Способ получения сложных эфиров геста-генов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советски. Социалистических Республик(23) Приоритет - (32) 22, 01, 76 С 07 3 5/00//А 61 К 31/56 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий.6,07(088.8) Дата опублнкоеання описания 1701,81 Иностранцы Ганс Якоб Фекс, Бертил Вальдемар Гансен, Кристер Аксель Хольмберг, Кнут Бертил Хегберг и Имре Кенивес(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма нАктиеболагет Лес"(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВГЕСТАГЕНОВ- о-б-в-У-с-(д)-(х 1ир0 0 Изобретение относится к новым стероидным производным, сложным эфирам гестагенов общей Формулы 5 с-Р, где Р представляет собой 5 10 где Р - ) - или-галоидзамещенная алкильиая группа С-С 4, причем галоидом являются хлор или бром;Р" - выбран из группы, включающей водород, низший алкил, низшую алкоксигруппу и галоид;А - линейноцепная углеводородная цепь С -С 1, насыщенная или содержащая одну двойную связь, причем самое большее 2 атома водорода радикала А за мещены низшим алкилом и самое большее один из атомов водорода, расположенных на углеродном атоме, примыкающем к -С;,руппе, замещен группой, выбранной из амино- или низшей алка ноиламиногруппы;В - линейноцепная насыщенная углеводородная цепь С -С 4, причем самое большее 2 атома водорода замещены низшим алкилом; 30 Х и У независимо выбраны из группы, включающей -МН- и -5-;К и и независимо выбраны из 0 и1;5 е представляет собой остаток стероида., выбранный из группы, состоящей из углерод-углеродных скелетовпрегнена, прегна,6-диена и 19-норпрегнена, причем казанный стероидный остаток присоединен по своему17-положению к Р,Соединения общей формулы 5 с-Р обладают ценными фармакологическимисвойствами. Использование известнойреакции этерификации спиртов карбоновыми кислотами или их реакционноспособными производными позволяетполучать новые сложные эфиры гестагенов, обладающие ценными Фармакологическими свойствами.Цель изобретения - расширение ассортимента стероидных производных,обладающих ценными фармакологическими свойствами.Цель достигается способом получе-ния новых сложных эфиров гестагеновформулы 5-Р, заключающимся в том,что стероид формулы 5-0 Н, где 5 симеет вышеуказанные значения, или егогде А, Х, В , В , К и и имеют выше 2.указанные значения, или с ее реакционноспособным производным, причемпроцессы проводят в присутствии ангидрида, такого как трйфторуксусныйангидрид, или в присутствии натализатора - сильной кислоты, такой как арилсульфоновая кислота или перхлорная кислота, или основания, такого как пиридин, й,й-диметиланилин или тризтиламин, при этом реакционноспособные группы в исходном 5 с-ОН при необходимости защищают с последующим снятием зашиты, после чего целевые продукты выделяют известными методами.П р и м е р 1, Смесь 20,0 г 17 Ф -оксипрегнен-диона,20 и 145 г хлоруксусного ангидрида нагревают при 85 ОС в течение 22 ч. После охлаждения добавляют 200 мп хлороформа и раствор промывают водой и водным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают с получением маслообраэного вещества, к которому добавляют 50 мл диэтилвого эфира, Выпавший осадок отфильтровывают и фильт- рат выпаривают досуха. Остаток растворяют в смеси концентрированной ИЯ (2 мл), 100 мл метаноЛа и 10 мл толуола. После выдерживания при 50 ОС в течение 3 ч, раствор выпаривают и остаток растворяют в 200 мл хлороформа. После промывки бикарбонатом натрия и водой, высушивания и выпаривания получают маслообразное вещество, из которого после обработки 25 мл простого эфира выпадают в осадок кристаллы 17-Ф-хлорацетокси-прегнен-диона,20 (1,13,1 г) . Т.