Способ получения -(гетероарилметил) -дезокси-норморфинов или -норкодеинов

ОП ИСАИИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ Своз Советски Социалистически реслтблик(23) Приоритет 12.09.73 32) 14.09.7 всудврстввнний комтаСвввтв 1 йнннстрав СССРвв делам кэабрвтвннйн вткрмтнй) Дата опубликования описания 2.12.77 ИностранцыГерхард Вальтер, Герберт Мерц, Адольф Лннгбейн и Клаус Штокау(ФРГ) 2) Автори изобретенн Иностранны фирма К, Х. Берннгер Зон"(Т) Заявитель 4) СПОСОЬ ПОДЛБИа И (ГЕтЕРОАРИЛМЮтИЛ)- Ь - ДЕЗОКСИНОРМОРФИНОВ ИЛИ - НОРКОДЕНО нли нх солей, заключающийся в тсм, что соедниенце общей формулы ьв 1 где й, й и Х имеют указатшые выше значения и Е означает кислород илн серу, подвергают вос становлению с последующим выделением цалевого нрорукта известными приемами. Восстантвление карбонзмидов можно проводить разлнчньтмн метод дами. Особенно пригодно восстановление соответствующими комплексными гидридами, особенно гидрндом литийащоминия. Гттдрид применяют и вычисленном катнчестве или в избытке, предпочти телыто в двухкратновв. веакцию целесообразно про водить в инертномрастворителе, предпочтительно в дизтиловом зфире, диизопропиловом зфнре н осо бенно в тетрапццюфуране. Температура реакции монет изменитъся в тпироких пределах, но предпоч тителвным ивлдетси интервал от ОС до темпера туры кипения растворитела Продукты реакции Н - вовврод, кетил или ацей ф втйпродчвлн метил;Х кислород иии сера Изобретение относится к способу полученияновых производных ряда норморфинов ипниоркодеипон, обладающих ценными терапевти.ческннит свойствами.ПфЬдлагаемый способ основан на реакции осстаиовлеиня амндов нли тиоамидов с помощыекомплексных гибридов алюминия. Применив из.вестную реакцию к соответствующим )амидам нлнтиоамидам тч(гетероарипметнл) . дч - дезокси- В норморфинов ипи-норкоденнов нли нх дигидрЬ 19производных получают новые, соединении зтогорида, обладаиицие высокой физиологической ак.тивиоставь Отнвсываитт спОсоб получения И ф.вгетвроарилметил) -, Ь,дезоксинорморфинои итигивр ВВ дипитр ди ф обитай 15 формулм 3ф-Г 3-"-ИСосн3 0 5.18 166 167 5 1 ь ование выделяют извесными способами, очищают, крис. лллиэуют и, при желаюси, переводят в соответству. ющие соли При восстановлении 0 ацилпроиэводиых (формула 1, Я ацил) комплексными гидридами металлов наряду с восстановлением карбоииль. иой группы одновременно отщепляется и 0 ацил, причем получают соединения формулы 1, где Я . атом водорода.Методы восстановления тиоамидоа известны. Восстановление можно осуществлять с комплекс ными гидридами, водородом в момент его выделе. ния (например,Ь/ уксусная кислота или амаль гама алюминия/вода), скелетным никеле вым катализатором или электрохимическим путем. Соединения общей форму - лы 1 представляют сФой основания и могут обычным способом переводиться в фиэиологичес ки переносимые соли. Пригодными для солеобраэова иия кислотами являются минервльйые кислоты, например соляная, или органические кислоты, на пример уксусная и пр.П р и м е р 1. Гилрохлорид ч (фурилметил(3) 1 нордезоморфина.К суспензии из 7,2 г (0,03 моль) иордезомор фина (дигидродезоксинорморфин) в 210 мл мета. иола, интенсивно размешивая, добавляют раствор из 7,5 г кврбоната калия в 12 мл воды. К этому раствору в течение 15 мин прибавляют 4,31 г (0,03 моль) хлорид фурам - (3)карбоиовой кирлоты. Реакцноннув смесь перемешивают еще в тече. пие 4 ч, затем удаляют метанол в вакууме н остзток встряхивают с хлороформом и водой, Органпчес. кую фазу отделяятг, экстрвгируют путем встряхи. авния с 2 н. раствором соляной кислоты и послеА. Дегидродезо этого промываюс 2 раза водой. осле сушки иадсульфаом натрия раство 1 хлороформа вьцгаринаютв вакууме.Остаток, коорый состоит иэ ч фуроил5(3)1 иардезоморфина и содержсп небольшоеколичество М,О ди фуроил - (3). нордезомор.фина, можно восстановить беэ дальнейшей очистки,Для этой цели остаток растворяют в 200 мл абсо.лютного тетрагидрофурана и полученный растворпри перемешивании и охлаждении прикалывают при5 1 ОС в суспенэию 2,3(006 моль) гидрида ли.тийалюминия в 75 мл абсолютного тетрагидрофура.на. Затем реакционную смесь, размешивая, кипятят1 ч с обратным холодильником. Охлаждают в ледя.. ой ванне, прн сильном перемешивании осторожнсприбавляют 4,5 мл воды и потом примецгивают250 мл насыщенного раствора диаммонийтартрата.После перемешивания в течение 1 ч слой тетра.