Способ получения димерных индолдигидроиндолдионовых соединений

Оп ИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских Социалистических Республик(31) 747575 (33) СШЛ С 07 0 519/04 Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытийИностранцыДжин Корин Миллер и Джеральд Эдвард Гутовски(72) Авторы изобретения 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИНДОЛДИГИДРОИНДСОЕДИНЕ ИМЕРНЫХ И.ОНОВЫХ способу ературе ионовых адастью.етанов и Иэк, обл й активнос лучения у изоцианат Изобретение о получения неопис димерных индолди соединений общей осится к ных в ли дроиндол ормулыСгНВ ОСМЯ н 112 СН 9 20 где В - алки да, аллил ил дород; метили В 4 - водора д угой эт и В взятые вм ное кольцо,а или ОСОСН,В9 дород и В вэ или В и В 9 в яг С 0 СН,1й 0л с 1-4 атомами углерои Ь -хлорэтил,В " вооили формил, один из од или гидроксигруппа л В 6 -.Водород, или В 25есте образуют эпоксидР- этил, В -ОСОННВвзятый отдельно - воятый отдельно - ОСН, эятые вместе образуют 3 одну связь между Сцфщих фармакологическоИзвестен способ по Рпутем взаимодействия а соспиртом 1 .Цель изобретения - использованиеизвестного способа для получения новых фармакологических активных ди" мерных индолдигидроиндолдионовых;соединений общей формулы 1.Согласно изобретению описываетсяспособ получения димерных индолдигидроиндолдионовых соединений общей формулы 1, заключающийся в том, чтодимерный индолдигидроиндол общей формулы иггде В,йф ,й",й имеют вышеуказанные значения й - оксигруппа илиОСОСН, подвергают взаимодействию сизоцианагом йМСО,где Н имеет вышеуказанные значения, в инертном органическом растворителе с последующимвыделением целевых продуктов.5Для получения соединений общейФормулы 1, где В - водород, Кф- ОСНпроцесс предпочтительно проводят прикомнатной температуре, а в случае соединений общей формулы 1, где й и К Овместе образуют связь между С и Ипроцесс предпочтительно проводят при30-110 ССоединения общей формулы 1 обладают противоопухолевой активностью. 15П р и м е р 1. Получение винбластин-метил-спиро-оксаэолидино-2,4 -диона.О НРаствор, содержащий 2,84 г свободного основания винбластина в 40 млбезводного бензола смешивают с 15 млметилизоцианата, реакционную смеськипятят в течение 6 ч, далее охлаждают и летучие компоненты удаляют выпариванием. Остаток, содержащий винбластин-метил-спиро-оксазолидин,4 -дион, подвергают хроматоиграфированию на 200 г двуокиси кремния (активность 1). Хроматограммуобрабатывают с помощью 1 л 4-ногометанола в бензоле, с последующей обработкой 2,5 л 6-ного метанола в бенэоле, которым элюируют винбластин/ --дион; выход 0,9764 г, М 835.По этой методике 270 г свободногооснования винбластина подвергают взаимодействию с бутилизоцианатом, получают винбластин 3//-н-бутил-спиро-оксазолидин,4/-диона, выход9 ф ю41 мг, масс-спектр: 891, 877, 859, 4 О837, 836, 819, 818, 792, 747, 650,543, 536(512), 381, 380, 355, 341,325, 295(188), 154, 149, 135, 136,122, 121, 107,98.9 мг свободного основания винбластина подвергают взаимодействиюс аллилизоцианатом, получают винбластин-аллил-спиро"оксазолидин//-2 ,4 -диона, выход 31,3 мг. ПикиЮ //синов масс-спектра при 875, 861, 844,830, 831, 802, 803(784), 650, 543,520, 380, 381, 355, 295,273,242,154,149/ 143 ф 35 ф 122 г 121 г 107П р и м е р 2. Получение винкристин-метил-спиро// -оксазолидинф,4/-диона. 55Винкристин (свободное основание),полученный из 158,3 мг сульфата винкристина с помощью стандартной методики, растворяют в 15 мл безводногобенэола, смешивают с 2,5 млметил- Щизоцианата,кипятят 6 ч, оставляют на.ночь при комнатной темнературе, за. тем кипятят 4 ч,После выпариванияполучают остаток весом 159, 6 мг,который растворяется в метаноле, но д не растворяется в метилендихлориде.