пл.216-217 оС после перекристаллизации из смеси ацетона и воды.Структура подверждается данными е ЯМР и ИК, а также анализом на содержание хлора. Основными сигналами в ЯМР-спектре являются следующие: (Р (м.д, (Ор 70) синглет, ЗН, Н), 1,20 ( с, ЗН, Н), 2, 09 (С, зН, -СОСНД,б реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы НООСВЙ или ее реакционноспособным производным с получе нием сложного эфира общей формулыФ05 й-С - В-Кгде 51 и В имеют вышеуказанные значения;й означает группу, которая вмесье с СООН-группой может в одну или,две стадии образовывать группу-М-С-.О и затем полученный эфир подвергают взаимодействию с кислотой общей фор- мулы ЪЯНООб "А)-(Х)) 4,12 (с, 2 Н, -СН СГ), 5180 (уширен-ный ср 1 Нр Н 4).П р и м е р 2. К смеси 80,8 г4-броммасляной кислоты и 68,0 мл трифторуксусного ангидрида добавляют80,0 г 17-с-оксипрегнен-диона,20.После выдерживания при 4 оС в течение .48 ч реакционную смесь выливают всмесь льда и хлористого метилена, Органический слой промывают водой иводным бикарбонатом натрия, высушивают и выпаривают с получением маслобразного вещества, которое растворят в смеси 4 мл концентрированнойН 5 ОА, 200 мл метанола и 200 мл то 15луола. После выдерживания при 50 Св течение 3 ч раствор обрабатываюттак, как это описано в примере 1, сполучением 99,0 г 17-с-(4-бромбутаноилокси)-прегнен-диона,20 (Ц .Т. пл. 134-135 оС (из смеси ацетона3) и воды),Таким же путем получены следующиесоединения из соответствующих исходных вещества: 17(4-хлорбутаноилокси)-19-норпрегнен-дион,20; 17-Фд в (5-бромпентаноилокси)-б-Ф-фторпрегнен-дион,20; 17-Ф-(4-бромбутаноилокси)-б-с метилпрегнен-дион,2017-о-(4-бромбутаноилокси)-6-хлорпрегна -4,б-диен,20-дион; 17-Ж-(4-бромбутаноилокси) -б-метилпрегна,б-диен,20-дион и 17-Ф-(4-бромбутаноилокси)-б-хлор-Ф, 2-й-метиленпрегна,б-диен,20-дион.П р и м е р 3, 22,1 г 4-й,й-бисв(2-хлорэтил)-амино-фенилуксуснойкислоты добавляют к раствору 27,2 гтетрабутиламмонийсульфата кислогов 80,0 мл 2 молярного раствора йаОН.Смесь энергично перемешивают в течение 3 мин, а затем экстрагируют триж 40 ды по 150 мл хлороформом. К высушенному экстракту добавляют 24,4 г17-о-хлорацетоксипрегнен-диона,20,полученного по примеру 1, и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч, Остаток, полученный после выпаривания растворителя, хроматографируют на силикагелевой колонке, используя в качестве элюентасмесь толуола и зтилацетата (2:1),Элюированная фракция, имеющая йу0,40 цает 33,4 г 17-с-(й,й-бисв(2-хлорэтил)-акино)-фенилацетокси-ацетокси-прегнен-диона,20 1 Ц,Темпера;ура плавления 72-73 оС послеперекристаллизации из метанола.По существу таким же путем получают следующие соединения из соответствующих сложных галоидзфиров17-Ф-оксистероидов, полученных попримерам 1 й 2, и соответствующихО кислот (структура соединений подтверждена, как и для вышеуказанного соединения): 17-о-(4-(й,й-бисв(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-бутаноилоксиацетоксн -прегнен-дион,20;17-с(-Г 4 в (4 в (й,й-бис-)2-хлорэтил) --6-о-Фторпрегнен-дион,20, 6-хлор-6- 4-(4-(9 Д -бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил), бутаноилоксиацетокси 1-1-б 2 о.