Способ получения замещенных6, 7, 8, 9-тетрагидро4-оксо-10 алкил-4-нафто2, 3пиран 2-карбоновых кислот или их солей или их эфиров

твенный номнтетМнннстров СССРвм нзобрвтеннйотнрытнй Гасуав Совет под(4 Ь) Бата опубликов Инос транць(Г 2) Авторы изобретен Роджер Ча ард Хазард и Джон Мя) ьз Браун, Р еликобрнт Иностранная фирм(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕШЕННЫХ б,7,8,9-ТЕТРАГИДРО- -4-ОКСО0-АЛКИЛ-НАФТО 2, 3-Ь ПИР АН-КАР БОНОВЫ Х КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ ИХ ЭФИРОВ Изобретение относится чения новых монохромонов и менно 6,7,8,9-тетрагидро-нафто 2,3-Ь) пиран-ка или их солей, или их эфир физиологическую активност Известно, что монохро кислоты используются при ний, включающих реакции мер аллергической астмыу полуений, а лкилкислот яющих к способых соединоксо-абоковыхв, проявл ь,мон-кар лечении антител 1), (21,оновыостонапр ения либо недостатся, либо вызывают недостаточно ак"наведении. Некоторые я при ингаляторном ражение или же не тельности действия,Однако такие соедин точно хорошо усваиваю побочные явления, либо ны при пероральном в монохромные соединени введении вызывают разд дают нужной продолжи ключающийсяформулы олеи, или эфиров, за то соединение общей ью расширения а ия на живой орга огически активныспособностью п ли действие неко ецифических анти об получения со т и Х имеют у руппа простого руппа нли час занные значения, лн сложного эфи.сменанного аце где йа, диазоаля,С целвоздействти физиолладающихление и/итител и .спется спосформулы рсенала средств низм, в частносх соединений, ободавлять проявторых типов ангенов, предлагаединений общей 6 (21)2191857/где р - водород или алкилсмежная йара Х, т и У обра-СН=СН-СНСН-, причем кажможет быть замещена, или неним или двумя алкилами С, -тавшийся заместитель Х илиили их свтом,ч С - Свзует -(СН)дая из цепейзамещена од.Сс, тогда ос.у -алкнлгидролизуют или гидрогенизируют в среде органического растворителя при темпера. туре от - 20 С до температуры кипения растворителяя.В исходном соединении, общей формулы 1 К-группа, гидролнзуемая в ОН-груп. пу, например Й- группа простого эфира формулы Ойгде К - алкил, например метил или трет-бутил, бензил, в котором фе. нил может быть замещен, например, нитрогруппой, или часть смешанного ацеталя, например тетрагидропираниловый эфир. Группы простого эфира можно удалить обработкой соединения формулы 11 кислотой в растворителе, которйи инертен в реакционных условиях. Таким образом, если К - метил или неразветвленный алкил, простой эфир можно обработать бромистоводородной кислотой в воде, в ледяной уксусной кислоте, или в трифторуксусной кислоте прп тем. пературе от ОС до температуры кипения используемг"е растворителя. Если Р - алкил . с разве 1 ленной цепью, простой эфир можно обработать хлористоводородной кислотой в метаноле обычно при окружающеи температуре. Если 1- - фенилалкил или замещенный феиплалкил, простой эфир можно обработать бромистым водородом в воде, ледяной уксусной кислоте или в трифторуксуеиой кнелоте п 1 ги температуре от ОС до температуры кипения растворителя, Кроме того, простой эфир можно гидрогенолизовать в присутствии палладйевого катализатора на активированном угле в этаноле или в ледяной уксусной кислоте при 0 - 60 С, Если й - часть смешанного ацеталя, простой эфир можно гидрогенолизовать кислотой, например 20%-ным раствором водной серной кислоты, обычно прн окружающейтемпературе,Если К - группа сложного эфира фор. мулы ОСОК где Й - водород, алкил илн алкил, замещенный галогеном, илн фенил, то удалить группы сложного эфира можно при кислотных или, предпочтительно, при основных условиях, используя карбонат натрия, или гндрат окиси натрйя, в воде нли в зтаноле прн температуре от ОС до температуры кипения используемого растворителя. Также Я может быть диааогруппой, тогда гидролиз ведут при слабоосновных условиях, используя гидрат окиси натрия в растворителе, который инертен в реакционных условиях. Кроме того, когда К - диазогруппа, гидролиз ведут, используя водно-кислотну 1 о среду. Реакцию проводят при температуре от ОС до температуры кипения используемого растворителя.