерпениловыйсложный эфир 3-бутирилокси-Ы-этилкоричной кислоты Циклоартениловыйсложный эфирЦиклобраниловыйсложный эфир24-Метиленциклоартаниловыйсложный эфир Тритерпениловыйсложный эфир 3 окси-,К-этилкоричнойкислоты 236-237 +42,5 240-241 +43,5 155-156 +60,2 205-206 +61,4515тографии, составляет около 23/. Полученный кристаллический продукт(1 кг) суспендируют в 47.-ном этанольном растворе гидрата окиси калия инагревают полученную суспензию втечение 3 ч при кипении с обратнымхолодильником.После охлаждения полученной реакционной смеси отфильтровывают образовавшуюся при этом калиевую соль-ориэанола, готовят из нее суспензию в 8 л метанола и,нагревают ее, при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После охлажденияполученной реакционной смеси образующиеся при этом желтые кристаллыотфильтровывают и сушат, получая врезультате калиевую соль -оризанола (260 г).Полученный кристаллическик продукт аналогичным образом обрабатывают 3 и 27.-ным этанольными растворами КОН, получая в результате желтые кристаллы (130 г). По данныманализа полученный продукт содержит887 циклобранола.Затем указанный желтый кристаллический продукт (130 г) омыляют в2 н, этанольном растворе гидратаокиси калия (2,6 л), а полученныйпри этом остаток экстрагируют 1,2 лхлороформа. Экстракт сушат и отгоняют растворитель досуха при пониженном давлении, получая в результатесырой циклобранол (80 г, степень чистоты 887), который затем перекристаллизовывают последовательно 3 разаиз ацетона (1,6 л), после чего получают кристаллический циклобранол(С=1,00, хлороформ), Айализ указанного продукта (циклобранола) методом газовой хроматографии свидетельствует о наличии на хроматограмметолько одного пика.Тритерпениловые сложные эфиры,органических кислот согласно предлагаемому способу могут быть легкополучены с использованием известныхспособов этерификации из описанных,спиртов и органических кислот,П р и м е р 1, Циклоартенил,4 дигидроксициннамат,а) Получение. циклоартенил,4-диацетоксициннамата.20 мл толуола добавляют к 3,4 диацетоксикоричной кислоте (4,65 г 38892 60,018 моль) и охлаждают до ОфС. Покаплям добавляют тионилхлорид,(10,0 мл, 10 экв.), а затем добавля"ют 0,5 мл пнридина. Реакционную5осмесь выдерживают при 60 С в течение 3 ч. Затем полученную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении и к ней добавляют циклоартенол(0,5 г, 0,012 моль) и 50 мл пиридина, а затем полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 1 чПосле этого растворитель удаляютперегонкой при пониженном давлении.Остаток растворяют в хлороформе иполученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом (Зх 50 мл) . Объеди 20 ненные хлороформные слои сушат,концентрируют при пониженном давлении и очищают на хроматографическойколонке с силикагелем (растворительэтилацетат-гексан 1:9, объем/объем),в результате чего получают 5,6 г циклоартенил,4-диацетоксициннамата(ЗН, м) р 7,58 ( 1 Н, 1/2 АВ кв ., 16 Гц) .б) Получение циклоартенил,445диоксициннамата.540 мл диоксана добавляют к циклоартенил,4-диацетоксициннамату(27,0 г, 0,040 моль), полученномупо примеру 1, К этой смеси, охлажденной до 0 С, по каплям добавляют50257-ный водный аммиак (27 мл), иперемешивают при 20 фС в течение 1 ч.