Способ получения -метоксицефало-споринов

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАХенту Союз Советских Социалистических Республик.СССР по делам изобретений и открытийОпубликовано 300681,Бюллетень М 24 Дата опубликования описания 300681 ИностранцыМасару Иванами, Тецуя Маеда, Есинобу На Масахару Фудзимото, Нориаки Нагано н Ац(72) Авторы изобретения Иностранная Фирма Яманоути Фармасьютикал Ко., ЛТД Япония)1) Заявит СПОСОБ етение относится я новых цефалоспкоторые имеют а ктивность, а такж ачестве промежуто я других биологич лоспоринов. Изобр кполучени оединений нальную а еются в к чполучени еных цефаИзвестен способ получения произ" водных 7-цианометилтиоацетамидоаб-метокси-(1-метилтетразол-ил)- -тиометил-цефем-карбоновой кислоты ацилированием 71 о-аминас мет. - окси-(1-метилтетразол-ил) -тиометил-цефем-карбоновой кислоты15 производным соответствующей цианометилтиоуксусной кислоты, которую в свою очередь получают взаимодействием соответствующих, галогенацетонитри- О ла и производного тиоуксусной кислоты.т свойстваспособуриновых со.тибактерииспользу ных дляски активетения - расширени в воздействия на ж а о Цель изо сенала сред организм.Указанна бом получен ринов форму стигается спосотоксицефалоспоя це ия лы СН М - М И - 8-. М 1 1дорода, низший ал ) алкил; В - Фенил группа, карбамоил и(низший;алкил)ка ключается в том,и ом в изши где К - ат или окси (н карбоксил, карбаэоил и моил, котор соединение рбали ый з форм о М(и,Я ся актуальным выявле Однако являе ние.". новых анти инфекций, включ ные патогенами,ным химиотерапевотиков для лечения инфекции, вызванстойчивыми к иэвест ическим агентам. г И Эти соединения обладаюми антибиотиков 11 . ЕНИЯ 7 Ы-МЕТОКСИЦЕФАЛОСПОРИНОВ, 1 р ОНАгде К" и К имеют указанные выше значения.Реакцию проводят обычно при комнатной температуре или при охлаждении. Любой растворитель, которыйне принимает участия в реакции, можноиспользовать без ограничения, но,.обычно используют в виде растворителя воду, органический растворитель,такой как Метанол, ацетон, тетрагидрофуран, диметилформамид, или ихсмеси.Соединение Формулы (а) может бытьиспользовано в виде соли щелочногометалла при меркаптогруппе, но в этослучае реакцию проводят в присутствиалифатического ароматического или,гетероциклического основания, такогокак триэтиламин, М,М-диметиланилин,М-этилморфолин, пиридин, колидин,или 2,6-лутидин, карбоната или гидрокарбоната щелочного металла, такогокак карбонат натрия, гидрокарбонатнатрия или гидрокарбонат калия.Кроме того, когда В в соединенииформулы (в) является атомом водорода, то соединение формулы (е) включает таутомер формулы(10)2Я)8 бНгде К имеет вышеуказанные значения.Соединения Формулы (Т) могут бытьлегко превращены в Фармацевтическиприемлемые, нетоксичные и эффективные их соли.Эти соли включают соли щелочныхметаллов, как натрия или калия,(например, используя 2-этилгексаноатнатрия или калия), аммония или сольорганического амина, как новокаина иэтаноламина,Соединения предлагаемого изобретения обладают антибактериальной активностью, в частности против грамотрицательных бактерийИх можно применять орально ректально или с помощью инъекции подкожной, внутримышечной или внутривенной.Инъекции подходящим образом полученного стерильного раствора и суспензии, содержащей эффективное, ноне токсичное количество цефалоспоринового соединения предлагаемого изобретения, является предпочтительнымвидом применения.Дозы цефалоспоринового соединенияпредлагаемогО изобретения составляютобычно 250-3000 мг в день для взрослого человека и могут по разному изменяться в зависимости от условийболезни, возраста, веса и состоянияпациента. Следующие примеры иллюстрируютизобретение.