Сгоединения формулы 1 и их промежуточные продукты выделяют из реакционной смеси или же переводят в соли, сложные эфиры и амиды 2-карбоксильной кислотной группы. Обычно применяемые соли включают аммиак, щелочной металл, например натрий,калий и литий, соли щелочноземельных металлов, напри.лер кальция или магния, и соли органических оснований, например солис гидроксиламином, с низшими алкиламинами, такими как метиламин или этиламин, с замещенными низшими алкнламинами, например оксизамещенные алкиламины, такие как трис- (оксиметил) -метиламин, либо с простыми моноциклическими азотными гетероциклическими соединениями, например с пиперидином или морфолином. Приемлемыесложные эфиры включают сложные эфиры простых низших алкилов, например этиловый эфир, сложные эфиры, полученные из спиртов, содержащих основные группы, например из ди-низший алкнл аминозамещенных алканолов, таких как Я-(диэтиламино)- -этиловый эфир, а также ацилоксиалкиловые сложные эфиры, например низший ацилокси-нпзший,алкиловый эфир, такой как пнвалоплокспметиловый эфир, или бис-сложный эфир, полученный из диоксисоединения, например бис-оксапропан,3-дииловый эфир, Можно также использовать соли кислот основных сложных эфиров, например гидрохлорнды, гидробромиды, оксалаты, малеаты или фумараты. Сложные эфиры можно получить обычным способом, например зтерификацией, тра 1 с-зте(гификацией или реакцией кислотЫ или ее соли с соединением, содержащим нужную оставшуюся группу. Амидами могут быть, например, незамешенные или моно- или диалкильные амиды, и ихможно получить обычными способами, например посредством реакции сложного эфира соответствующей кислоты с аммиаком или с подходящим амином.Новые соединения показаны к применению при лечении астмы, например аллергической, при лечении так называемой действительной астмы, при котороЙ нет выра-, женной чувствительности к внешним антигенам, а также могут оказаться ценными при .лечении других состояний, в которых реакции антиген-антитело возбуждают заболевание, например сенная лихорадка; некоторые состояния глаз, например трахома; элементарная аллергия, например крапивница и аллергическая экзема; и желудочно-кишечная аллергия (особенно у детей), например аллергия к молоку.Вводимую дозу изменяют в зависимостиот используемого соединения, вида введения и нужного лечения. Однако удовлетворите.пьпые результаты получаются, когда соединения вводят при дозе О, - 50 мг. Для человека полная ежедневная доза составляет в 3500 мг, предпочтительно 1 - 3000 мг, и еще более предпочтительно 1 - 600 мг, которую можно вводить отдельными дозами от 1 до6 раз вдень или в форме непрерывного поступления. Таким образом, единичная доза, приемлемая для введения (посредством ингаляции или орально), содержит 0,17 -500 мг, предпочтительно 0,17 в 1 мг соединения, предпочтительно дополнительно смешанного с твердым или с жидким фармацевтическим разбавителем, носителем илис вспомогательным лекарственным средством.