Способ получения хлоргидрата (2, 3, 7 )1 2 (1 карбэтокси-3-фенилпропил)амино-1-оксопропил -октагидро-1 -индол-2-карбоновой кислоты в виде, -или, -изомеров

,ЯО 124198 4 С 07 П 209 ЗОБРЕТЕНИЯ ПИ ЕНТ Н 3 о СООН- сн-жн-сн- с-иоос 2 н 5Б-или Б,Б,КБ-изомеров,в видео т л и а ю щ и и с я тем, что соно защищенный октагидро-карбоксилат формулы тветстве Н-индол" ащитная групп такая как И - бу тил,пептидному сопряжениюй аминокислотой формул подвер гаю И-замещен Д. Бг) - СНСООСН 5жнснсон-карбоновой кисулы или ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИ(71) Варнер Ламберт Компани (ПБ) (72) Милтон Луис Хоуфл и Джордж Бобовски (ПБ)(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ХЛОРГИДРАТА (гс(, 3 ф, 7 оД в 1 (2- 1-КАРБЗТОКСИ-ФЕНИЛПРОПИЛ)АМИНО - 1-ОКСОПРОПИЛЗОКТАГИДРОН-ИНДОЛ-КАРБОНОВОИ КИС ЛОТЫ В ВИДЕ Б,Б,Б-ИЛИ Б,Б,КЯ-ИЗОМЕ- РОВ СИ.эием защитной групелевого продукта в ,Б,КБ-изомера.1 12Изобретение относится к способам получения хлоргидрата (2 о(, 3 ,6 7 Я)- 1- 2" (1-карбэтокси-фенилпропил) амино -1-оксопропил) -октагидро-Н-индол-карбоновой кислоты формулы си о сон111 сн, -сн-юн-сн-с-м0000 гн в ниде Б,Б,Б- или Я,Б,КБ-изомерав, обладающих противогипертоническим действием,Целью изобретения является разработка способа получения новых соединений, обладающих ценными фармако - логическими свойствами,с П р и м е р 1, (2(, 3 аУ, 7 щ)-12(1-Кар бэ то к си-фенилпр опил) анино 1-оиаопропил 1 аиоаридран-подол-карбоновая кислота, хлоргидрат,Раствор 5,57 г Б,Б-изомера хлоргидрата этил-(- 1-карбоксиэтил)амино бензолбутанола в 55 мп дихлорме" тана обрабатывают 25 мл триэтиламина, после чего обрабатывают 3,0 г) 1, 1-карбонилдиимицазола,раствор перемешивают при комнатной температуре1 ч, Затем к этому раствору добавля" ют 2,5 мл триэтиламина, после чего добавляют 4,61 г тлел -бутил-(61)-октагидро-Н-индол-карбоксилата (хлоргидрата) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение нож. Смесь фильтруют, фильтрат промывают,0,1 й;уксусной кислотой водой и затем насыщенным раствором хлорида натрия. После сушки над сульфатом магния и удаления растворителя при пониженном давлении получают 8,14 г сырого теи -бутилового сложения эфира данного продукта в виде масла.Раствор 7,94 г трет -бутилового сложного эфира в 75 мп дихлорметана насыщают хлористым водородом (газ) и выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, Растворитель удаляют при пониженном давлении, образующийся пенистый продукт перемешивают с простъм эфиром и извлекают. Данный материал растворяется в воде, фильтруется и высушивается при температуре ниже 0 С. Получают 6,6 г продукта в виде смеси иэомеров, т.пл. 112-150 С; а(+6,2 С (1,053 в 1 и соляной кислоте).Хлоргидрат этип.ь- (1-карбоксиэтил)амино 1-бензолбутаноата, являющийся промежуточным продуктом, ис 40 Ы Для того чтобы отделить Я,Я-изомер, суспензию 10,0 г данной смеси в 200 мл хлорида метилена перемешивают при комнатной температуре 5 мин и фильтруют; образуемый твердый материал, у которого т,пл. 202-204 С, (плавление с разложением)(а. -29 3 С(С=.1, метанол), является менее предпочтительным диастереоиэомером, имеющим К Б -конфигурацию (Я по отношению к: части, образуемой иэ рС -аланина). Предпочтительный Я,Б-диастереоизомер может быть извлечен из фильтрата после концентрирования и перемешивания остаточного продукта с про" стъм эфиром, Он имеет типл.137-39 С; о(3 р =.+31,3 С (С=1, метанол).