После препаративного хроматографирования в тонком слое с использованием растворителя состоящего изэтилацетата и этанола, в соотношении3:1, получают четыре полосы, из которых третья, по порядку полярности,представляет собой винкристин-ме//тил-спиро-оксазолидин,4 -дион, выход 26,8 мг. Пики ионов массспектра при 863, 849, 831, 818, 806,790, 751, 708, 647, 650, 635, 480,393, 369, 355, 283, 270, 268, 183,171, 168, 154, 141, 126, 122, 121.П р и м е р 3 . Получение 1-дезметил-дезацетил- (И-метилкар//бамоилокси)-винбластин-метил-спиро-оксазолидин,4 -диона,е //Используя методику, изложенную впримере 1, 21,7 г 1-дезметил-дезацетил-винбластина подвергают взаимодействию с 3 мл метилизоцианатав 12 мл безводного метилендихлоридапри температуре кипения. 1-Дезметил-дезацетил-(М-метилкарбамоилокси)-винбластин-метил-спиро-оксазолидин,4/-дион, выделяют сиспользованием методики, описаннойв примере 1, и очищают с помощью препаративного хроматографирования втонком слое при использовании метанола, получают 5,5 мг очищенного продукта. Полученное соединение обладает следующими физическими характеристиками. Пики ионов масс-спектра при836, 834 779, 777, 368 256, 241213, 155 и 149,П р и м е р 4. Получение винбластин-Зд - -хлорэтил-)-3-спироф/-оксазолйдин/,4 -диона.Используя методику, изложенную впримере 1, 1,624 г винбластина подвергают воздействию 15 мл ф -хлорэтилизоцианата в 100 мл безводного бенэола, Реакционную смесь перемешиваютв течение 16 ч при комнатной температуре, затем кипятят 2 ч. Образовавшийся остаток, содержащий растворимый в воде комплекс винбластина и-хлорэтилизоцианата, отделяют. Осадок в количестве 1,692 г растворяютв 30 мл воды, и полученный водныйраствор перемешивают при комнатнойтемпературе в течение 16 ч. Этотраствор подщелачивают разбавленнымраствором гидроокиси натрия, и винбластин- ф-хлорэтил)-3-спиро 4 //-оксазолидин,4 ц -дион отделяют иНэкстрагируют метилендихлоридом. Метилендихлоридные экстракты объединяют, растворитель удаляют выпариванием.Остаток, содержащий винбластин// -- 9-хлорэтил)-3-спироц -оксазолидин 2,4-дион, подвергают очистке путем хроматографирования с использованием 150 г двуокиси кремния (активность 1) и получают 1,127 г очищенного материала, Хроматограмму обрабатывают 6 Ъ-ным метанолом в бензоле.Пики ионов масс-спектра полученного соединения: 883, 847, 816, 789, 650, 592, 591, 543, 506, 485, 451, 355, 295, 154, 136, 135, 122, 121, 107.П р и м е р 5. Получение винбластин-(-хлорэтил)-3-спиро-У -оксазолидин,4 -диона и винбластин- -й-(-хлорэтил)-карбамата.К раствору, содержащему 481,2 мг свободного основания винбластина в 14 мл безводного .бензола добавляют 7 мл-хлорэтилизоцианата, кипятят 0 16 ч. Бензол удаляют в вакууме, и остаток подвергают препаративному хроматографированию в тонком слое на двуокиси кремния с использованием растворителя, состоящего из этил ацетата и метанола, в соотношении 3:1. Две неразделенных мобильных полосы объединяют (общий выход 379,4 мг и по)вергают повторному хроматографированию. Из 47 мг этой смеси на 20 препаративной пластинке получают винбластинв (-хлорэтил)-3-спиро-5-оксазолидин(,4 -дион (147 мг) и винбластин-К-(ф-хлорэтил)-карбамат (69 мг), Это последнее вещество имеет масс-спектры с пиками при (881), 835, 821, 780, 763, 692, 593 1 543, 480, 409, 353, 295, 293, 283, 281, 278, 243, 188, 154, 149 и 135.П р и м е р 6. Получение 4-дезацетил-винбластин-метил-спиро- -5 -оксазолидон,4-диона.В 99,7 мг винбластин-метил- -спиро-оксазолидин,4 -диона(кипятят 0,5. н. водном растворе хлористоводородной кислоты в течение 35 1,5 ч, подщелачивают и отделяют осадок и экстрагируют его метилендихлоридом. Метилендихлоридные экстракты выпаривают в вакууме. Образовавшийся осадок подвергают препаративному 40 хроматографированию в тонком слое с использованием силикагеля и растворителя, состоящего из этилацетата и метанола, в соотношении 3:1. Основная полоса содержит 4-дезацетил-винбластин-метил-спиро-оксазолидон 45 -2",4" -дион (32, 3 мг очищенного материала). Масс-спектры." 807, 793, 763, 762, 749, 734, 690, 493, 453, 408, 355, .295, 268, 167, 171, 154,149, 143, 135, 122, 121, 107.