Способ получения 3 4-(2-пиридил)-пиперазин-1-ил -1-(3, 4, 5 триметоксибензоилокси)-пропана или его солей

О П И С А Н И Е 1)718010ИЗОБРЕТЕН ИЯ Сьюа СоветскизСоциалистическихРеспублик К П АГЕНТУ(23) Приоритет - (32) 25.02.77 Гасуддрстаенный кдммтет СССР па делам ыэобретеиий и аткрытяйДата опубликования описания 28,02,80 Иностранцы Арпад Молнар, Карой Фелфельди, Михай Барток, Эгон и Ласло Спорим"Рихтер Гедеон Ведьесетк Дьяр РТ "(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3- (4- (2-ПИРИДИЛ) ПИПЕРАЗИН.1.ИЛ-1. (3,4,5.ТРИМЕТОКСИБЕНЗОИЛОКСИ) ПРОПАНА ИЛИЕГО СОЛЕЙ Предлагается способ получения нового 3-(4-(1 -лиридил) пиперазин-ил.1- (3,4,5 триметок сибензоилокси) пропана, который может найттт применение в медицине.Методы получения сложных эфиров взаимодействиемкислот, их галоидангндридов или эфиров со спиртами широко известны 1,Целью изобретения является синтез нового биологически активного производного пипера- зина. иПредлагаемый способ получения 3. 14. (2.пиридил) пиперазии.1.ил -1(3,4,5-триметоксибен. зоилокси)пропана или его солей заключается в том, что 3. 14- (2.пиридил) пипераза-ил оксилропан вводят вовзаимодействие с 3,4,5-триметоксибензойной кислотой или ее производ.ным, способным к ацилированию, Целевые продукты выделяют в виде,основания или солей.В качестве способного к ацилированию производного предпочтительно используют галоид. ангидрид или С, - С 5.алкиловый эфир 3,4,5-три- метоксибензойной кислоты. Если в качестве ацилирующего средствабрать галоидангидрид, особенно хлорангидрил 3,4,5-триметоксибензойной кислоты, то это ацилирующее средство можно применять в эквимо.лекулярном к ацилируемому пиридил-пиперазиновому производному количестве или в неболь, шом, примерно 10 сном избытке.Реакцию в этом случае проводят в присут ствии безводных инертных растворителей, например, бензола, толуола, ксилола, ацетона, метилизобутилкетона и тому подобных, или в низшем, содержащем 1 - 5 атомов углерода, алифатическом спирте. Температура реакции мо 15 жет колебаться в широких пределах, предпоч.тительно однако, ацилирующее средство добавлять при охлаждении желательно при 0 - 30 С к исходному соединению и затем реак.цию можна вести при повышенной температуре, Зт целесообразно при температуре кипения реакционной смеси. Получаемая в качестве продукта/реакции соль присоединения кисло 1 ы 3- 4-(2-пиридил) пиперазнн-нл -1 - (3,4,5,-триметокснбензоилокси) пропана может непосредственно71801осаждаться и отделяться, например, путем филь.тров ания.Если в качестве ацилирующего средства применяют сложный эфир 3,4,5-триметоксибензойной кислоты и алифатических спиртов, содер.жащих 1 - 5 атомов углерода, то ацилированиецелесообразно проводить в присутствии каталитического количества алкоголятов 1 целочныхметаллов, предпочтительно метилата или этила.та натрия или калия. Ацилирующее средство в 10таких случаях используют в небольшом избытке. Реакцию проводят в присутствии одного изупомянутых растворителей или в отсутствиерастворителей, Температура реакции может ко.лебаться в широких пределах, примерно от35 до 150 С. Предпочтительно работают пригемпературе кипения реакционной смеси, причем выделяющийся во время реакции спиртможно непрерывно удалять путем оттонки.Продукт реакции можно выделять из реакционной смеси, например путем экстракции подхо.дящими растворителями.Полученный в качестве свободного основания продукт реакции путем взаимодействияс кислотой можно превращать в соответствующую соль присоединения кислоты, Для этойцели особенно пригодны дающие физиологи.