Способ получения 3-карбамоилоксиметилцефалоспоринов

0 а 5 О 3525 ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических,02.76, Бюллетеньасударственнык комитет света ввинистров СССРта опубликования описания 12,05.76 72) Лвтор изобретения Иностранец Флойд Здвард Робертс(США) Иностранная фирма Мерк эид Ко, ИНК71) Заявитель 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 3-КАРБАМОИЛ МЕТИЛ ЦЕФАЛОСПОРИ НОВ Н,ОСОКИН,Изобретение относится к улучшенному спобу получения 3-карбамоилоксиметилцефалооринов общей формулы 1 где К, - ацето-, фурилацето- или тиенилацетогруппа; Кг - водород или метоксигруппа; К - водород или ОК - эфирная группа.Известен способ получения Х-незамещенных кар бамоилоксиметилцефалоспоринов взаимодействием 3-оксиметилцефалоспоринов с галоидсульфонилизоцианатом, например с бромсульфонплизоци анатом или хлорсульфонилизоцианатом, с последующим гидролизом полученного при этом продукта,С целью упрощения процесса в предлагаемом способе 3-оксиметилцефалоспорин подвергают взаимодействию с карбамоилхлоридом в присутствии третичного амина.Желательно реакцию проводить в присутствии коллидина,Реакцию можно также проводить в присутствии пиридина лютидина и аналогичных соединений. Использование карбамоилхлорида в данном процессе предпочтительно, поскольку он менее дорог и наиболее доступен. В том случае, когда К 1 - тиенилацето- илифурилацетогруппа, гетероциклическое кольцоможет быть замещено такими группами каккарбоксиметил, гу анидино-, гуанидинометил,карбоксамидометил, аминометил, нитро-, метокси, метил или галоид,При осуществлении вышеописанного процесса карбоксигруппа цефалоспоринового соединения блокируется или защищается путем10 образования производного, которое можетлегко расщепляться без воздействия на Р-лактамовое кольцо. Обычно предпочитают блокировать карбоксизаместитель образованиемсложного эфира. Примерами таких сложных15 эфиров являются бензиловый, бензгидриловый, метоксиметиловый, паранитрофениловый,триметплсилиловый, 2,2,2-трпхлорэтиловый, иметоксибензпловый, фталимидометиловый нсукцинимидометиловый эфир. Эти эфиры мо 20 гут расщепляться известными методами, давая свободную кислоту.Процесс согласно изобретению легко осуществляется путем контактирования 3-оксиметилцефалоспоринового соединения 1 с карба 25 моилхлоридом в присутствии третичного амина при низкой температуре, предпочтительнопри ОС, и выдерживании при данной темпера 1 уре в течение достаточного времени длязавершения образования карбамоилокспме 30 тилцефалоспорина. Хотя реакция может осу,цестиляться в отсутствии растворителя, предпочтительно проводить ес в среде растворителя, поскольку максимальный выход карбамата получается именно в этих условиях. В качс.стве растворителя можно использовать метиленхлорид, этиленхлорид, тетрагидрофуран, диметилформамид и аналогичные. После завершения реакции реакционную смесь выливают в холодную воду или лед, продукт выделяют из среды растворителя путем упаривания.3-Карбамоилоксиметилцефалоспориновое соединение, имеющее защищенный карбоксизаместитель, можно затем вводить в реакцию отщепления блокирующей группы и получать свободное карбоксисоединение.П р и м е р 1. 3-Карбамоилоксиметил- (2- тиенилацетамидо) -3-цефем -4-карбоновая кислота.К 10 мл метил енхлорида, содержащего 520 мг бензгидрилового эфира 3-оксиметил- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем - 4- карбоновой кислоты, охлажденного до 0 С, добавляют 121 мг коллидина. К данному раствору медленно добавляют 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 80 мг карбамоилхлорида, После перемешивания при 0 С в течение 1 ч смесь выливают на лед и органическую фазу отделяют, последнюю затем промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают бензгидриловый эфир-карбамоилоксиметил - 7- (2-тиенилацетамидо) - 3-цефем- карбоновой кислоты.Холодный раствор бензгидрилового эфира, полученный таким образом (100 мг), 1 мл анизола и 0,5 мл трифторуксусной кислоты перемешивают при 0 С в течение 35 мин, К данной реакционной смеси затем добавляют 50 мл четыреххлористого углерода, полученную в результате смесь концентрируют досуха. Остаток растирают с гексаном, затем гексан удаляют с помощью декантации, Данный остаток растворяют в 10 мл этилацетата и раствор концентрируют до 1 мл. К раствору добавляют диэтиловый эфир, вызывая осаждение 3-карбамоилоксиметил- (2-тианилацетамидо) -3-цефем-карбоновой кислоты, которую очищают с помощью кристаллизации из смеси диэтилового эфира и этилацетата.