Способ получения транс -5-алкил-4, 4а, 5, 6, 7, 8, 8, 9 октагидро-2н-пиррол-3, 4 -хинолинов или их аддитивных солей кислоты

О П И С А Н И И ( )978729ИЗЬВРЕТЕН ИЯ Союз Севвикнк. СОЮюянат юа Рвстту блин К ПАТЕНТУ1 Ъеулауатваеый каюОЮт сир в деми к 3 ебретеей н еткритнйДата опубликования описания 30. 11. 82 Инострайцы ймс Бах и Здмунд Ка(72) Авторы изобретения Никол Иностранная фирма Зли Лилли энд Компа( 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-д 1-5-АЛКИ4,4 а,5,6,7,8,8 а,9-0 КТАГИДРОН-ПИРРОЛ-С 3,4-д 3-ХИНОЛИНОВ ИЛИ ИХАДДИТИВНЫХ СОЛЕВ КИСЛОТЫ где В - является Сзаключающимся во вдинения формулы ся к получеобладающих биью которые момедицине.ацилировния с одных или спир1 3.разработка на да, способа С алкиломимодействии со носи ний, иост ение ия д ных елоч иямет оеди коло ений, обическим вой В - С-С з ал Й - имеет укергают взаимодцелевой проду ом виде или в где чени занное знйствию ст выделяюиде соли. Поставле способом пол,4-с 1 3 Форме кольцевое а, 8 а) является оединения получаютпар. Два стереоие рацемат, могут е структур 1 а и 1 Ь,л4 б 1 40 у ,гфВ Н-Ю Изобретение о нию новых соедине ологической акти гут найти примен Известна реак помощью разбавле товых растворов щ Цель изобретен основе известного получения новых:с щих ценными фарма ствами."В разложением 80 мг. 30 35 40 Способ дает единственный преобла.дающий рацемат, содержащий 4 а 8, 8 а о.иэомер и его зеркальное изображение,4 ао 8 аЪ изомер. Расщепление этогорацемата на его компоненты - диастереизомеры можно легко осуществить известными приемами.В вышеуказанных формулах терминС 1-С алкил включает метил, этил,н-пропил и изопропил.Соединения получают в свободномвиде или в виде солей, производныеот неорганических кислот, таких каксоляяая кислота, азотная кислота,фосфорная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, азотистая кислота, также какот нетоксичных органических кислот,таких как алифатические, моно- и дикарбоновяе кислоты, Фенил замещенныеалка, Аные кислотн, оксиалканойныекислоты и алкандикарбоновые кислотыароматические кислоты и ароматическиеи алифатические сульфокислоты.Соединения Формулы 1 приготавливают в соответствии с технологией,представленной ниже. В,схеме реакции1 для удобства представлен только 1стереоизомер, но при этом следуетпомнить, что каждый декагидрохинолини каждый октагидропирроло 3,4-с 11 хинолин существует в виде рацемата,П р и м е р 1. Приготовлениетранс-д 1-5-метил,4 а,5,6,7,8,8 а,9-октагидроК-пирроло(3,4-с 1)хинолинаиэ соответствующего 2-ацетил соединения,1,2 г транс-д 1-2-ацетил-метил,4 а,5,6,7,8,8 а,9-октагидроН-пирроло3,4-ц) хинолин малеата суспендируютв 100 мл метанола и добавляют 10 мл,2 й водного раствора гидрата окисинатрия, Результирующую смесь размешивают при комнатной температуре ватмосфере водорода и затем разбавляют разбавленным водным растворомгидрата окиси натрия. Результирующийщелочной раствор несколько раз экстрагируют хлороформом, Экстракты хлороформа смешивают и промывают насыщен н 4 м раствором хлорида натрия, а затемвысушивают, Выпаривание хлороформа 0 приводит к образованию 400 мл кристалляческого материала с точкой плавления 190-196 ОС с разложением. Хлороформовый раствор этого материала затем хроматографируют на 30 г флоризи ла, используя хлороформ, содержащийувеличивающееся количество (2-53) метанола, в качестве элюанта. Второйглавный компонент, предназначенныйдля элюирования иэ колонны, содержит го транс-д 1-5-метил-. 