-метилпрегна,6-диен,3,20-дион, 17 (25) -2-амино-З-(4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-дропаноилоксиацетоксипрегнен-дион,20 (получен из соответствующегоМ-бензил-производного), и его хлоргидрат (получен обработкой свободногоамига соляной кислотой), 17-4-25)-2-амино-З-(4-(М,М-бис-(2-хлорэтил) --амино)-фенил)-пропаноилокси) -бутаноилоксипрегнен-дион,20 (получен из соответствующего й-карбонилоксибензил-производного) и его хлоргидрат (получен обработкой свободногоамина соляной кислотой); 17-(25)"2-ацетамидо-З-(4-(М,М-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-пропаноилоксиацетокси прегнен-дион-З, 20; 17-34 25)-2-ацетамидо-З-(4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-аминофенил)-пропаноилокси)-бутаноилокси)прегнен-дион,20;17-о-(4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-бутаноилоксиацетокси)-6-сб-метилпрегнен-дион,20; 17 Ф ").4 в (М,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилацетоксиацетокси 1-6-метилпрегна,6-диен,20"дион; 6-хлор-(Х-(М,Й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-4-метилбензоилоксиацетокси-прегна,6-диен,20-дион;.17-(26) -2-амино-(3-(М,М-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)пропаноилоксиацетокси )-прегнен-дион,20 (получен из соответствующегоЯ-карбонилоксибензилпроизводного) иего хлоргидрат (получен обработкойсвободного амина соляной кислотой );17- (. (25)-2-амико- (2-(М,М-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил) -пропаноилоксиацетокси-прегнен-дион(получен из соответствующего И -карбонилоксибензил-производного) и егохлоргидрат (получен обработкой свободного амина соляной кислотой);17(4-(4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)-бутаноилокси)-бутаноилокси 1-6 о -метилпрегнен-дион,20;6-хлор-с-(4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилацетокси)-бутаноилокси)-прегна,4-диен,20-дион,17 с -(4-(3-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-ами 5но)-4-метилбензоилокси)"бутаноилокси-метилпрегнена,6-диен,20-дион; б-хлор-сс-(.4-(4-(й,й-бис-(2-хлорзтил)-амино)-фенил)-бутаноилокси)-бутаноилокси-О, 2-Ю-метиленпрегна,6-диен,20-дион; 17 сб-хлор-З-(М,М-бис-(2-хлорэтил)-амино)- бензоилоксиацетокси 1 -6 Ф-фторпрегнен-дион,20 и 176 в 3-(4-(й,й-бис - (2-хлорэтил)-амино) -Ф-нокси) -пропи-.онилоксиацетокси-прегнен-дион,20,5 П р и м е р 4. Смесь 40,7 г17 о -хлорацетоксипрегнен-диона,20полученного согласно примеру 1, и32,6 г азида натрия в 500 мл 60-ногоацетона кипятят с обратным холодиль 2 О ником в течение 16 ч. Ацетон удаляютвыпариванием, а водный раствор экстрагируют 1:1 смесью эфира и этилацетата (3 х 100 мл). Соединенные экстракты промывают водой, высушивают и выпаривают с получением маслообразноговещества, из которого после обработкидизтиловым эфиром, выпадают кристал-,лы 17 Ф -азидоацетоксипрегнен-диона-.-3,20 (32,0 г).