Затем полученную смесь выпариваютдосуха при пониженном давлении дополучения неочищенных кристаллов,которые затем промывают водой иперекристаллиэовывают из смеси ацетон-вода (1: 1, объем/объем), в результате чего получают циклоарте1538892 60 ТаОлица 4 НОЬ-СА 1 мг/дл ЗО ТС ТС Соединение по РЬ мг/дл мг/дл мг/дл ЯО нмоль/мл 80 8 О примеру 1,517 1,410 0,860 1605+5,8 Т а б л н ц а б Соеднне- ТС ние попримеру г/дл 8 О 1.РО НОЬмг/дл ЯО моль/мл 5 О мг/дл 80 мг/дл 96,2101,0110,491,9102,5108,2+9,4 9,4 -9,6 0,523 0,699 0,713 32,9 31,6 33,3 18614рс 0,05Р 0,01р 0/301,Таблнца 7 ТС ИО 1,-С ЬРО Соединение попримеру Рази.2 раэнмг/дл Раэн., Х раэн.мг/дл У. рази 2 рази Разимг/дл Рази.,кг/дл Разинмоль/мл Рази.,кг/дл раэн.- 11,2 -14, 1 -9,8 -10,8 -13,5 -10,4 -12,8 -11,0 - 15,434 1538892 63 Т а б л н ц а 1 Э Соедипение по ТС рвэн. Рвэн.12 рвэн мг/дл,6 -38,9 в 18 Соединение по БО мг/дл БО мо дл ЯО мг/дл Б при)вру 13 5 +3,8 10,3 914+2 0,01 Таблица ТС РЬ ЬРОРезне й Раэн Рв 9 нмгlдл нмоль/мл Соеднне- ТСние попримеру Рази. Х.разг/длРвэн,2мг/дл рази ра а 9 н, Х рг/дл 2, Э -1,6 -0,123,9 -2,7 -020 9,2 "6)5 -0,09-4,3 Соедн ние и приме Соедин ие по пример Соединение попримеру Э 073 190,191,5 191,2 1959 51,3 +468 484 1 9,7 -1,4 -25 50 -3,1 -5,5 2, -3,2 -5,7 1736 143,065 66 Чтс НРЬ-С А 1 тс РЬ ЬРО 1538892 Таблицв 20 Соеднменив попримеру г/дл БР мг/дл ЗР1 1;-1 307,3 1959 4 З,в. Еа,З 202,4 48,3 1975 457 198,3 -45,6 190,3 -"45,0 138 2 1403 140,1 383 39,52032 -47,4 1974 452 201,3 -44,2 98,4 в 47,5 135 +38 299 вб 7 15,2 +-5,6 15 1 л 5 О 282 1,82 140,1 +28,5 67,3 -10,0 127,6 -25,8 130,3 -252 128,4 -248 2,62 2,60 28 29 30 530 52,4 34 8,586 7,479 534 39 51,4 р .005, фф ро 01.фф р О,ОО. Таблица 21 Соединение попримеру НРЬ-С ТС А 1 ЬРО Ра 9 н, Х рвмг/дл164 -121,53,2 -23,71,7 +12,61,6 +11,9 Раэн Хмг/дл Х рван. Раэ аэм.,г/дл аэ Вэм Раен.,виола/мл-28,2 ТаблнЬРО РЬСоедннение попримеру нмоль/мл2,84 1,75 г/дл ЗР г дл ЯР мг 158,790,3 364,6 -113, 73,13 -24,6 271 дв 434 39,7 99,379,6 -16,5 17,60 71,4 29,5 0842 71,5 -194 2,405 67, 1 18,61538892 68 Т а б л и ц а 24 Соединение ТС ЛЕ ЬРО г/дл Бо г/дл ЯО мг/дл 81) С 418 4 1762 16 0 сб25, 15 8 1,3 э 46 О 176, 8 -52, 1 3,47 с 0,34 М 53,0 -7,3 27 4 41 0,934 53 2 62 1,94,4 12 2 1 15 -О, 12 р с.0,001,Т а б л и ц а 25 р 1,Но -С АЕ ТС ТС ЬРО Соединение Раэн 7, раэн. Рази. 7. рази, Рази 7 раэнмг/дл мгlдл мг/дл Рази Х рази . Раэн., 7 раэн г/дл мг/дл Рази Х раэннмоль/мл И -365,4 -8,7 +11,4 +7 1,3 -24,22 -96,3 -28 -34,6 -82,4 -46,6 -2,32 -669 Таблица 2 ФВес тела в период кормления г - В СоединеВес тела непосред- .ственно перед отбором крови г+ЗО ние по пример 8-й 2-й день день 29-й де 15-й день 8-й день й де 22,2 252 Ь 21152 297 - 17 23 - 21,8 284147 05 - 4 266319 -1063,9 05 а 3 б 72 а 207 258 202 4 и 20,4 40 - 169 204 258 + 20,4 132 258 - 192 13,4 258 - 18,4 268 2267 3,а 4, 40 а 16,7 41 - 16,8 106 47 - 9,6 47" 8,1 45 " 9,5 69 +77 -247 " 16 б 24415,8 105 46 э 10 273 274 243 - 15,4 24215,7 192 - 17,8 191 2 18 2 9230 106 е 3,4 105 - 3,2 9,4 15,147 - 9,5 144 э: 9,3 273 271 194 э 17,2 194 - 18, 1 193 " 17,5 3,245 - 15,7 243 а 15 эВ 3 271 06 9-1,фр СО,ОО 1,Составитель Т.