Соединение формулыи его производныеобладают преимушеством в том, что они более эффективны в некоторых фармакологических моделях, или более легко усваивают фармацевтически допустимые катионы, 10например натрий, калий, кальций, аммиак,и подходящие азотсодержащие органическиекатионы. Лучше получать фармацевтическидопустимые соли путем обработки свободной кислоты формулы 1 подходящим основанием, например гидратом окиси щелочноземельйого или щелочного металла, карбонатом или бикарбонатом в водном растворе,либо с помощью обменного процесса с подходящей солью. При использовании сильно основного соединения нужно поддерживать достаточно низкую температуру, чтобы соединение формулы 1 не гидролизовалось или не деградировалось. Фармацевтически допустимую соль можно выделить изреакционной смеси посредством осаждениярастворителя и/или удаления растворителя25выпариванием, например сушкой вымораживанием,Некоторые из соединений формулы 1 являются асимметричными, поэтому могут существовать в виде двух или более оптичес- З 0ких изомеров или в виде рацемической илидругой смеси этих изомеров. Различные оптические изомерц можно отделить полностью или частично, используя обычные способы, например образование соли с оптичес.ки активным основанием, например хиннонидином, фракционной кристаллизацией соли с последующим выделением свободнойкислоты,Пример. А. 6-Ацетил-аллилокси,2,3,4-тетрагидронафталин.ЩСмесь б-а цетилокси,2,3,4-тетр а гидронафталена (2,0 г), аллилбромида (1,7 г),безводного карбоната калия (2,2 г) и ЙМ-диметилформамида (50 мл) перемешивают 24 чпри комнатной температуре, затем выливают в ледяную воду (400 мл) и перемешивают. Осадок фильтруют, промывают водой,сушат и получают 2,28 г целевого продуктав виде белого порошка, т.пл. 62 - 63 С.Б. 7-Ацетил-аллил-б-окси,2,3,4-тетрагидронафталив.50Продукт, полученный в и. А, (60,2 г) нагревают 1 ч в бане разжиженного песка при140 - 200 С и еше нагревают 7 ч при 200 С,оставляют остывать и выделяют 58,6 г целевого продукта в виде коричневого масла.В. -Ацетил-б-окси-пропил,2,3,4-тетрагидронафталин.5%-ный палладиево-угольный катализатор (9. г) добавляют к раствору продукта,полученного в и. Б (115 г), в этаноле(500 мл). Смесь трясут 1 ч с водородом прнизбыточном давлении 0,21 0,35 атм прикомнатной температуре, катализатор удаля.ют фильтрованием, фильтрат концентрируюти охлаждают. Осажденное твердое веществофильтруют, сушат и получают 96 г целево.го продукта, т.пл. 52 - 53 С.Г. Зтил,7;8,9-тетрагидро-оксо-про.пилН-нафто,3-Ь 1 пиран-карбоксилат.К перемешиваемому раствору эпоксиданатрия в этаноле, полученному из натрия(89,3 г) и этанола (2,7 г), добавляют раствор продукта, полученного в п. В, (180 г)и диэтилоксалата (283 г) в этаноле (500 мл).Смесь перемешивают, нагревают 4 ч с обратным холодильником, охлаждают и выливаютв перемешиваемый раствор концентрированной соляной кислоты (500 мл), воды (10 л)и хлороформа (1,5 л). Слой хлороформа отделяют и смешивают с хлороформовой про.мцвкой (1,5 л) водного слоя, Раствор хлороформа промывают водой, затем выпариваютдо коричневого масла. Раствор этого маслав этаноле (1 л), содержащем концентри 1 о.ванную соляную кислоту (1,5 мл), нагревают 1 ч с обратным холодильником, концентрируют, охлаждают и получают осадок, который отфильтровывают и перекристаллизацией из этанола выделяют 202 г целевого продукта, т.пл. 98 - 99,5 С.Д. Зтил-б,7,8,9-тетра гидро-нитро-оксо-пропилН-нафто 2,3-Ь) пиран-карбоксилат,Продукт, полученный в п. Г, (9,4 г) растворяют в концентрированной серной кислоте(100 мл), охлаждают до комнатной температуры и добавляют по каплям дымящуюсяазотную кислоту (3 мл) при перемешивании,смесь перемешивают еще 3 ч, а затем выливают в воду (2 л): Полученное полутвердоежелтое вещество экстрагируют.эфиром. Органический слой промывают водой, сушатсульфатом натрия, выпаривают и получают8,5 г (79%) сравнительно чистого целевогопродукта желтого цвета. Аналитически чистый образец (5 г) получают при перекристаллизации из циклогексана, т.пл. 140 - 142 С.