П р и м е р 7. Получение 5-дезацетил-винбластин-метил-спиро-5 -оксазолидин,4 -дион"4-(М-меНтил-)-карбамата.Раствор, содержащий 304 мг 4-дез ацетилвинбластина в 10 мл безводного бензола, смешивают с 5 мл метилиэоцианата,. кипятят в течение б ч. Растворитель удаляют в вакууме, остаток (444,4 мг) хроматографируют в тонком щ слое с растворителем, состоящим из этилацетата и метанола, в соотношении 3:1, получают очищенный 4-дезацетил ВЛБ-метил-спиро( -оксазоли(дин, 4 -дион- ( й-метил) -карбамат,обладающий следующими физическими характеристиками: пики .ионов масс- спектра при 850, 807, 793, 775, 762, 734, 452, 355, 154 и 135.П р и м е р 8. Получение 4"дезацетил-винбластинв (-хлорэтил)- -3-спиро-оксазолидин-диона.25 мл безводного метанола, насыщенного хлористым водородом при 0 С, добавляют к 96,9 мг винбластин-Зф-(ф-хлорэтил)-3-спиро-оксазолидинф,4 И -диона( перемешивают в течение 18 ч, выпаривают растворитель в вакууме, добавляют воду со льдом. Этот раствор подщелачивают путем добавления гидроокиси аммония и экстрагируют четыре раза метилендихлоридом.Далее метилендихлоридные экстракты выпаривают в вакууме. Остаток в количестве 88,6 мг подвергают препаративному хроматографированию в тонком слое на силикагеле с использованием для обработки хроматограмм растворителя, представляющего собой смесь, состоящую из этилацетата и метанола, в соотношении 3:1. Полосу, соответствующую Ч 4, элюируют, выход 14,3 мг. Масс-спектры: 841,816,782.П р и м е р 9. Получение 4-дезацетил-винбластин- ф-хлорэтил)йО и-3-спиро-оксазолидин,4 -диона.25 мл Ь-хлорэтилизоцианата добавляют к 9,86 г свободного основания винбластина к 200 мл безводного бензола реакционную смесь далее переме шивают в течение ночи при комнатной температуре и затем кипятят в течение 2,5 ч. Образовавшийся осадок отделяют, растворяют в 300 мл 0,1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты и кипятят в течение ночи. Реакционный раствор охлаждают и подщелачивают путем добавления гидроокиси аммония, а далее экстрагируют метилендихлоридом, Затем эти экстракты смешивают и растворитель выпаривают в вакууме, остаток в количестве 2,8 г подвергают очистке путем хро- матографирования на силикагеле. Хроматограмму обрабатывают бензолом с уреличивающимся метанольным градиен-, том. Выход.192 мг.Формула изобретения1. Способ получения димерных индолдигидроиндолдионовых соединений общей Формулы 1 -кф к%О843753 Источники инринятые во внимани рмации,при экспертизе 1. Физер Л., Физя химия, М., "Хим249. М Органичес 1970, т,2, Составитель Т.Левашова едактор П.Макаревич Техред М.Голинка, Корректор Г,Назаро5202/90ВНИИПИ Государпо делам изо113035, Москва,Тираж 443 Пственного комитета СССРбретений и открытийЖ,Раушская наб., д.4/5 Эака исное лиал ППП фПатентф, г.ужгород, ул.Проектная,где Й означает алкил с 1-4 атомами углерода, аллил или-хлорэтил, Вф- водород, метил или формил, один из В и В" - водород или гидроксигруппа, а другой этил,В -водород,5иди Вф и В 5 взятые вместе, образуют эпоксидное кольцо, а Р- этил, Й - О-С-ЙВ-В или -О-С-СН , кв взявтый отдельно - водород и В 9 взятый отдельно - ОСН, или В и В взятыеЯ вместе образуют одну связь между С и М , о т л и ч а ю щ и й с я тем, что димерный индолдигидроиндол общей формулы ПВ где Ва,О ,В" и В имеют вьпаеуказанные значения, и В - оксигруппа илиьО-С-СН , подвергают взаимодействию сиО изоцианатом формулы ВМСО, где В имеет вышеуказанные значения, в инертноморганическом растворителе с последующим выделением целевых продуктов.2. Способ по п.1, о т л и ч а ю -щ и й с я .тем, что для получения 10 соединения формулы 1, где В - водород, В - ОСН, процесс проводят при9комнатной температуре,3. Способ по п.1, о т л и ч а ю -щ и й с ятем, что для получения соединения формулы 1, где В,и В вме сте образуют связь между С и й процесс проводят при температуре 30-110 С.20