Фомичевдактор Н,Гунько Техред Л.Серд 1 окова Корректор МШаро ЗакаВНИИПИ 42 Подписное омитета по изобретениям и откр осква, Ж, Раушская наб., д. ираж НОГО 035,етиям при ГКНТ СССР осударств 1,при 0 С; Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 20 мин,затем выпаривают досуха при пониженном давлении, а остаток сноварастворяют в толуоле (50 мл). К поолученной смеси, охлажденной до 0 С,добавляют раствор циклоратенола(60 мл) и все это перемешивают при20 С в течение 1 ч. Затем растворитель отгоняют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остатокрастворяют в хлороформе и полученныйраствор промывают насыщенным воднымраствором бикарбоната натрия, Водный слой экстрагируют хлороормом(Зх 500 мл). Объединенные хлороформные слои сушат и выпаривают досухапри пониженном давлении. Остаток очищают на хроматограФической колонке ссиликагелем (растворитель - метиленхлорид), в результате чего получают35, 7 г циклоартенил,4-дипропионилоксициннамата с выходом 72%,б) Получение циклоартенил,4-диоксициннамата,20 мл диоксана добавляюг к циклоартенил,4-дипропионилоксициннамату.(1,0 г, 1,43 ммоль), полученному попримеру За, и перемешивают при О С,К полученной смеси добавляют по каплям 25%-ный водный аммиак (2,0 мл),10 15 20 25 30 Зэ 40 45 50 55 и все зто перемешивают при 20 С в течение 1 ч. Полученную смесь выпаривают досуха при пониженном давлении,Неочищенные кристаллы промывают водой и перекристаллизовывают из, смеси ацетон-вода (1:1, объем/объем),в результате чего получают циклоартенил,4-диоксициннамат (756 мг),выход 90%. т.пл. 230-231 С.Удельное вращениеЫ 1 + 44,7 ф(1 Н, ш.с,); 9,25 (1 Н ш,с,),П р и м е р 3. Получение циклоартенил-орто-оксибензоата.60 мл 25%-ного водного аммиакадобавляют по каплям к 30 рО г циклоартенил-орто-ацетоксибензоата(0,051 моль) в 600 мл диоксана приперемешивании при 0 С, Реакционнуюсмесь перемешивают при 55 С в течение 4 ч. Затем растворитель удаляютперегонкой при пониженном давлении,остаток растворяют в метиленхлориде,а полученный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбонатанатрия. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (Зх 500 мл). Объединенные экстракты сушат и выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовывают из смесиметиленхлорида.П р и м е р 4. Получение циклоартенил-пара-оксибензоата.500 мл диоксана добавляют к циклоартенил-пара-ацетоксибензоату(27, О г 0,046 моль), полученному попримеру 1 а. Затем к этому растворупо каплям добавляют 50 мл 25%-ноговодного аммиака, и реакционную смесьперемешивают при 20 С в течение 2,5 ч.Затем полученную смесь выпаривают припониженном давлении для удалениярастворитепя. Полученный остатокочищают на хроматографической колон38892 О 9 15ке с силикагелем (растворитель -смесь метиленхлорид: этанол 98:2,объем/объем), в результате чего получают циклоартенил-пара-оксибензоат, содержащий молекулярный этанол,выход 967, т.п. 180- 182 С.Удельное вращение,+ 66,1(2 Н, м); 7,82 (2 Н, 1/2 АВ кв8,1 Гц),П р и м е р 5. Циклоартенил-метагидроксибензоат.