П р и м е р 1 В 10 мл жидкогоаммония суспендируют 270 г 4-карбокси-этилтио-оксиизотиазола. После охлаждения суспензии до -50 оС идобавления 100 мг металлического натрия смесь перемешивают около 30 минпри температуре от -50 до -ЗООС.Жидкий аммиак дистиллируют из реакционной смеси, полученный осадокрастворяют в 20 мл метанола, затем краствору добавляют по каплям при охлаждении льдом 10 мл раствора 600 мг7-бромцетамидои-метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-цефем-карбоновой кислоты в растворе метанола, после перемешивания смеси около 30 мин при охлаждении льдом еемешают около 30 мин при комнатнойтемпературе, После того, как .реакциЩ онную смесь доводят до рН 4 с помощью 4 н. соляной кислоты, реакционныйрастворитель отгоняют при пониженномдавлении.К образовавшемуся осадку добавляютводу и после доведения рН 1 смеси4 н. соляной кислотой продукт экстра"гируют 50-тью мл смеси бутанола иэтилацетата с объемным отношением1:1. Образованный слой промываютдважды водой, затем один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия,сушат над безводным сульфатом магнияи затем растворитель отгоняют дистилляцией при пониженном давлении, Костатку добавляют 30 мл эфира и обраМ зовавшийся осадок извлекают путемФильтрации, трижды промывают по20 мл эФира каждый раз и сушат припониженном давлении с получением560 мг порошка 7 ф-(4-карбокси-оксиизотиазол-ил)-тиоацетамидоФ-метокси-(1-метил-тетразол-ил)-тиометил-цефем-карбоновойкислоты.Спектр ЯМР (дь, ОМ 50) Р (ррм):3,41 (ЗН), 5,58 (2 Н), 3,93 (ЗН),3,99 (2 Н),4,28(2 Н),510 (1 Н).П р и м е р 2. Выполйяя те операции, что и в примере 1, получают100 мг 7-(4-карбазоил-оксиизотиазол-ил)-тиоацетамидо-метокси-(1-метилтетразол-ил)-тиометил-цефем-карбоновой кислотыиз 220 мг 4-карбазоил-этилтио-оксиизотиаэола и 100 мг 7 ф-бромацетамидоЮ-метокси-(1-метилтетЫ разол-ил)-тиометил-.З-цефем-карбоновой кислоты,Спектр ЯМР (д,ОМ 50) ф (ррм):3,30 (ЗН), 3,63 (2 Н), 2,90 (2 Н),3,93 (ЗН)., 4,30 (2 Н), 5,13 (1 Н). Аналогично примеру 1 получают соединения, приведенные в следующих примерах.П р и м е р 3. 7-(4-циано- -оксиизотиазол-ил)-тиоацетамидо"(а)р ЗНгде й и ВФ имеют вышеуказанные значения, в воде, органическом растворителе или их смеси, при комнатнойтемпературе или при охлаждении.45 Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Патент СЮА Р 3920639,кл. 260-243 С, опублик, 1975. где В 1 или ок карбок харбаз бамоил что, с средст низм,Х- СИ С СООВ Составитель З.ЛатыповаРедактор М.Лысогорова Техред 1 М,Голннка орректор Н. Баби 5202/90 Тираж 443ВНИИПИ Государственного комитетапо делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб. Подписи аказ д,4 5 филиал ППП "Патентп, г.ужгород, ул.Проектная,4,-атом водорода, низший и (низший) алкил," КЯ ил, цианогруппа, карбам ил или ди (низший)алкило т л и ч а ю щ и й с целью расширения .арсенавоздействия на живой о оединение формулыОбЬ у Спектр ЯМР (д ОМНО) Ю (ррм): 3,40 (ЗН), 3,64 (2 Н), 3,92 (8 Н), 4,30 (2 Н), 5,16 (1 Н).П р и м е р 7. 7)Ъ-(4-циано- (2-оксиэтил)-З-оксо,3-дигидроизотиазол-ил)тиоацетамидоЫ-метокси- -3-(1-метилтетразол-ил)-тиометил- -3-цефем-карбоновая кислота.Спектр ЯМР (06,ОМЫЛО) Ф (ррм): 3,40 (ЗН), 3,5-3,6 (ЗН), 3,76 (2 Н), 3,93 (ЗН), 4,16 (2 Н), 4,32 (,2 Н), 5,14 (1 Н).П р и м е р 8. 7-(4-карбамоил- -3-оксииэотиаэол-ил)тиоацетамидо- -7 Ы-метокси-1-метилтетраэол-мл) тиометил-цефем-карбоновая кислота.Спектр ЯМР (д, ОМ 50) д (ррм): 3,39, (ЗН)ф 3,49 (2 Н), 3,64 (2 Н), 3,93 (ЗН), 4,28 (2 Н), 5,07 (1 Н). Способ получения 7 а-метоксицефалоспоринов формулы