Способ получения ( )-2, 6, 11-дигидродибензо-тиепин-11-0н-3 ил-пропионовой кислоты, ее солей или сложных эфиров

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Союз Советскии Социалистических Республик) 21.31.75 сударстеенный немет СССР а делам иэооретеннй и открытий) 6340 ублнковано 25.06.79. Бюллетень23 описания 25.06.79 ата опубликован Иностранец Джек . Экрелл ВеликобританияАвторизобретения Иностранная фирма Синтекс (Ю. С. А) Инк) Заявител ОЛУЧЕНИЯ (д, ) - 2,6,11 - ДИГИДРОДИБЕНЗООН - 3 - ИЛ - ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ,ЛЕЙ ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ 4) СПОСОБ в ТИЕПИНЕЕновых произзотиепинрмулы снсаанее солеи или сложных эфиров, обладающих це ными фармакологическими свойствами,Цель изобретения - получение новых полезных соединений для расширения ассортимента средств воздействия на живой организм. . Предлагаемый синтез производных формулы 1 основан на известной реакции рацемизации оп. тических изомеров в присутствии оснований 1.Предлагаемый способ получения (с, ).2,6,11. -дигидродибензотиепин.он-З-ил-пропионовой кислоты формулы 1, ее солей или сложных зфи ров заключается в рацемизации -изомера соединения формулы 1 путем действия водным илн водно-спиртовым раствором гидрата окиси щелочного металла в атмосфере тшертного газа прл Предлагается способ получени водных (т, )-2,6,11-дигидродибтемпературе от 60 С до температуры кипенияраствора с выделением целевого продукта в сво.бодном виде, в виде солей или сложных эфиров,В качестве сложных эфиров соединений фора мулы 1 получают соединения, содержащие алкилС, - С, с разветвленной или линейной цепью.Сложные эфиры соединения формулы 1 получа.ют этерификацией соответствующих свободных кис-,лот соответствующим спиртовым реагентом. РеакО цию проводят в присутствии сильной кислоты, та.кой как трехфтористый бор, хлористый водород,серная кислота, п-толуолсульфокислота.Если используемый для этерификации спиртовой реагент является жидким при температуре 5 реакции, то он может служить растворителем. Ре.акцию можно проводить в инертном органическом растворителе, в котором растворимы сво.бодные кислоты формулы 1 и спиртовой реагент,таком как углеводородный растворитель, напри мер гексатт, изооктан, декан, циклогексан, бен.зол, толуол, ксилол, галоидированный утлеводородный растворитель, например хлористый мстилен, хлороформ, днхлорзтан, нлн простой эфир,например дизтиловый эфир, дибутиловый эфир,670223 20 ЭО 35 40 45 Ы диоксан, тетрагидрофуран. В том случае, когда спиртовой реагент является твердым, реакцию предпочтительно проводят н неводном жидком инертном органическом растворителе. Реакщгю ведут при температуре от 0 С до темггературы кипения реакционной смеси, предпочтительно используя хлористый водород при температуре от 15 до примерно 35 С.Продукт выделяют обычными способами, такими как разбавление реакционной смеси водой, О экстракция полученной водной смеси несмешивающимся с водой инертным. органическим раст.ворителем, таким как, диэтиловый эфир, бензол,хлористый метилен, и объединение экстрактов, промывка экстрактов водой для нейтрализации с последующим выпариванием при пониженном давлении.Предпочтительными сложными эфирами кислот формулы 1 являются сложные эфиры, полу. ченные из метанола, этилового спирта, пропилового спирта, изопропилового спирта, бутилового спирта, 2.бутилового спирта, изоамилового спирта, амилового спирта, 2-амилового спирта, изопентилового спирта, гексилоного спирта, 2.гекснлового спирта, изогексилоного спирта, гептилово 25 го спирта, 2-гептилового спирта, изогептилоногоспирта, октилового спирта, 2-октилового спирта,изооктилового спирта, нонилового спирта, 2-нонилового спирта, изононнлового спирта, дсцилового спирта, 2-децилового спирта, изодецилово.