Е. Зтил-амино-б,7,8,9-тетра гидро.ок.со.10-пропилН-нафто 12,3-Ь пиран-карбоксилат,Продукт, полученный в п. Д, (20 г) вэтаноле (150 мл) и уксусной кислоте (150 мл)гидрогенизуют 2 дня при давлении 2,1 атми комнатной температуре, используя в качестве катализатора 5%-ный палладий на угле(2 г). Смесь фильтруют через суперсетча.тый фильтр и выпаривают. Сырой продуктобрабатывают водой (1 л) и эфиром (1 л)и переносят в отдельную воронку, Зфирныйслой отделяют; промывают водой ( л), насышенным раствором водного бикарбоватанатрия (ЗХ 500 мл), водой ( л), сушат сульфатом натрия и выпаривают, выделяя красное твердое вещество (18 г), которое пере. кристаллизовывают кз петролейного эфира (40 - 60 С), получая 13, г (71,5 /О) целевого эфира в виде красных игл, т.пл, 78 81 С.Ж, 6,7,8,9-Тетрагидро-окси-оксо- .пропилН-нафто 2,3-Ь пиран-карбоновая кислота.,Продукт полученный в п. Е, (606 г) в 500/О-ной серной кислоте (30 мл) при 0 Г обрабатывают, перемейивая, раствором нитрата натрия (1,4 г) в воде (10 мл). Затем перемешивают еще 30 мин при 0 С, раствор выливают равными долями в 500/,-ную серную кислоту при 120 С в течение 20 миц. Смесь медленно нагревают 30 мин до 40 С, охлаждают до комнатной температуры, экстрагируют хлороформом и оба слоя отфильтровывают через суперсетчатый фильтр, Хлороформовый слой обрабатывают насыщенным раствором бикарбоната натрия, осадив натриевую соль 5-оксикислоты. Красно-коричневое твердое вещество отфильтровывают и смешивают с промывками бикарбоната и вторым бикарбонатным экстрактом хлороформового слоя. Эту суспензию обрабатывают концентрированной соляной кислотой, чтобы осадить свободную кислоту, которую экстрагируют хлороформом (5 Х 100 мл). Хлороформовые экстракты смешивают, промывают водой, сушат сульфатом натрия и выпаривают, выделяя желтое твердое вещество (2,8 г; 51%), которое перекристаллизовывают из этанола, получая 2,1 г (38,20/О) целевой кислоты, т.пл. 260 - 262 С.3. Натриевая соль 6,7,8,9-тетрагидро- -окси-оксо-пропилН-нафто 2,3-Ь пиран-карбоксилата.Продукт, полученный в п. Ж, (194 г) суспендируют в воде (20 мл) и добавляют бикарбонат натрия (356 мг) в течение 10 мин. Полученную гомогенную смесь сушат вымораживанием, получая 1,4 г (93%) целевой натриевОй соли желтого цвета,Пример 2,А, Этил-б,7,8,9-тетрагидро-окси-оксо- -10-пропилН-нафто 2,3-Ь пиран-карбоксилат.Раствор продукта, полученного в примере Е, (13,5 г) в концентрированной. серной кислоте (120 мл) перемешивают при 8 С, добавляя по каплям раствор,нйтрата натрия (3,4 г) в воде (7 мл), затем перемешивают при 8 С еще 30 мин, медленно выливают в 500/О-ную серную кислоту (200 мл) при 115 -25 С, поддерживая эту температуру 30 мин, Смесь, частично охлаждают и добавляют. к воде (300 мл) при перемешивании, Осажденное твердое вещество отфильтровывают, перекристаллизовывают из этанола, сушат, сус пендируют в смеси этанола (150 мл) и концентрированной серной кислоты (2 мл) и нагревают 20 ч с обратным холодильником при перемешивании. Смесь концентрирую 1, охлаждают, осадок отфильтровывают, перекрцсталлцзовыццнт цз этацола, сушат и полунинт 4,5 г целевого карбоксилата, т.пл. 136 - 138"С.Б. 6,7,8,9-Тетрагидро-окси-оксо-О -пропилН-цафто 2,3-Ь пиран-карбоновая кислота.Нагреваемый с обратным холодильникомраствор продукта, полученного в п. А, (45,4 гв этаноле (600 мл) перемешивают 5 мин,добавляя раствор бикарбоната натрияО (11,5 г) в воде (300 мл). Затем нагреваютеще 4 ч с обратным холодильником и добавляют дополнительное количество растворабикарбоната натрия (1,5 г) в воде (30 мл)и нагревают с обратным холодильником еще1 ч. Горячий раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой и отфильтровывают желтый осадок, который перекристаллизовывают из ацетона и получают 34 г целевой кислоты, т, пл, 2 б 5 - 268 С,Пример 3. 