Раствор 25,2 г трифенилфосфинав 100 мл бензола по каплям прибавляютк раствору 32,0 г вышеуказанного азида в 200 мл бензола. После кипяченияс обратным холодильником в течение4 ч раствор охлаждают до комнатнойтемпературы н через раствор пропускают ток сухого НС Р до техпор, покане начнет выпадать осадок. Для завершения полного выпадения осадкадобавляют эфир и образующиеся крис 40 таллы собирают, Продукт растворяют вхлористом метилене и раствор послепромывки водным бикарбонатом натрияи водой, высушивания и выпариваниядает 9,40 г 1-окса-азациклогекс-ен-она (А), образуемого путемспонтанной внутримолекулярной конденсации 17 Ф -аминоацетоксирегнен-диона,20. Структура соединенияА подтверждается ЯМР-спектром: 0(м.д.)0 97 (с, ЗН, Н 18):;" 1 19,(с, ЗН,Н), 2, 27 (с, ЗН, СН 3-С=М -),4,14 и 4,48 (дублеты, каждый 1 Н, АВсистема с= 22 Гц, -й -СН-СО- ),5,75 (уширенный с, 1 Н, Н).Соединение А (9,40 г ) растворяют55 в смеси 240 мл ацетона и 120 мл 0,15молярного водного раствора КС 8, рНраствора поддерживают постоянным 4,2путем непрерывного прибавления 5 молярного раствора НС 1. Когда прекрадо титс. расходование НСК прибавляютраствор 22,0 г 4-(4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-Фенил 1-масляного ангидрида в 200 мл ацетона и рН смеси поддерживают 4,2 путем непрерывного добавления 5 молярного раствора МаОН.Когда прекратится поглощение МаОН,выпариванием удаляют ацетон, и водны 1"раствор экстрагируют смесьа эфира иэтилацетата (1;1,3 х 100 мл). Экстракт промывают 1 М водным карбонатомнатрия и водой, высушивают и выпаривают. Остаток растирают в порошок вкипящем диизопропиловом эфире, а затем перекристаллизовывают из смесиэтилацетата и диизопропиловбго эфирас получением 8,85 г 17 Ф -4-(4-(М,К-бис-( 2-хлорэтил)-амино)-фенил) -бутаноиламиноацетокси)прегнен-диона,20, ( разлагается при нагревании) П р и м е р 5, К раствору 27,2 гкислого тетрабутиламмонийсульфатав 80 мл 2 М йаОН прибавляют 13,4 г4-нитробензойной кислоты. Смесьэнергично перемешивают в течение15 мин, а затем экстрагируют триждыпо 150 мл хлороформом.К высушенному 2 Оэкстракту прибавляют 27,2 г 17 ж -бромацетоксипрегнен-диона,20, полученного по примеру 1. После кипячения с обратным холодильником в течение 24 ч раствор промывают водой,2,5 М Н 504, водой, водным бикарбонатом натрия и водой, высушивают ивыпаривают. При прибавлении 1.00 млсмеси толуола и этилацетата в соотношении 1:1 к остатку от выпаривания выпадают в осадок 29,1 г кристаллов 17 с в (4-нитробензоилоксиацетокси)-прегнен-диона,20.ПОлученный выше сложный эфир4-нитробензойной кислоты (29,1 г)суспендируют в смеси 4,300 мл трет- З 5 -бутанола и 700 мл воды, а затем покаплям при перемешивании прибавляют58 мл 1 М КОН. После выдерживаиияпри комнатной температуре в течение16 ч прибавляют воду и раствор экстрагируют хлороформом (5 х 1000 мл).Соединенные экстракты высушивают ивыпаривают и к остатку прибавляют1:1 смесь толуола и этилацетата(120 мл). После выдерживания при комнаткой температуре в течение 16 чотфильтровывают 11,0 г кристаллов17 Ф -оксиацетоксипрегнен-диона,20(2,6 г) получают из фильтрата хроматографией на силикагелевой колонке, используя смесь толуола и этилацетата (1:2) в качестве элюента (В0,25). 55Вышеуказанные спирт ацетилируют уксусным ангидридом в пиридине с получением 17.-с-ацетоксиацетоксипрегнен-диона,20, который проявляет следующие основные сигналы в ЯМР-спектре: Ю (м.