го спирта, ундецилоного спирта, додециловогоспирта,Кроме того, сложные эфиры формулы 1 могут быть получены переэтерификацией.Соли указанных соединений получают при об. работке этих свободных кислот соответствующим количеством фармацевтическн пригодных оснований (неорганических и органических), а именно гидратом окиси натрия, калия, лития, аммония, кальция, магния, двухвалентного железа, цинка, меди, 2-валентного марганца, алюминия, трехналентного железа, марганца, а также изопропиламина, триметиламина, диэтиламина, триэтиламина, трипропиламина, этаноламина, 2-диметиламиноэтанола, 2.диэтиламиноэтанола, трометамина лизина, аргинина, гистидина, кофеина, прокаина, гидрабамина, холина, бетаина, этилендиамина, глюкозамина, метилглюкамина, теобромина, пу. рина, пиперазина, пиперидина, й-зтилпипериднна и полиаминовых смол. Реакцию проводят в воде или в смеси с инертным, смешивающимся с водой растворителем при 0 - 100 С, предпочтитель но при комнатной, температуре, Типичные инерт. ные, смешивающиеся с водой Органические раст. ворители включают метанол, этанол, изопропанол,55 бутанол, ацетон, диоксан или тетрагидрофуран.П р и м е р 1. 0,05 г .2. (6,11.дигидродибензо Ь, е тиелин.11-он.З-ил) пропионовой кислоты кипятят в атмосфере азота в 6 мл воды, содер 4жащей 0,07 г гидроокиси натрия, н течение 7 ч.Реакционный раствор охлаждают, подкисляют5 мл 2 и. соляной кислоты и экстрагнруют 15 млэтилацетата. Экстракт промынают 15 мл воды,высушивают над сульфатом магния и ныпарива.ют с получением 0,041 г (с 1, ).2 (6, 1-дигидродибензо) Ь, е тиепнн.он З.ил) пропиононой кис.лоты в виде смолы, имеющей а с - 80+1,О(1 Н, сг); 7,0 - 7,6, гп); 8,13 (1 Н, с). МС; .298 (М+) 265,253.П р и м е р 2. 150 мг (с 1, ) .2. (6,11-дигидро.дибензоЬ, етиепин-он 3-ил)пропионовой кис.лоты растворяют в 5 мл метанола и раствор на.Ьыщают хлористым водородом, Спустя 24 ч избы.ток спирта отгоняют в вакууме и остаток очищаютс помощью хроматографии на силикагеле (элюент -смесь этилацетат;гексан = 1;8) с получением120 мг метил-(с,)-2-(6,11-дигидродибензоЬ,етиепин.11.он-З.ил)пропионата в виде масла.УФ-спектр Хдиоксан 250, 350 нм (е 21, 200,2950) .ИК.спектр, Р э: 1740, 1645, 1600 смЯМР-спектр: 8 ТМС,з, м, д,; 1,48 (ЗН, с);3,60 (ЗН, з); 4,0 (2 Н, з); 7,0 - 7,6 (бН, гп);8,10 (1 Н, с 1, с).Пример 3, 300 мг (с, )-2-(6,11-дигидродибензо Ь,е тиепин-он-ил) пропионовой кислоты растворяют в 5 мл иэоамилового спирта ираствор насыщают хлористым водородом. Спустя24 ч избыток спирта отгоняют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на окиси алюминия с получением 350 мг изоамил-(с 1,).(6 Н, с+ гп); 3,70 (2 Н, гп); 4,0 (2 Н, в); 7,0 -7,6 (6 Н, гп); 8,1 (1 Н, с 1, с).Аналогично друтие эфиры, например этиловый,пропиловый, изопропиловый, гексиловый, неониловый, додециловый (с 1, ) -2- (6,11-дигидродибензо Ь, е тиепин-он.З-ил) пропионовой кислотыполучают, заменяя изоамиловый спирт другими,спиртами,П р и м е р 4. 150 мг (с, ).2. (6,11.дигидро.днбензо Ь, е тиепин.11.он 3-ил) пропионовой кислоты в 1 мл метанола титруют 1 н. метанольнымраствором гидроокиси калия до бледнооранжевого окрашивания. Небольшое количество твердой(с 1, ) -2- (6,11-дигидродибензо Ь, е тиепин-он-ил) пропионовой кислоты добавляют до обес-цвечивания раствора. Растворитель отгоняют идобавляют 5 мл толуола. Толуольный растворвыпаривают досуха с получением твердого веще670223 снсООксн (13эфиров, отличаюизацию 1.изомера соеди.осуществляют воднымтвором гидрата окисиосфере инертного газадо температуры кипецелевой продукт в свой или сложных эфиров.и, принятые во внима.стереохимии, ММир,оставитель Т Поповхред М. Келемеш Пап актор О.