5-0 кси-оксо. О-пропил-б,7,8,2 О 9-тетрагидроН-нафто 2,3-Ь пиран-карбоцовая кислота.Суспензию 5-метокси-оксо-пропил-б,7,8,9-тетрагидроН-нафто (2,3-Ь пиран -2-карбоновой кислоты (5 г) в 48/О-ной водной бромистоводородцой кислоте (130 мл)нагревают с обратным холодильником 7 ч,охлаждают и добавляют избыток насыщенного водного бикарбоната натрия, Полученный раствор отфильтровывают, фильтратподкисляют концентрированной соляной кисзо лотой и экстрагируют хлороформом (100 мл).Раствор хлороформа сушат сульфатом натрия, выпаривают и выделяют остаток, который перекристаллизовывают из ацетона иполучают целевую кислоту. в виде оранжевого кристаллического твердого вещества,т.пл. 259 - 260 С,Пример 4. Аналогично получают 6,7,8,9,10-тетрагидро-окси-оксо-б-пропилН-нафто 1,2-Ь пирац-карбоновую кислоту,т.пл. 226 в 2 С, и 5-окси-оксо-пропил 4 О -4 Н-нафто 2,3-Ь пиран-карбоновую кислоту, т.пл. 283 С (разл).Пример 5. Этил,7,8,9-тетра гидро-окси-оксо-пропилН-нафто 2,3-Ь пиран-карбокснлат.А, Раствор этил-бензилокси,7,8,9-тетрагидро-оксо-пропилН-нафто 2,3-Ьпиран-карбоксилата (1,0 г) в эта ноле(20 мл) гидрогенизируют 3 ч, используя вкачестве катализатора 5%-ный палладий наактивированном угле (0,1 г) при атмосферо ном давлении и температуре окружающейсреды, Катализатор извлекают фильтрациейи фильтрат выпаривают в вакууме. Остатокперекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение, т.пл. 136 в 1 С.Б. Суспензню из этил,7,8,9-терагидро-тетрагидропропан-илокси-оксо-пропилН-нафто 4,3-Ь пиран-карбоксилата10,5 г) в этаноле (20 мл), воды (15 мл) иконцентрированной соляной кислоты (1 кап622402 О ля) перемешивают 15 мин при температуре окружаюшей среды, затем смесь экстрагируют хлороформом и раствор хлороформа суп ат и выпаривают. Остаток перекристаллизовывают из этанола и получают целевое соединение, т.пл. 136 - 138 С.Пример б. 6,7,8,9-Тетрагидро-б-окси-оксо-пропил 4 Н-нафто 2,3-в йиран-карбоновая кислота.Раствор 5-ацетокси,7,8,9-тетрагидро- -оксо-пропилН-нафто 2,3-Ъ пиран- 1 О -карбоновой кислоты (0,1 г) в 50%-ном водном растворе бикарбоната натрия (10 мл) нагревают 2 ч на паровой бане. После охлаждения раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой, фильтруют, промывают водой, сушат, перекристаллизовывают из ацетона и получают целевое соединение, т.пл, 259 - 260 С. Формула изобретения Способ получения замешенных 6,7,8,9-тетрагидро-оксо-алкил-нафто 2,3-Ь пиран -2-карбоновых кислот обшей формулыОИ О г 5 л, С 2 с,1971 танин1362682,атент Великос, 1974. кл. Составител ь Е. Ки дановаТехред О. Луговая Корректор П. МакаревиТираж 559 Подписноетвеииого комитета Совета Министров СССРлам изобретений и открытийква, Ж, Раушская наб., д, 4/5Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 Редакгор В. МирзаЗаказ 474ГПИИПИ ова Государс по де 035, Мо ПППЕ где К - водород, а лк ил С, - С в, смежная пара Х, У и Х образует пепь "- (СН) , -- СН СН - -СНаСН. - , причем каждая из цепей может быть замешена или не замешена одним или двумя алкилами С.-Са, тогда оставшийся Х, или Х - алкил С 1 - Сэ, или их солей, или эфиров, отличающийСя тем, что сгединение общей формулы где К, Х, У, Х имеют указанные значения;К - группа простого или сложного эфи. ра, диазогруппа или часть смешанного аце таля,гидролизуют или гидрогенизируют в среде растворителя при температуре от - 20 С до температуры кипения растворителя,Приоритет по признакамот 16,05.75 - при гидролизе диазогруппы в воднокислой средеот 30.11.74 - при- водород, Х и У вместе - (СНе) 4 - , а Х - алкил,Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:1. Патент Великобритании1230087,