аЬДругой промежуточный продукт, используемый в данном препарате, хлоргидрат пег -бутил (с 1)-октагидроНпользуемым в данном препарате, можетбыть получен следующим образом,Раствор 2,0 г тР -бутил-(-аланина и 3,78 г атил-бром-фенилбутаноата в 25 мл диметилформамида обрабатывают 1,8 мл триэтиламина, нагреОвают при 70 С в течение 18 ч, Растворитель выпаривают при пониженномдавлении р Остаточныи продукт выпариванин смешивают с водой и экстрагируют зтиловым эфиром, Органическийслой промывают водой и высушиваютнад сульфатом магния. В результатевыпаривания растворителя при пониженном давлении получают маслянистыйТри -бутиловый сложный эфир промежуточного процукта, который, как показывает исследование методом жидкостной хроматографии, является достаточно чистым дпя дальнейшего ис:йользованияоРаствор 143, 7 г туг-бутиловогопожногс эфира в 630 мп трифторук.усной кислоты перемешивают при комнатной температуре 1 ч, Растворительвыпарива.ют при пониженном давлении,остаточьый продукт выпаривания растворяют в простом этилоном эфире иснова выпаривают. Эту операцию повторяют, Затем в эфирный раствор вво"цпт по каплям раствор газообразногохлористого водорода в простом этиловом эфире,цо тех пор, пока не прекращается осаждение. Твердый продуктизвлекают путем фильтрации. Он представляет собой смесь диастереоизоме-,ров, т,пл. 153-165 С;=+3,6 С3 1241индол-карбоксилата, получают следующим образом.Раствор 20,0 г (й 1)-октагидроНиндол"2"карбоновой кислоты в 200 мл,диоксана, находящийся в сосуде высокого давления, подвергают обработке 20 мл,концентрированной сернойкислоты и 120 г изобутилена, выдерживается при 20 С в течение 26 ч приодновременном перемешивании. Затем 10смесь вливают в ледяную воду, содержащую 60 мл 50%-ного раствора гидрата окиси натрия, смесь зкстрагируюттрехкратно простым эфиром. Эфирныйраствор промывают водой, насыщеннымраствором хлорида натрия, затем высушивают над сульфатом магния, обрабать 1 вают изопропаноловым растворомхлористого водорода, затем отгоняютдо образования масла, которое медлен Оно кристаллизуется при выдержке, Твердый продукт извлекают и промываютпростым эфиром, в результате чего получают 11,33 г хлоргидрата сложногоэфира, т.пл.112-116 С,25с П р и м е р 2. (2 (, 3,(Я, 76)-1-.2- 1(1-Карбокси-фенилпропил)аминов-оксопропил -октагидроН-индолкарбоновая киспота.Раствор 2,0 г изомерной смесихлоргидрата (2 , Зс, 7 )-1- 12- (1 карбоэтокси-фенилпропил)амйно 1-1 оксопропил)-октагидроН-индол-карбоновой кислоты в 10 мп воды и 10 млэтанола обрабатывают 0,57 г гидрата 35окиси натрияРаствор выдерживаютпри комнатной температуре 4 ч,временами перемешивая,концентрируют припониженном давлении, остаточный продукт концентрирования растворяют в 40воде, Величину рН доводят до 3,4 разбавленной соляной кислотой, осажденный твердый продукт извлекают, в результате чего получают 0,6 г продук-та в виде смеси изомеров, т.пл.135- 45о137 С (плавление с разложением);3 = + 6,2 С (0,53%, метанол - 1 н,соляная кислота в соотношении 1;1).Разделение октагидроН-индолкарбоновой кислоты.Раствор 20,0 г рацемической (2 ,З.Я, 7)-октагидроН-индол-карбоновой кислоты в 200 мл воды охлаждают в ледяной бане и добавляют покаплям в течение 1,5 ч одновременно, 55но в виде отдельных порций 14,4 млхлористогобензоила и 120 мл 2 н,раствора гидрата окиси натрия, под 988 4держивая при этом рН 6-8. Раствор перемешивают дополнительно 30 мин, рН доводят до 1,8 посредством 1 н, соляной кислоты. Выпадает в осадок ра" цемическая Н-бензоил-(2,Зоф 7 Ц)- октагидроН-индол-карбоновая кислота, которая извлекается путем фильтрации. После перекристаллиэации из этанола получают чистый продукт, т,пл.191-193 С.87,75 г данного соединения вводят в раствор 38,9 г (1)"ф-фенилэтиламина в 700 мл метанола с образованием раствора, который разбавляют 1250 мл этилацетата и эатравливают кристаллом разделенной соли. Из смеси начинает осаждаться соль, После выдержки в течение 18 ч при 5 С соль, изовлеченная путем фильтрации, имеет т.