Коррект ова Тираж 512 ЦНИИПИ Государственного комитета ССС по делам изобретений и открытий 035, Москва, Ж - 35, Раушская наб., д. 4аказ 3510 ное ПП ".Патент", г, Ужгород, ул, Проектная,5ства, которое высушивают при 100 С в вакууме.Получают 158 мг (д, 1).2 (6,11 дигидродибенэоЬ, е тиепин-он 3-ил) пропионата калия, раэ.мягчающсгося при 120 С и имеющего т.пл, 145 -о155 С. Это твердое вещество подвергают плавлению во влажном воздухе и вновь отверждаютс получением 175 мг дигидрата (д, 1)-2 (6,11-дигидродибенэоЬ,е 3 тиепин.11-он-З.ил)пропионатакалия, имеющего т.пл, 88 - 90 С.Аналогично другие соли, например аммониевую и натриевую, (д, 1)2. (6,11.дигидродибензоЬ,е 3 тиепин.11-он З.ил)пропионовой кислоты получают, заменив гидроокись калия, например,гидроокисью аммония и гидроокисью натрия.Пр им ер 5. 175 мг (д, 1).2-(6,11-дигидро. 15дибензо Ь, е 3 тиепин-он.З.ил) пропионовой кис.лоты в 5 мл метанола титруют 1 н. метанольнойгидроокисью калия до бледно-оранжевого окра.шивания. При добавлении 3 мг твердой (д, 1)-2.- (6,11-дигидродибензо Ь, е тиепин-он.З-ил) - 20пропионовой кислоты окраска исчезает, получа.ют раствор, содержащий (д, 1)-2-(6,11.дигидродибензо Ь, е тиепин.он-З-ил) пропйоната калия.Раствор 40 мг карбоната кальция, растворенногов минимальном количестве 1 н, соляной кислоты, 2необходимом для образования раствора карбона.та кальция, буферируют 100 мг твердого хлорис.того аммония, затем добавляют 5 мл воды. Полученный раствор затем добавляют к раствору(д, 1) -2- (6,11-дигидродибензо Ь, е 3 тиепин 11-он-ил) пропионата с получением осадка. Осадокотсасывают, промывают водой и высушиваютпри комнатной температуре с получением 160 мг(д, 1) 2-(6,1,1-дигидродибензо Ь,етиепин1-он 3-ил)пропионата кальция, размягчающегося при з 5150 С и имеющего т. пл. 160 - 165 С,Аналогично получают (д, 1) -2- (6,11-дигидродибензо Ь, е тиепин-он.З-ил) пропионат магния,заменяя карбонат кальция кагбонатом магния,Пример 6. 200 г (Ь 1) б, 11.дигидродибенэоЬ, е тиепин.11.он-З-ил-пропионовой кислоты в 1 мл метанола титруют 1 н, метанольной гидроокисью калия до бледно-оранжевого окраши/вания. Небольшое количество твердой (е 1, 1) 2- (6, 11- дигидродибензо Ь, е тиепин - 11 - он - 45-3-ил) пропионовой кислоты добавляют дообесцвечивания раствора. Растворитель отгоня. 6ют и остаток растворяют в 5 мл воды. Полученный раствор (д, 1) -2. (6,11.дигидродибензо Ь, е. тиепин.11.он.З-ил) пропионата калия добавляют к раствору 150 мг тригидрата нитрата меди в 5 мл воды. Осадок, который образуется, отса.сывают, промывают водой и высушивают на воэ. духе с получением 200 мг (д, 1).2- (6,11-дигидро. дибенэо Ь, е тиепин-он-З.ил) пропионата ме. ди, спекающегося при 140 С и имеющего т. пл. 160-165 .Пример 7. 193 мг (д, ) -2. (6,11-дигидро ., днбенэоЬ, е 3 тиепин.11-он.З.ил)пропионовой кис. лоты в 10 мл бензола обрабатывают 60 мг пиперидина. Полученный раствор оставляют на 1 ч и кристаллическое вещество отфильтровывают, про. мывают эфиром и высушивают на воздухе с по. лучением 183 мг пиперидиний (д, ) -2- (6,11-ди. пщродибензо Ь, е 3 тиепин.он-З.ил) пропиона. та, который после перекристаллизации из бензо. ла имеет т. пл. 140 - 141 С, Аналогично другие со. ли, например изопропиламина, дйэтиламина, зта. ноламина, трометамина, холина, кофеина (д, 1)-2. (6,11-дигидродибензо Ь, е тиепин.11-он-З-ил)- пропионовой кислоты получают, заменяя пипери. дин соответствующим амином. Формула изобретенияСпособ получения (д, 1)-2-6,11-дигидродибензотиепин-он-ил-пропионовой кислоты фор. мулы0 ее солеи или сложных щ и й с я тем, что, рацем нения общей формулы 1 или водно-спиртовым ра щелочного металла в атм прн температуре от 60 С ння раствора и вьщеляю бодном виде, в виде сол Источники информаци ние при экспертизе 1, Избранные проблемь 1970, с. 231,