д.) 0,69 (с, ЗН, Н);1,19 (с, ЗН, Н;, 2,17 и 2,17 (синглеты, каждый по ЗН, 2-СОСН), 4,65 (с, 2 Н, -ОССН-), 5,76 (уширенный с, 1 Н, Н).о Раствор 13,6 г вышеуказанного спирта в 200 мл абсолютного бензола обрабатывают фосгеном при 5 С. После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч раствор выпаривают с получением кристаллического остатка, из которого после обработки эфиром получают 14,2 г 17 Ф -хлоркарбонилоксиацетоксипрегнен-диона,20.1 Раствор 14,2 г вьваеуказанного хлорформиата в 100 мл сухого хлороформа пикапывают при перемешивании при 0 С к смеси 11,4 г хлоргидрата М,М-бис- -(2-хлорзтил)-4-Фенилендиаминаи 7,95 г триэтиламина в 100 мл сухого хлороформа. После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч раствор промывают водой, 2 М раствором НСВ и водой, Высушивание и выпаривание дает маслообразное вещество, которое хроматографирует на силикагелевой колонке, используя смесь толуола и этилацетата (2:1) в качестве элюента. Фрация, имеющая величину й, равную 0,28, дает 7,35 г 17 с -- 4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилкарбамоилоксиацетокси)-прегнен-4-диона,20 (1, т.пл, 104-105 С).В основном тем же путем получают следующие соединения из соответствующих сложных галоидэфиров 17 а-оксистероидов, полученных по примеру 1, и соответствующих 4-фенилендиамин и 4-аминофенола соответственно: б-хлор- -17-сс-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино-)2-метоксифенилкарбамоилоксиацетокси 1-16-метиленпрегна,6-диен,20- -дион; б-хлор-с-(й,й-бис-(2- -хлорэтил -амино)-Феноксикарбонилоксиацетокси)-16 Ф - метилпрегна,6- -диен,20-дион и 17 сс -Е 4-(й,й-бис- -(2-хлорэтил)-амино-)феноксикарбонил-оксиацетокси-прегнен-дион,20.П р и м е р б. К раствору 17,0 г кислого тетрабутиламмонийсульфата в 10,0 мл 5 М раствора йаОН добавляют 3,25 г азида натрия. Раствор экстрагируют 100 мл хлористого метилена и к высушенному экстракту прибавляют 100 мл толуола. Хлористый метилен удаляют выпариванием и к толуольному раствору добавляют 17,2 г 17 а -(4- -бром-бутаноилокси)-прегнен-диона,20, полученного по примеру 2После выдерживания при комнатной тем- пературе в течение 20 ч раствор промывают водой, высушивают и выпаривают. Остаток, после обработки эфиром, дает 17 о в (4-азидобутаноилокси)-прегнен-диона,20 (14,2 г).Смесь 5,8 г триметилфосфита, 14,2 г вышеуказанного азида и 130 мл толуола нагревают при 85 ОС в течение 3 ч, Раствор выпаривают и к остатку добавляют 250 мл метанола и 250 мл 1 М раствора НС(. После выдерживания при 450 С в течение 3 ч, метанол выпари- вают, водный иствор промывают этилацетатом, а водную Фазу экстрагируют хлористым метиленом. После высушивания и выпаривания экстракта получают 29,1 г хлоргидрата 17-0-(4-аминобутаноилокси)-прегнен-диона,20.Вышеуказанный хлоргидрат амина ацетилйруют хлористым ацетилом с получением 17-б-(4-ацетьламинобутаноилокси)-прегнен-диона,20.К смеси 1200 мл ацетона и 400 мл, 0,14 М КСО прибавляют 42,8 г ангидрида 4-Г й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)- .:Фенилуксусной кислоты. рН раствора доводят до 6,0 и прибавляют раствор 29,1 г вышеуказанного хлоргидрата амина в смеси 1200 мл ацетона и 400 мл 0,15 М КС 6, рН поддерживают 5 6,0-6,5 непрерывным добавлением 5 М йаОН, Когда прекратится поглощение МаОН, выпариванием удаляют ацетон, аводный раствор экстрагируют 2400 мл этилацетата. Органическую фазу про мывают 1 М раствором карбоната натрия и водой, высушивают и выпаривают с получением 41,0 г 17 с-(4-(4-(М,М- -бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилацетиламино)-бутаноилоксн -прегнен-диона,20 (разлагается при нагревании).