а) Получение циклоартенил-метаацетоксибензоата,52 мл тионилхлорида (5 экв,) и0,5 мл пиридина добавляют к метаацетоксибензойной кислоте (25,0 г,0,139 моль) в 100 мл бензола при перемешивании при 0 С. Реакционнуюсмесь перемешивают при 60 С в течение 30 мин и выпаривают при пониженном давлении, К этому концентратудобавляют 200 мл бензола, и полученный раствор перемешивают при ОС.40,0 г циклоартенола (0,094 моль),растворенного в 200 мл пиридина, добавляют по каплям к этому раствору,и полученную реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 1 ч,Затеи выпаривают при пониженном давлении до получения кристаллическогоостатка. Этот остаток растворяют вхлороформе и полученный раствор промывают насыщенным водным растворомбикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом (3 х 500 мл),Объединенные экстракты сушат, концентрируют при пониженном давлении, иполученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем(бН, с); 0,98 (ЗН, с), 1,03 (ЗН, с),1,60 (ЗН, ш.с,); 1,68 (ЗН, ш.с.);2,32 (ЗН, с); 4,60-5,30 (2 Н, м);7, 10- 8, 05 (4 Н, м),б) Получение циклоартенил-метаоксибензоата.400 мл диоксана добавляют к циклоартенил-мета-ацетоксибензоату(27,0 г 0,036 моль), полученному настадии а. При перемешивании при 0 Спо каплям добавляют 40 мл 257.-ноговодного аммиака. Затем реакционнуюсмесь перемешивают при 40 С в течение 1,5 ч. Смесь выпаривают досухапри пониженном давлении, затем полученные кристаллы растворяют в хлороформе, а раствор промывают насыщеннымводным раствором бикарбоната натрия.Водный слой экстрагируют хлороформом(3 х 300 мл). Объединенные экстрактысушат и выпаривают при пониженном35давлении, выделяя неочищенные кристаллы, которые затем перекристаллизовывают из смеси метиленхлорид-гексан (1:4, объев/объем), в результа 40те чего получают циклоартенил-метаоксибензоат (22,7 г), выход 917,т. пл. 176-177, 5 С.Удельное вращение+ 65,4(ЗН, с) 0,98 (6 Н, с); 1,00 (ЗН, с),1,59 (ЗН, ш.с); 1,66 (ЗН, ш,с);4,50 (2 Н, ш.с) 4 э 50-5 эЗО (2 Нв м);6,40-6,80 (2 Н, м); 7,60-8,10 (2 Н, м).15П р и м е р 6. Циклоартенил-парааминобен зоат.а) Получение циклоартенил-параацетамидобензоата.110 мл диоксана добавляют к параацетамидобензойной кислоте (5,5 г,0,031 моль), 21,0 мл тионилхлорида(1 О экв) и О, 5 мл пиридина по каплям добавляют к этому раствору при20 С, а затем реакционную смесь перемешивают при 50 С в течение 5 мин,Полученную смесь концентрируют припониженном давлении для удалениянепрореагировавшего тионилхлорида.50 мл диоксана и раствор циклоарте- ЗОнала (10 г, 0,023 моль) в 50 млбензола добавляют к этому концентрату, а затем добавляют 20 мл пиридина при 20 С. Реакционную смесьнагревают при 70 С в течение 3 ч.Затем растворитель удаляют перегон 35кой при пониженном давлении, а остаток растворяют в хлороформе(100 мл), и полученный раствор промывают насыщенным водным растворомбикарбоната натрия, Водный слой экстрагируют хлороформом (5 х 100 мл),Объединенные экстракты сушат, концентрируют при пониженном давлении аостаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (раство 45ритель- хлороформфэтилацетат 7:1,объем/объем), в результате чего получают циклоартенил-пара-ацетамидобензоат, (11,0 г) выход 80%,т.