ческие совместимые соли неорганические илиорганические кислоты, например галоидводородные кислоты, такие как соляная кислота,бромистый водород или иодистый водород,-1-ил 1-1- (3,4,5-триметоксибензоилокси) пропан" -гйдрохлорид,А. Смесь 25 г (0,153 моль) 4-(2-пиридил)- 40пинеразина, 15,5 г (0,164 моль) 3-хлор 1-оксипропана и 23 г безводного карбоната калия в120 мл этанола кипятят с обратным холодильником в течение 20 ч, затем реакционную смесьохлаждают до комнатной температуры и выделяющуюся неорганическую соль отфильтровы 45вают. Фильтрат выпаривают 1 т остаток растворяют в 80 мл водной 20%.ной соляной кислоты, Кислый раствор промывают 30 мл бензола,затем с помощью водного 30%-ного раствораедкого патра устанавливают рН 9. Таким обра. Я 1зом, подщелоченный раствор экстрагируют100 мл бензола, бензольную фазу отделяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают досуха. Остаток после выпаривания растворяют в диэтиловом эфире и ох.лаждают, причем продукт выделяетсяв кристаллической форме, Кристаллы отфильтровываюти высушивают. Таким образом, получают 27 г О3- 4- (2 -ппридил) пппсразин 1-ил.1.оксипропана(80% от теоретического), т. пл, 80 - 81 С.Найдено,%; С 65,32; Й 8,74; й 18,30.СН,5 И ОВычислено,%: С 65,20; Н 8,68; й 18,55Б, 2,2 г (0,1 моль) полученного указаннымобразом соединения растворяют в 15 мл ацето.на и этот раствор добавляют по каплям к ра.створу 2,4 г (0,0105 моль) 3,4,5-триметоксибен.зоилхлорида в 20 мл ацетона. Смесь кипятятс обратным холодильником в течение 15 мини после охлаждения насыщают газообразнымхлористым водородом. При стоянии при 0 - 5 С выкристаллизовывается продукт, кристаллы от.фильтровывают и сушат. Полученный таким образом сырой продукт при желании можно перекристаллизовывать из смеси воды с этано. лом, Получают 3,5 г (72% от теоретического)/3. 4- (2 -пиридил) пиперазин-ил.1. (3,4,5.триметоксибензоилокси) пропал-дигидрохлорида, т. пл. 200-201 С.Найдено,%: С 54,05; Н 6,32; С 14,62,Ц 1 Н С 1 У ЫУ ОВычислено,%; С 54,10; Н 6,40; С 1 14,52, Пример 2. 0,3 г металлического натриярастворяют в 10 мл безводного этанола и к этому раствору добавляот 5,5 г (0,024 моль) полученного в примере 1 А 3-4-(2-пиридил).-пиперазин.1.ил 1-1-оксипропана и 6,2 г (0,028 (0,028 моль) метилового эфира 3,4,5-триметок.сибензойной кислоты, Реакционную смесь нагревают в течение 3 ч при 140 С, причем выделяющийся во время реакции метанол непрерывноотгоняют, Полученный осадок растворшот в 30 мл 20%-ной соляной кислоты и кислый раствор экстрагируют ЗО мл бензола. Фазы разде. ляют, к водной фазе добавляют водный 30%.ный. раствор гидроокиси натрия до достижения рН 8 и затем экстрагируют ставший щелочным раствор 100 мл бензола. Отделенную бензольную фазу сушат над безводным сульфатом натрия и отфильтровывают. Фильтрат при охлаждении насыщают газообразным хлористым водородом, . Осадившуюся соль присоединения кислоты отфильтровывают, сушат и при необходимости перекристаллизовывают. Таким образом полу. чают 7 г 3-4-(ф-пиридил)пиперазин-ил 1- -(3,4,5-триметоксибензоилокси)пропан-дигидро. хлорида (59% от теоретического),Формула изобретения1, Способ получения 3- 4- (2-пиридил) пиперазин.1-ил) -1-(3,4,5-трнметоксибензоийокси) пропана или его солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что 3- 4- (2.пиридил) пиперазин.1-ил) оксипропзн ,вводят во взаимодействие с 3,4,5-триметокси.Заказ 9870/71 Тираж 495 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4/5филиал П 1 И 1 "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 бензойной кислотой или со способным к аци. лированию ее производным с последующим выделением целевого продукта в виде основания или соли,2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве способного к ацилированию производного применяют галоидангидрид или 18010 6С, - С, - алкиловый эфир 3,4,5 гриметоксибензойной кислоты.Источники информации,принятые во внимание при экспертизе1. Вейганд - Хильгетаг. Методы экспериментав органической химии. М., Химия, 1969, с, 343 -352.