Бензгидриловый эфир 3-оксиметил- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем-карбоновой кислоты, используемый в качестве исходного вещества в данном примере, получают нагреванием бензгидрилового эфира 7- (2-тиенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты с ацетилэстеразой цитрусовых. Бензгидриловый эфир 7-(2- тиенилацетамидо)цефалоспорановой кислоты получают при взаимодействии 7-(2-тиенилацетамидо)-цефалоспорановой кислоты с дифенилдиазометаном в этилацетате. П р и м е р 2. 3-Карбамоилоксиметил-метоксиР- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем- карбоновой кислоты,5 10 15 20 25 Зо 35 40 К 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 650 мг бензгидрилового эфира 3-оксиметил-мстоксир- (2- тпенилацстамидо) - 3-цефем-карбоновой кислоты, охлажденного до 0 С, добавляют 121 мг коллидина. К данному раствору добавляют медленно 10 мл метиленхлорида, содержащего 80 мг карбамоилхлорида. После перемешивания в течение 1 ч при 0 С смесь выливают на лед, органическую фазу отделяют и промывают водой, сушат над сульфатом магния и концентрируют при пониженном давлении, получают бензгидриловый эфир 3-карбамоилоксиметил-метоксир- (2-тиенилацетамидо)-3-цсфем - 4- карбоновой кислоты.Холодный раствор бензгидрилового эфира (136 мг) и 1 мл анизола перемешивают с 0,55 мл трифторуксусной кислоты при 0 С в течение 0,5 ч. Летучие вещества удаляют под высоким вакуумом, и продукт перекристаллизовывают из этилацетата, получая 3-карбамоилоксиметил 7-метоксир- (2-тиенилацетамидо) -3-цефем-карбоновую кислоту, т. пл.165 в 1 С.Аналогичным путем бензгидриловый эфир 3-оксиметил-метокси -7 р-ацетамидо-цефем-карбоновой кислоты и бензгидриловый эфир 3-оксиметил-метокси - 7 р- (2-фурилацетамидо) -3-цефем-карбоновой кислоты превращают в 3-карбамоилоксиметил-метоксиф-ацетамидо-цефем - 4-карбоновую кислоту и 3- карбамоилоксиметил-метокси - 7 р-(2-тиенилацетамидо)-3-цефем-карбоновую кислоту соответственно.Исходные вещества получают нагреванием бензгидриловых эфиров 7-метоксиР- (2-тиенилацетамидо) -, ацетамидо-, или 7-метокси 7 р-(2 - фурилацетамидо) - цефалоспорановой кислоты с ацетилэстеразой цитрусовых.Альтернативно процесс можно осуществлять сначала подвергая взаимодействию спирт с фосгеном с последующим добавлением аммиака к полученной реакционной смеси. П р и м е р 3. 3-Карбамоилоксиметил-метоксир- (2-фурилацетамидо) - 3-цефем-карбоновая кислота.К 10 мл раствора метиленхлорида, содержащего 634 мг бензгидрилового эфира 3-оксиметил-метокси . 7 р- (2-фурилацетамидо) -3 - цефем-карбоновой кислоты, охлажденного до 0 С, добавляют 121 мг коллидина. К охлажденному раствору медленно добавляют раствор 99 мг фосгена в 5 мл метиленхлорида, при этом температура поддерживается 0 С, затем к реакционной смеси медленно добавляют раствор 35 мг аммиака в бензоле, т.=О - 5 С. После перемешивания при 0 - 5 С в течение 1 ч смесь выливают на лед, органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, а затем упаривают при пониженном давлении, получая бензгидриловый эфир 3-карбамоилоксиметил- метоксир-(2- фурилацетамидо) -3-цефем-карбоновой кис. лоты.Редактор Т. Девятко Корректор М. Лейзерман Заказ 771,16 Изд.1118 Типаж 575 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5Типография, пр. Сапунова, 2 5Холодный раствор бензгидрилового эфира (120 мг), 1,1 мл анизола перемешивают с 0,55 мл трифторуксусной кислоты при 0 С в течение 0,5 ч. Раствор затем упаривают под высоким вакуумом и продукт кристаллизуют из этилацетата, получая 3-карбамоилоксиметил-метоксир - (2-фурилацетамидо) -3- цефем-карбоновую кислоту (т. пл.156 в 1 С).Процесс согласно изобретению можно также осуществлять при использовании свободной кислоты или ее соли вместо цефалоспоранового эфира, хотя обычно предпочитают использовать эфир, поскольку при оптимальных условиях получают оптимальные выходы целевого продукта. Формула изобретенияСпособ получения 3-карбамоилоксиметилцефалоспоринов общей формулы где Р 1 - ацето-, фурилацето- илп тпенилаце тогруппа; К, - водород или метоксигруппа;Е - водород или Ой - эфирная группа, на основе З-оксиметилцефалоспорина, о т л и ч а ющ и й с я тем, что, с целью упрощения процесса, 3-оксиметплцефалоспорин подвергают вза имодействию с карбамоилхлоридом в присутствии третичного амина.2. Способ по п. 1, отличающийся тем,что реакцию проводят в присутствии колли- дина.