пл. 202-204 С. 50 Удельное вращение Ы + 59,6(6 Н, с); 0,98 (ЗН, с); 1,03 (ЗН, с);1,60 (ЗН, ш.с); 1,68 (ЗН, ш,с);2,20 (ЗН, ш.с); 4,50-5,30 (2 Н, м);7,51 (1 Н, ш.с); 7,59 (2 Н, 1/2 АВ кв,.8,4 Гц); 7,97 (2 Н, 1/2 АВ кв.,8,4 Гц).б) Получение циклоартенил-парааминобензоата.200 мл тетрагидрофурана и 30%соляной кислоты (100 мл) добавляютк циклоартенил-пара-ацетамидобенэоату (10,0 г, 0,017 моль), полученному в примере баПолученную смеськипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, Затем растворитель удаляютперегонкой нри пониженном давлении.Остаток растворяют в хлороформе(300 мл) и промывают 1 н. воднымраствором гидроокиси натрия (200 мл),а затем насыщенным солевым раствором.Водный слой и рассол экстрагируютхлороформом (3 х.200 мл). Объединенные экстракты сушат и концентрируютпри пониженном давлени, а остатокзатем очищают на хроматографическойколонке с силикагелем (растворитель -этилацетат: гексан 1:4, объем/объем),в результате чего получают 3,2 гциклоартенил-пара-аминобензоата,выход 34%, т,пл, 168-169 С.Удельное вращение Г М+ 62,2,Вычислено, %: С 81,41; Н 10,16;И 2,57,С 1 НОИ (мол.м, 545,82)Найдено, %: С 81,48; Н 10,23;И 2,54,П р и м е р 7, Циклоартенил,4 дигидроксибензоат.а) Получение циклоартенил,4 диацетоксибензоата,50 мл толуола добавляют к 3,4-диацетоксибензойной кислоте (20,9 г,0,088 моль) и перемешивают при 0 С.Тионилхлорид (33 мл, 5 экв.) покаплям добавляют к 3,4-диацетоксибензойной кислоте (20,9 г,0,088 моль),Полученную смесь перемешивают при70 С в течение 10 мин, затем концентрируют при пониженном давлении,125 мл толуола добавляют к концентрату при 0 С, добавляют циклоартенилв пиридине (60 мл), и полученнуюсмесь перемешивают при 22 С в течение 1 ч. Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении, Полу 5ченный остаток растворяют в метиленхлориде, а раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбонатанатрия. Водный слой экстрагируют метиленхлоридом (3 х 400 мл). Объединенные экстракты сушат и концентрируют досуха при пониженном давлении. Остаток перекристаллизовываютиз смеси хлороФорм-метанол (1:5,объем/объем), в результате чего получают 33,8 г циклоартенил,4-диацетатоксибензоата, выход 89%,т.пл. 148-148,5 С,Удельное вращение3 + 53,3(6 Н, с); 4,60-5,30 (2 Н, м); 7,207,50 (2 Н, м); 7,78-8,20 (ЗН, м).б) Получение циклоартенил,4-диоксибензоата.460 мл диоксана добавляют к цик.лоартенил,4-диацетоксибензоату(23,0 г 0,036 моль), полученному наостадии а, и раствор охлаждают до 0 С.После добавления к полученной смеси40по каплям 46 мл 25%-ного водногоаммиака, полученную смесь перемешивают при 20 С в течение 30 мин ипри 40 С в течение 15 мин до завершения реакции. Затем растворительотгоняют при пониженном давлении,Остаток перекристаллизовывают изсмеси хлороформ-гексан- (1:6, объем/объем), в результате чего получают 18,6 г циклоартенил,4-диоксибензоата, выход 93%, т,пл, 199-199,5 С. 50Удельное вращение с+ 63,7(1 Н, ш,с); 6,70-7,90 (ЗН, м).П р и м е р 8. Циклоартенил- гидрокси-З-метоксибензоат.