В основном так же получают следующие соединения из соответствующих сложных галоидэфиров 17 о -оксистероидов, полученных по примеру 2 и соответству" ющих кислот: 17 Ф в (.4-( 2-(4-,(йй-бис- -(2-хлорэтил) -амино) -Фенил)-2-метилпропаноиламино)-бутаноилокси"(-19-норпрегнен-дион-З, 20; 17 Ф -).5- (3- (й, й-бис-(2-бромэтил)-амино)-4-метилбенэоиламино) пентаноилокси 1-б Ф"фтор-З прегнен-дион,20 и 17.с 6 "4-.).3-(й, М-бис-(2-хлорэтил)-амино-метилбензоиламино) -бутаноилокси)-прегнен- -дион,20П р и м е р 7. Смесь 27,6 г 40 3- й, й-бис-(2-хлорэтил) -амино) -4-метилбензойной кислоты и 21,0 г трифторуксусного ангидрида нагревают при перемешивании при 600 С в течение 15 мин. К смеси добавляют 16,5 г 17 45 Ф-оксипрегнен-диона,20 и смесь .нагревают прн перемешивании при 80 С в течение 5 ч.Прибавляют 150 мл толуола, раствор фильтруют и к фильтрату добавляют 20 мл хлороформа.Пос ле промывки водой и водным бикарбонатом натрия, высушивания и выпаривания получают маслообразное вещество, к которому прибавляют смесь 300 мл метанола и 3 мл концентрированной НС 1. После выдерживания при комнатной температуре в течение 16 ч раствор выпаривают н остаток хроматографируют на силикагелевой колонке, используя в качестве элюента смесь толуола и этилацетата (2:1). 60 Элюированная Фракция, имеющая йу=0,40, дает 6,8 г 17 -3-(й,й-бисв(-хлорэтил)-амино).-4-метилбензоилоксн-прегнен-диона,20 (1, т.пл.170-1710 С) . б 5 В основном так же получают следующие соединения из соответствующих искодных веществ (структура соединенийподтверждается, как и выше): 17 Ф - (4-(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенилацетокси)-прегнен-дион,20;17 Ф -4-(ММ-бис-(2-хлорэтнл)-амнно)-Фенил)-бутаноилокси)-прегнен- -дион,20", 17-о-(3-(М,М-бисв(2-хлорэтил)-амино)-4-метнлбензоилокси)-бутаноилокси)-прегнен-дион- -3,20 и 17- 25) -2-ацетамидо-(4- -(й,й-бис-(2-хлорэтил)-амино)-фенил)- -пропаноилокси( прегнен-дион,20.П р и м е р 8, К с еси 125 мл 1,2-диметоксиэтана и 6:5 г 70-ного НС 904 прибавляют 10,8 г Н 90. СМесь нагревают прн перемешивании при 45- 550 С в течение 25 мнн, а затем охлаждают до комнатной температуры. Прибавляют 24,0 г 170 - (4-бромбутаноилоксн)-прегнен-диона,20, полученного по примеру 2, и 10 мл воды, а затем реакционную смесь перемешивают прн комнатной температуре в течение 5 ч. Прибавляют 100 мл хлорЬФорма, смесь фильтруют и Фильтрат промывают водой, водным бикарбонатом натрия и водой. Остаток, полученный после высушнвания и выпаривания, хроматографируют на силикагелевой колонке,используя в качестве элюента смесьтолуола и этилацетата (1:4). Из элюированной Фракции, имеющей й = 0,20,получают 13,6 г 17 о-(4-оксибутаноилокси)-прегнен-диона,20 (т,пл.161162 оС).Спирт ацетилируют уксусным ангидридом в пиридине с получением 17 сх --(4-ацетоксибутаноилоксн)-прегнен-диона,20,П р и м е р 9. Иллюстрирует действие соединений общей Формулы (1) в подавлении роста опухолей.