4,4 а 56,7,8,8 а,9-октагидроН-пирроло(3,4-ц) хинолин,Фракции, содержащие это соединениеобъединяют и растворитель извлекают из объединенных фракций путем 23 выпаривания. Перекристаллизация остатка из эфира приводит к образованию транс-О 1-5-метил,4 а,5,6,7,8,8 а,9-октагидроН-пирроло(3,4-ц)хинолина с точкой плавления 200-222 С с 1Вычислено; С 75,74; Н 9,53 й 14 72Найдено:, С 75,831 Н 9 28, М 14,55.Следуя указанной технологии, транс-д 1-2-.ацетил-н-пропил,4 а, 5,6,7, 8,8 а,9-октагидроН-пирроло(3,4-ц)хинолин подвергают гидролизу с разбавленным водным раствором гидрата окиси натрия. Полученный таким образом транс-д 1 -5-н-пропил,4 а,5 16,7,8,8 а, 9-октагидроН-пирроло(3,4-ц)хинолин очищают посредством хроматографии.иа флоризиле, используя хлороформ, содержащий увеличивающееся количество (2-10) метанола в качестве элюанта. фракции, которые согласно тонкослойной хроматографии указывают на содержание целевого продукта, смешивают и растворитель выпаривают иэ них. 50 Перекристаллизация осадка из смесиметанол"эфирного растворителя приводит к образовэнию 245 мг кристаллического транс-д 1-5-н-пропил,4 а,5,6,7,8,8 а.,9-октагидроН-пирроло И (3,4-ц)хинолина с точкой плавления 169-171 С с разложением; пики ядерного магнитного резонанса 52, 384 и610 периодов в секунду (в СО С 1).Составитель И. БочароваРедактор Н.Ковалева ,Техред Е.Харитончик Корректор Е. Рошко Тираж 445 ПодписноеВНИИПИ Государственного комитета СССРпо делам изобретений и открытий113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4/5 Заказ 9254/78 Филиал ППП "Патент", г. Ужгород. ул. Проектная, 4 5Вычислено: С 64 651 Н 7,84; М 8,38Найдено:, С 64,401 Н 7 62;М 8,12П р и м е р 2, Приготовление транс-5-н-пропил,4 а,5,6,7,8,8 а, В 9-октагидроН-пирроло(3,4-ц)хинолина.Продукт транс-д 1-2-ацетил-н-пропил,4 а,5,6,7,8,8 а,9-октагидро-, -2 Н-пирроло(3,4-с 1)хинолин (из приме- В ра В) растворяют в 20 мл метанола, к которому добавляют 3 мл 2 М водного раствора гидрата окиси натрия. Эту реакционную смесь размешивают при температуре окружающей сре" .ф ды в атмосфере азота 65 мин. Реакционную смесь разбавляют водой и разбавленную смесь экстрагируют несколько раз хлороформом. Хлороформовые экстракты обьединяют, промывают 26 насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают. Выпаривание хлороформа приводит к образованию остатка, который проявляется в :виде одного главного пятна при тонко- ф слойной хроматографии. Эфирный раствор остатка, содержащего транс-д 1-5- -н-пропил,4 а,5 6,7,8,8 а,9-октагид.роН-пирроло(3,4-ц)хинолин, полученного в укаэанной реакции, обрабатыва- Зв ют избытком малеиновой кислоты в растворе эфира, получив малеиновокислую соль основания. Налеиновокислую соль выделяют путем фильтрации и перекристаллизовывают иэ смеси эфир- И метанол. Полученный таким образом транс-д 1-5-пропил,4 а,5,6,7,8,8 а,9- -октагидроН-пйрроло(3,4-с 1)хинолин Способ получения транс-д 1-5-алкил- -4,4 а,5,6,7,8,8 а 9-октагидроН-пиррол-(3,4-ц) -хинолинов общей Формулы где й - С-Сэ-алкил,и их аддитивных солей кислоты, о тл и ч а ю щ и й с я тем, что соединение общей формулы.Ь-врл-Ы 1где й - С -С -алкил-СО1 ЭВ - имеет указанное значение,подвергают взаимодействию с основанием и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. 5 сЬа 11 епЬегд Е.Г., Са 1 ч 1 п И.,1. Аа. сЬеа. ос., 77, 2779 (1955).