а) Получение циклоартенил-ацетокси-З-метоксибензоата.26 мл толуола и 23 мл тионилхлорида добавляют к 4-ацетокси-метоксибензойной кислоте (13,0 г, 0,062 моль)Реакционную смесь перемешивают при 60 С в течение 20 минПолученную смесь концентрируют досуха при пониженном давлении, К остатку добавляют пиридин (25 мл) и толуол (25 мл), и полученную смесь перемешивают при 0 С. Циклоартенол (20,0 г, 0,047 моль), растворенный в 25 мл пиридина, по каплям добавляют к этой смеси, и полученную смесь нагревают при перемешивании при 60 С в течение 1,5 ч, при 80 С в течение 1 ч и при 100 С в течениео2 ч для завершения реакции, Полученную смесь концентрируют при пониженном давлении, и остаток растворяют в хлороформе (300 мл). Этот раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия. Водный слой экстрагируют хлороформом (3 х 300 мл), Объединенные экстракты сушат и концентрируют при пониженном давлении, а остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель- этилацетат: гексан 1:8, объем/объем), в результате чего получают 26,0 г циклоартенил-ацетокси-З-метоксибензоата, с выходом 90%. т.пл. 157-158 С.Удельное вращение 1 + 58,9 (с = 0,99, СНС 1;).Вычислено % С 77 53 Н 9 45.С 4 о Н БО(мол.м. 618,86)Найдено, %: С 77,75; Н 9,40,ИК (КВг) , см : 2920, 2850, 1770, 1710, 1600, 1500, 14 10, 1280, 1210, 1195,1170, 1100, 1030.П 1 Р (СВС 1),8 ; 0,39 (1 Н, 1/2 АВ, кв., 4,2 Гц); 0,60 (1 Н, 1/2 АВ кв., 4,2 Гц); 0,60-2,40 (27 Н, м); 0,89 (6 Н, с); 0,96 (ЗН, с); 1,02 (ЗН, с);1,60 (ЗН, ш,с); 1,68 (ЗН, ш.с); 2,32 (ЗН, с); 3,86 (ЗН, с); 4,60-5,30 (2 Н, м); 6,80-7,90 (ЗН, м).б) Получение циклоартенил-оксиЗ-метоксибензоата.480 мл диоксана добавляют к циклоартенил-ацетокси-метоксибензоату (24,0 г, 0,039 моль), полученно 5му на стадии а, затем по каплям добавляют 25%-ный аммиак (48 мл) при0 С и все это перемешивают при 35 Св течение 1 ч. Затем полученную смесь 10концентрируют при пониженном давлении, а остаток растворяют в хлороформе (200 мл). Раствор промываютнасыщенным водным раствором бикарбоната натрия, Водный слой эк"трагируют хлороформом (3 х 200 мл), Объединенные экстракты сушат и концентрируют, затем кристаллизуют, добавляя этанол, в результате чего получают циклоартенил-окси-метоксибензоат, содержащий молекулярныйэтанол (21,0 г), выход 87%, т.пл.132133 С.Удельное вращение 1 Э + 61,3(ЗН, м),П р и м е р 9. Циклобранил,4 дигидроксициннамат,а) Получение циклобранил,4-дипропионилоксициннамата.17,43 мл тионилхлорида (2 экв.)добавляют к суспензии 3,4-дипропионилкофейной кислоты (35,07 г,450,12 моль) в толуоле (150 мл), и реакционную смесь перемешивают при60 С в течение 2 ч. Полученную смесьперегоняют при пониженном давлениидля удаления растворителя. Остаток 50суспендируют в смеси толуола (240 мл)и пиридина (50 мл). К этой суспензиидобавляют циклобранол (40 г0 0908 моль), и полученную смесь9перемешивают при 60 С в течение 2 ч, 55Затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом (300 мл). Полученный экстракт сушат и выпаривают для удаления хлороформа. Полученный остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворительтолуол), в результате чего получают 41,9 г циклобранил,4-дипропионилоксициннамата, выход 64%,т.пл.163- 165 С.Удельное вращениеЫ,"1 + 34,7 (с 1 р ООр СНС 1 я )Вычислено, %: С 77,27; Н 9,30.С, Н О (мол.