16, 17 -циклогексано-17 -ацетил-13-метилгона-4, 9 диен-3-он, проявляющий прогестагенную активность

СОЮЗ СОВЕТСКИХСОЦИАЛИСТИЧЕСНРЕСПУБЛИК ПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ ЕЛЬСТВ КОМУ С КАВ Изобретение относится представителю стероидах генов ряда гонана, а име 17-циклогексано-. аце гона, 4,9-диен-З-ону, фо. Н 3 СФ к новому прогестано к 161, ил3-ме тил- мулы ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМПРИ ГКНТ СССР(71) Институт органической химии им, Н,Д,Зелинского и Институт акушерства и гинекологии АМН СССР (72) А,В,Камерницкйй, И,С,Левина, В,ВКорхов, Г,В.Никитина (81), Курт Понсольд, Хельмут Каш, Вольфганг Штольцнер и Анатолий Куришко (00)(56) Ргоревгегопе, ргодевгаг.опа 1 дгцав апд ацг.Иегг 111 гу а 8 епге, 711, ей .Таце 1 М, рег 8 ашоп Ргевв. 1972,М 1 уа 1 е Т., Воо 1 сз М.Н. ТЬе ге 1 аг.1 оп Ьегчееп гге зггцсгцге апй рЬув 1 о 1 оя 1.а 1 асхч 1 гу ой ргодез 1 агюпа 1 вгегоЫз. МейЬойв 1 п Нсгшопе КевеагсЬ, Ей. ПогГщап К,Л. ч, 5, Меч Уог 1 с, Асайеш 1 с.ргевв, 1966, рр.59-145.Авторское свидетельство СССР В 12515 О, кл. С 07 3 1/00, 15.11.84.(54)6 ь, 1-ЦИКЛОГЕКСАНО-АЦЕТИЛ-МЕТИЛГОНА,9-ДИЕН-З-ОН, ПРОЯВЛЯЮЩИЙ ПРОГЕСТАГЕННУЮ АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение .касается.", стероидных соединений ряда гонана в част" ности 16 Ы,1 й-циклогексанос"ацетил-З-метилгона,8-диен-З-она (ГН) который проявляет прогестагенную активность и может быть использован в медицине. Для выявления лучшей активности у соединений указанного ряда получен новый ГН, Синтез ГН ведут омылением енольного эфира разбавленной минеральной кислотой в смеси ацетон дихлорметилен и бпомированием полученного 3-кето-Ь -стероив юда пиридинийбромидом - пербромидом или рромом в пиридине и окислением В-кетопродукта по Джонсу (СгО 4,9НВ 04-НО), Выделение ГН ведут экстракцией СНС 1 упариванием и хрома" тографированием, Т.пл. 115-119 С.К - 168,5 (СНС 1, с = 1,06). При дозе 0,5 мг/кг ГН показывает максимальную активность (по индексу Мак-Фейла 3,5) в то время, как известный левоноргестрел только 5 ОХ-ную активность (индекс 2), Токсичность ГН очень мала Л)з 25000 мг/кг.ОК ОННМО ,0 О 30 ОИ 0 350 1) 0 П р и и е р .1, 16 Ы 7 Ы,-Циклогексано-(2 -оксиэтил) -13-метилгон 5 (10) -ен-З-он,40138 г (372 ммоля) 16 Ф 17 юб-циклогексано-метокси-(2 -оксиэтил)13-метилгона 2,5(10)-диена суспендируют в 34,2 мл 803-ного водного ацетона с.1,2 мл 0,15 М Раствора НЕБО+ 45в ВОЯ-йом водном ацетоне, Затем прибавляют 33 мл СН С 1 и смесь перемешивают 30 ч при комнатной температуре, Реакционную смесь разбавляютводой и стеройд экстрагируют СНС 12 .,Остаток, полученный после удалениярастворителя, представляющий собоймаслообразную смесь 20-эпимерныхспиртов (ЕТЕ). используют беэ очистки в следующей стадии,16017 К-Циклогексано"(2 -окси-.этил)-З-метилгона,9-диен-З-он,Раствор 1,327 г (3,72 ммоля) 1 бЫ,17 к;циклогексано-(2 -оксиэтил)проявляющему прогестагенную актив".ность,Цель изобретения - получение нового производного стероидных соеди,р 5н ений ряда гонана , содержащего Ь3-ке тогрупп ировк у, циклогексанов оекольцо в положениях6 К и 1 7 М , ацетильную группу в положении 1 7 13 име тильную группу в положении 1 3 , обладающего преимуществами по прогестагенной активности в сравнении с из-, .в ес тными структурными аналогами .