ЛД 50 является дозой, которая вызывает 50-ную смертность животных, а ЕД 50 является дозой, которая вызывает 50-ное понижение размера опухолей.Из представленных ниже гчнных видно, что соединения имеют весьма низкую токсичность н что терапевтические показатели (ТП), т.е. отношение ЛД 50/ЕД 50, очень высоки.Расчет и интерпретация экспериментальных данных находится в согласиисо стандартами, установленными Национальным центром обслуживания по хемотерапии рака.Некоторые из полученных результа" тов представлены в таблицах, которые приведены ниже. Соединенияобозначаются под .кодовым номером,а;б,где а означает пример, в котором описано рассматриваемое соединение, а б относится к порядковому номеру соединений, полученных по этому примеру. Таким образом, соединение 4:2 пред" ставляет второе соединение, получен)250 8 )250 340 2 ЗО 3;2 83 3;3 Соединение Вес опухоли об- работанныеконтроль)ф 4 2 Следующи ния проявля тивность пр танин: 3:5,3:16, 3:18, дополнител т противооп вышепривед :б, 3:11, 3 3:21, 4:1,ные соедине холевую акнном испы, 3:14, :1, б;1 и 0 1/ 3:2 0 О/1 В. Ге Экспе 1000 О/121000 О/12 1000 О/12 сы.Имплантирклеток внутрбрюшинная иплантации. Жмой день.Вес опухоавнивают сных животных.Резу 3 000 ср лей испыт весом оп уемых животныхухолей контроль 2 Со) 2 3: 60 О 100 )1 левых клевнутрибрюсле имплан-" 80 ное по примеру 4. Систематическче названия соединений представлены в примерах,Этот пример показывает,что новые соединения являются полезными при борьбе с ростом опухолей и при подавлении роста опухолей и в некоторых 5 случаях вызывают даже полное уменьшение опухолей и.поэтому могут быть применены при лечении большого количества животных, страдающих от нарушений, легко реагирующих при лечении .противораковыми веществами и иммунодепрессивными веществами.А, Карциосаркома Уолкера 256.Экспериментируемые животные: крысы вида 5 ргапое-Оаи 1 еу. 15Имплантируют кусочки опухолевой ткани диаметром 2-4 мм, подкожно. Ежедневно перорально вводят в течение 5 дней, начиная со дня после имплантации. Животных убивают на девятый 20 деньВес опухолей испытуемых животных сравнивают с весом опухолей контрольных животных.Результаты приведены в табл, 1.Т а б л и ц а 1 ома АН 130.ентируемые животные: крыуют 5 х 10 опухолевых ибрюшинно. Одна внутринъекция в день после имивотных убивают на восьльтаты приведены в табл.2,Таблица ии ЛД 50 ЕД 50 ТП Соединени ЛД 50 ЕД 50 ТП;г 250 50 )5250 2 7125 ) 250 125 )2 Следующие до-волнительные соеди.нения проявляют противоопухолевуюактивность при вышеприведенном испытании: 3:б, 3:8, 3:9, 3:10, 3:13,3:15, 3:17, 3:19, 3;20, 3:22, 3:23,3:24, 3:25, 3:26, 4:2, 5:2, 5:3, б:2,б 3, 6 4 и 7 1.С. Опухоль асцита Эрлиха, Гипердиплоид ЕД 46 хромосомы).Экспериментируемые животные:мышивида ЬРР МНИ.Имплантируют 2 х 10 опухолевыхьклеток внутрибрюшинно. Одна внутрибрюшинная инъекция в день после имплантации. Животных убивают на восьмой день,Вес опухолей испытуемых животносравнивают с весом опухолей контрольных животных.Результаты приведены в табл. 3.Т а б л и ц а 3 Следующие дополнительные соединения проявляют противоопухолевую ак3тивность при вышеприведенном испытании: 3:3, 3:4, 3:5, 3:6, 3:8, 3:93:11, 3:12, 3:14, 3:16, 4:1, 5;1,5:4, б:1, б:4, 7:4 и 7:5.