м, 714,99)Найдено, %: С 77,34; Н 9,23, ИК (КВг) , см : 2920, 2850, 1770, 17 10, 1250, 1170.ПМР (СВС 1), В: 0,36 (1 Н, 1/2АВ кв., 4,8 Гц); 0,62 (1 Н, 1/2 АВкв4,8 Гц); 0,70-2,20 (27 Н, м); 0,90(ЗН, м); 7,60 (1 Н, 1/2 АВ кв.,15,6 Гц),б) Получение циклобранил,4-диоксициннамата.Циклобранил,4-дипропионилоксициннамат (35 г, 0,049 моль), полученный на стадии а, растворяют в диоксане (600 мл), Х этому растворудобавляют 25%-ный водный аммиак(70 мл) и полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Затемрастворитель отгоняют при пониженном давлении, Неочищенные кристаллыперекристаллизовывают, из смеси ацетон-вода (4:1, объем/объем), в результате чего получают 22,3 г циклобранил,4-диоксициннамата, выход75%, т.нл. 246-247,5 С.г оУдельное вращение 3 + 33,610 45 Предлагаемое соединение получаютпо примеру 9 б, где циклобранил,4 диацетоксициннамат (35 г,0,051 моль)используют вместо циклобранил,4 дипропионилоксициннамата, Выход22,1 г (64%), т.пл. 246-247 С.Удельное вращениес 2 + 33,6(18,60 г, 0,0885 моль), раствореннойв толуоле (100 мл), добавляют тионилхлорид (12,86 мл, 2 экв) и перемешивают при 60 С в течение 2 ч. Полученную смесь выпаривают при пониженномдавлении, а остаток растворяют в толуоле (150 мл) и пиридине (30 мл).К полученному раствору добавляют 25циклобранил (30 г, 0,068 моль), и полученную смесь перемешивают при60 С в течение 2 ч, затем выпариваютпри пониженном давлении, а остатокэкстрагируют хлороформом (300 мл).Полученный экстракт сушат, концентрируют в вакууме и очищают на хроматографической колонке с силикагелем(растворитель - этилацетат: гексан1:6, объем/объем), в результате чегополучают сложный эфир циклобранил 4-ацетокси-З-метоксибензоата(33,38 г),выход 77%, т.пл, 177- 178 С.Удельное вращение+ 54, 1(ЗН, с); 1,62 (9 Н, с); 2,32 (ЗН, с);3,83 (ЗН, с); 4,60-5,00 (1 Н, м); 506,92-7,20 (1 Н, м); 7,5 1-7,80(2 Н,м).б) Получение циклобранил-оксиЗ-метоксибензоата.Циклобранил-ацетокси-метоксибензоат (30 г, 0,0474 моль), полу- ,55ченный на стадии а, растворяют втетрагидрофуране (300 мл) и к полученному раствору добавляют 25%-ный водный аммиак (60 мл). Полученнуюсмесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч, затем выпаривают досуха припониженном давлении. Оставшиеся кристаллы перекристаллизовывают из смесиацетон-вода (5:1, объем/объем), врезультате чего получают циклобранил 4-окси-метоксибензоат (23, 1 г),выход 82%, т.пл, 191- 193 С.Удельное вращение31, + 55,8(21,08 г, 0,085 моль), суспендированной в толуоле (100 мл), добавляют тионилхлорид (12,86 мл, 2 экв)и перемешивают при 60 С в течение2 ч. Затем полученную смесь выпаривают при пониженном давлении. Остаток суспендируют в толуоле (150 мл)и пиридине (ЗО мл), и к суспензиидобавляют циклобранол (30 г,0,068 моль). Полученную смесь перемешивают при 60 С в течение 2 ч.Затем полученный раствор выпариваютпри пониженном давлении. Остатокэкстрагируют хлороформом (300 мл).Полученный экстракт сушат, концентрируют в вакууме и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель- толуол), в результате чего получают циклобранил 3,4-диацетоксибензоат (24,2 г), выход 54%, т.пл. 165-166 С.Удельное вращениео + 5 1,3