пл, 212-215 С (плавление с разложением); Ы 1= -49,4 С (С=1, метанол),гзПосле перекристаллизации из смеси этилацетата с метанолом в соотношении 2:1 получают продукт с той же температурой плавления и с той же вращательной симметрией.48,2 г левовращающей соли суспен-. дируют в смеси 884 мл воды и 353 мл метанола, подкисляют разбавленной соляной кислотой до рН 2, Через 15 мин исходный твердый продукт растворяют и отделяют новый твердый продукт. Добавляют 430 мл воды и (1)-И- бензоил-(2, 3 4, 7 Я-октагидроН- индол-кар боновую кислоту извлекают путем фильтрации, т.пл. 169-171 С; 1 р =-51,4 С (С=1, метанол).Суспензию (1)-бензоата в 200 мл 6 н. соляной кислоты нагревают с обратным холодильником 4 ч. Образующийся раствор разбавляют 100 мл воды и охлаждают. После фильтрации удаляют выпавшую в осадок бензойную кис- . лоту, фильтрат экстрагируют хлороформом и рН водного слоя доводят до 6,5 разбавленным раствором гидрата окиси натрия. После концентрирования досуха данного продукта получается твердое вещество, которое измельчают и экстрагируют безводным этанолом.После концентрирования этанольного экстракта получают (1) в (2 о, 3-ф 7,ф) октагидроН-индол-карбоновую кислоту, которая может быть очищена путем пропускания через ионообменную смолу в кислотной форме и при осуществлении элюирования 2 н. гидратом окиси аммония с последующим извлече1241988 8Таблица 1 7зина 1 и устраняя образование ангиотензина 11, вызывающего повьппение.кровяного давления. Следовательно,эти соединения снижают повышенноедавление,1 Со, МВ табл,1 и 2 показана активность полученных соединений п чдйто при испытании на ингибирующее действие фермента превращения ангиотензина,2,4 х 10 7,2 х 10 Я о Я О Таблица 2 Ингибирование Эффективность при энзима, вызы- приаме через рот, вающего конвер- относительная посию ангиотен- тенция Соединение зина (1 С о),М 1,3 х 101,0 х 1 О М 1,0 КаптоприлС 1-907 (моноэфир),3,8 РЭ 110,021 (двухосновная кислота) 2,6 х 10 М Испытание АСЕ п чуго: ингиби" моноэфир) и соответствующей двухосрующее действие фермента превращения новной кислоты по примеру 4 (Рг -110, ангиотензина (АСЕ) определяли путем ЗО 021) с известным соединением капто- испытания АСЕ сыворотки морских сви- прилом можно видеть, что С 1-907 обланок в присутствии и в отсутствие дает потенцией, почти в четыре раза испытываемого соединения. АСЕ из сы- превьппающей потенцию каптоприла при воротки морских свинок и испытывае- введении через рот, При испытаниях мые соединения предварительно выдер п ч 1 го на морских свинках против35живали в термостате 10 мин, п 5 осле че- -энзима, вызывающего конверсию легочго вводили меченый субстрат Н-гип- ного ангиотензина, было установлено, пурил-глицил-глицин, После выдержки что потенция соответствующей двухосв термостате при 37 С в течение, новной кислоты вдвое превьппает по мин реакция прекращалась путем 4 тенцию каптоприла. ввода 0,1 н, НС 1, АСЕ расщепляла гип- Прй йспытании п чего на морских пурил-глициловую связь, в результате соинках установлено что потенпиал чего образовывалась глицил-глицин и Рь " 110,021 активнодействующей двухН-гиппуровая кислота. Н-гиппуровую, основной кислоты С 1-907 против энзикислоту затем экстрагировали этилаце ма, вызывающего конверсию легочного фатом, и ингибирование АСЕ данногоангиотензима, в 5 раз выше потенции образца рассчитывали, исходя из коли- каптоприла. Это отражается в почти чества образующейся Н-гиппуровойчетырехкратном увеличении потенции кислоты. при пероральном применении эффективной йормы С 1-907 в сравнении с капВеличина 1 С 5 о является молярной топрилом при снижении кровяного давконцентрацией, которая ингибирует ления у крыс, страдающих повьппенным 503-ную конверсию ангиотензина 1 в почечным кровяным давлением. Кроме ангиотензин 11. Из сравнения соеди- того, С 1-907 обладает более длительнения примера 3 (обозначено С 1-907, ным действием, чем каптоприл.ВНИИПИ Заказ 3619/60 Тираж 379 ПодписноеПроизв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4