О. Лимфоцитарная лейкемия1210Экспериментируемые животные: мыши вида СОР (СЗНХОВА/ )Р,Имплантируют 10 опухоток внутрибрюшинно. Однашинная инъекция в день потации./2 4,0 13 где 5 с и В и чения;д Р - означа с СООН-групп стадии образ и затем полу взаимодейств мулы еукаэанные зн меют идно, что ностью сп ся в опух рецептора обнаружив елезы и в оеди- ифиевых протся ндокоторая вмеодну или в дппу -У-С-оподвергаютой общей фо ет г ой и овыв ченн ию с уппу, жет в ть гр й эфи кисло е е ормула и етени ОО"-А)к о де Й 1 лкильная оидом яваягачающе алкок родная ержаща ое бол изеичес 283. большееложенкаюСос Тех ави ед И Ред Лыж Подписноекомитета СССРи открытийкая наб., д4/5ая ж 40ногениРа илиал ППП фПатент",У ород, ул. Проектн Время выживания испытуемых животных с выражается в виде процента от времени выживания контрольных животных (с):Действие, ЪсИзменение веса испытуемых животных (Т) сравнивают с изменением веса контрольных животных (С) до пятого дня включительно.АУ= Т-С. Коэффициент смертности не превышает 35 у испытуемых животных на пятый день лечения.Результаты приведены в табл. 4. Из этого примера нения обладают спосо чески концентрироват клетках, обогащенных гестерона, что часто в опухолях молочной метриальных опухолях Способ получения сложных эфировстагенов общей формулы 5 с-й,е й представляет собой 9 1 ик О-б-В-У-б-(Л) (Х)- К о Х) г -или-галоидзамеще а группа С 1-С 4, причем л ляются хлор или бром й - выбран нз группы, вкл водород, низший алкил, низшую группу и галоид,А - линейноцепная углеводо.цепь С -С 4, насыщенная или сод одну двойную связь, причем сам шее 2 атома водорода радикала мещены низшим алкилом и самое один из атомов водорода, расп ных на углеродном атоме, примыаз 9823/82 ТирВНИИПИ Государствепо делам изобре 113035, Москва, Ж,щем к -Я-группе, замещен группой, выбранной йз амино- или низшей алканоиламиногруппы1В - линейноцепная насыщенная углеводородная цепь С -С 4, причем самое большее 2 атома водорода замещены низшим алкилом;Х и У независимо выбраны из группы, включающей -ЙН- и -5-; К и я независимо выбраны из 0 и 1;5 с представляют собой остаток стероида, выбранный из группы, состоящей из углеродных скелетов прегнена, прегна,б-диена и 19-норпрегнена, причем указанный стероидный остаток присоединен по своему 17-положению к Н, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что стероид формулы 5 с-ОН, где 5 с имеет вышеуказанные значения, или его реакционноспособное производное подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы НООСВВ или ее реакционноспособным производным с получеи сложного эфира общей формулыоП5 С-С-В-Ндю где А, Х, К , Н , К и и имеют вышеЯ,указанные значения, или с ее реакционноспособныи производным, причемпроцесс проводят в присутствии ангидрида, такого как трифторуксусный ангидрид, или в присутствии катализатора - сильной кислоты, такой какарилсульфоновая кислота или лерхлорная кислота, или основания, такогокак пиридин, К,й-диметиланилин илитриэтиламин,.при этом реакционноспосабные группы в исходном 5 с-ОН принеобходимости защищают с последующимснятием защиты, после чего целевыепродукты выделяют.Источники информации,принятые во внимание при эксперт1. Бюлер К. и Пирсон Д. Органкие синтезы. Ч. 2, М., 1973, с. ель у федосееваАсталош Ко ректор И, Муск