гидрофурана (верхняя фаэа) отделяют и выпари.29 вают в вакууме. Водный слой экстрагируют трираза путем встряхивания с хлороформом (по50 мл). Объединенными, хлороформными экстрактами растворяют остаток раствора тетрагидрофураиа и хлороформный раствор промывают во25 дой, а после сушки с помощью сульфата натриявыпаривают в вакууме. Выход: 6,8 г (67,3%от теорети.ческого); т.пл, 165 169" С. После перекристаллиэациииз уксусного эфира чистый М . фурнлметнл (3) 1-ордеэомоофин имеет т,вь 169 171 С. 11 олучвемыйобычным способом гидрохлорид вьткристал.лнэовыввется из воды в виде моиогидратв (т.пл,190.193 С).Описанным выше способом полу еют и следуюощие соединения, приведенные в таблице,45. 247 НС 147-14 снование 40 242 СН 21223 НС 2-2 Н 3214 Ь 40 14 снование Остатокмл. воды.ют путем н. раство йраэв урфурнл" роде зокси- Ра вола, добав. фф количе 8 мл воды натри нне 10 мии чаюте. При этОм полуфоторый перераба.енн реакпии.дигидродезокси фуран. 2.оп вительно ратмире, а П р и м е р 2. Гндрохлорид М Фдигидродезоксиноркоденна,а) й(2 Фуроил) . дпгидрспнор кодеин,.6,16 г (0,02 моль) гидрохлорида дигндноркодеина растворяют в 150 мл металяюг раствор нэ 5,2,г карбоната калия ви при раэмепивании прн 20 С в течеприкалывают 2,6 г (0,022 моль) хлорнда-карболовой кислоты. Размешивают допв течение 30 мип при коьшатпой теьше основание 196 198оНОхСЭ Н еОН 190 йотом раствор концентрируют в вакууме.Встряхивают,со 150 мл хлороформа и 100Органическую фазу отделяют, экстрагмруледовательиого встряхивания в 50 мл 2соляной кислоты и 2 раза в воде, аальстае 70 мл, ц после сушки над сульфя концентрируищ в вакуумпродукт реакции (8,2 г), ктывают дальше па аищуияцей ступ6) й (2 Тиофуропл)оде ни.8фракции с чистым веществом н концентрируют ввакууме, Полученное основание переводят обычнымобрезом в гидрохлорнд, Выход 1,35 г; т.вь 233.235 С (нз метанола/простого эфира),1. Оюсоб получения Й(гетероарилметнл) - т . дезоксинорморфинов нли норкодеивов илн соот ветствувяцих днгидросоединений общей ФормулыХ де й . водород, метни или Я е водород илн метил Х - кислород или сера хсолей,отличаю щей формулы Ий с тем, чтосое. юяиднненйе об эанные выше значения и й, ФиХимеютука3кислород или сераподвергают воссэвновлепнем целевого продукта вили в ваде сола известнымипои,1, о тливедут прн поькяции присутствии органиили смеси рвстворауелейи 3 аа Ет тем чтоФридаритва 2. Способ процесс метавшие,ПоюасиоеСовета Мвактров СССРотввьпвия вае.,я. 45 пиг 13033, Мосава,юсбретеааа -З 5. Раув Фееаа ИПП "Пвтеат", г. Умаров,5035247Полученный нв предыдущей ступени реакции продукт растворяют в 100 мл абсолютного пирнди.иа н этот раствор кипятят 3 ч с обратным холоднль.ником после добавления к нему 5 г пятнсернистого фосфора, Рвстворитель выпаривают в Вакууме Ьостаток поглощают в 200 мл хлороформа и 100 ьслНзО. Водную фазу извлекают еще 2 рвзв хлорофор.мом, квхсдый раз в количестве 50 мл. Соединенные хлороформные растворы экстрагнруют в присут.ствни льда встряхиванием с 100 мл 2 н. раствопв 1 Ф соляной кислоты н затем промывают несколько раз водой. После сушки ивд сульфатси натрия концепт.рируют в вакууме в ротационном вьшарном аппара те, Выход 8,95 г.в) Гндрохлорид й - фурфурилдигндродезоксниорк одеяла.гаствор 2,5 г полученного согласно примеру 26) продукта реакции в 40 мл вбсолютюге тетрагндрофурана при перемешнваннн добавляюв до каплям в охлажденную льдом суспенэию 0,5 в тв МАЙ в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана. Затее реакционную смесь кипятят 1 ч с обратным холо дильннком. Затем снова охлаждают льдом, при перемешиванин прикапывают 4 мл воды и наконец добавляют 140 мл:насьпценного раствора тартрвта то днвммоння После хорошего встряхивания в дели тельной воронке отделяют верхнюю фазу тетра.гидрофурана н выпаривают в вакууме. Водную фазу экстрагируют трехкратным встряхиванием с хлороформом, каждый раз в количестве 80 мл. зв Обзедвю 1 йыьа хлорофорвпщми экстрактами растворяют остаток от выпаривания раствора тетра.гндрофуранв. После сушки над сульфатом натрия выпаривают в вакууме. Остатсис (1,бг) очищают ле хроматографией ив акаси алюминия. Дп этой цвви 16 нивподают максимально конценЧщроваф иастворЦ: ФВЬЗНЩЩЮЫФхлороформе иа колонну, еодержацую 40 г окисэ алюминия (активность И 1, нейтрально) и колон.иу элюнруют хлороформом. Носле анализа с по 4 Е ли мощью тонкослойной хроматографии совладают Составаюв В. Пастуховаацюпоу Л Новоаввовв,Вчроя Н. щсачу Формула изобретения