Описываемое соединениеполучают из 1 бЫ ,7 М,-циклог ексано"3-ме токс и 7 - ( 2-ок сиэтил) -3-ме тилгона2, 5 ( 1 О) -диена (ТТ ) , омылением енольного эфира. Раэ бавленной минеральной кислотой в смеси водный ацетон - СНС 1и бромированием -. дегидробромировани5(10ем полученного 3-кето-Ь -стероида(ТТТ) пиридинийбромидом, пербромидомили бромом в пиридине вЬ-кетопро 49дукт (ТЧ) с окислением последнего по,Джонсу в целевой продукт (Т) , 25 13-метилгон(10)-ен- она в 26,5 мло пиридина охлаждают до -5-0 С и при перемешивании под аргоном прибавляют в течение 30-40 мин 1,445 г (3,98 ммоля) пиридинийбромида - пербромида. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении еще 30 мин, после чего прибавляют 2-метил-бутен (для устранения избыточного брома) и выдерживают еще 5 ч при комнатной температуре. Смесь, выливают в воду и эк страгируют СН С 1. Экстракты упаривают в вакууме и остаток кристаллизнруют из ацетона, Получают 1,06 г 16 Ы,17 Ы;циклогексано-(2 окси/ этил)-З-метилгона,9-диен-З-ойа, который используют в следующей стадии.16 К,7-Цикцогексано(-ацетил З-метилгона,9-диен-З-он.К охлажденному до 0-10 С раствору 0,679 г (1,91 ммоля) 16 Ы,17 Ы-циклогексано-(2 -оксиэтил)-13-метилгона,9-диен-З-она в 30 мл ацетона в течение 2 мин при перемешивании добавляли 1 мл реактива Джонса (СгО-НБО-Н 0). Через 10 мин избыток окислителя разложили добавлением 0,5 мл изопропилового спирта, вылили в воду и зкстрагировали СНС 1. Остаток, полученный после удаления растворителя, хроматографировали на силикагеле, При элюировании смесью толуол-ацетон (40:1) выделено 0,543 г 16 Ы,17 Ы-циклогексано-ацетил" метилгона,9-диен-З-она с т,пл. 115 в19 С (эфир-гексан).ГЫ 7: -168,5 (СНС 1 з, с 1,06),Описываемое соединение формулы 1 проявляет высокую прогестагенную активность при введениивнутрь на экспериментальных животных (крольчихах), Была изучена прогестагенная активность в тесте трансформации пролиферации эндометрия (тест Клауберга-Макфейла) в сравнении с прогестероном и синтетическим препаратом считающимся одним из самых активных гестагенов и широко применяющимся в медицинской практике, левоноргестрелом. Инфальтильные крольчихи с массой 800- 1100 г обрабатывались в течение 4 дней 5 мкг/день 17 ф -бензоата эстрадиола. С 8 по 11 день орально вводились ис.пытываемые вещества (прогестерон подкожно, т,е, при оральном введении он неактивен). На 12 день проводили аутопсию и изменения в эндометрииоставитель Т.Гусарова ехред И.Верес едактор М.Самерханов Корректор Н.Король Заказ 993ВНИИПИ Государственног113035 4 Подписноепо изобретениям и открытиям при ГК Ж, Раушская наб., д. 4/5 Тираж омите сква,оизводственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,101 5 131121 ,рассчитывали морфометрическим методом, Испытания показали высокую оральную прогестагенную активность описываемого соединения 1: в суммарной дозе 0,5 мг/кг оно показало максималь 5 ную активность (индекс Мак-Фейла 3,5) в то время как в этой дозе левоноргестрел имел только 507.-ную активность (индекс Мак-Фейла 2,0); а прогестерон имел максимальную активность только в дозе 4,0 мг/кг.Изучение острой токсичности на мьппах показало, что 16 М,17 К-циклогексано-ацетил"13-метилгона,9" диен"он формулыв дозах до 25000 мг/кг не токсичен.Таким образом, описываемое соединение формулы 1 обладает при отсутствии токсичности высокой прогеста 7 6генной активностью. превыщающей таковую у иироко применяющихся в мировой медицинской практике препаратов ряда гонана - левоноргестрела иприродного гестагена - прогестерона. Формула изобретения