Способ получения 4-

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕНИЯК ПАТЕНТУ Союз Советских Социалистических Республик1839112 2 М. Кл. С 07 с 39/ Р 2151312.2 Государственныи комитет Совета Министров АЗССРДата опубликования описания 06.05.75(72) Авто Иностр Вольфганг Э Гюнтер Энанцынгель, Гельмут Тойфельгельхардт тен нст Зеегер-БИф ЕН ИЛ ИЛ)-1-БУТАНО натрия или б ие использу дом алюмин общей форм атом галоген с помощью б гидроалюминат, алюмогидрид оран натрия, последнее соединен ют совместно с безводным хлори ия или фторидом бора. Соединения У лы 11, в которой В означает а, можно восстанавливать также орана натрия.Восстановление происходит в органическом растворителе, например тетрагидрофуране, простом эфире, диоксане, диметоксиэтане, диэтиленгликольдиметиловоы эфире, бензоле или в смесях из них, предпочтительно при комнатной температуре нли при температуре до точки кипения применяемого растворителя.Новое соединение формулы 1 можно также получать путем восстановления с помощью каталитически активированного водорода соединений общей формулы 11.В качестве катализаторов применяют окиси на основе меди н хрома нли цинка и хрома. Восстановление осуществляют в инертном растворителе, например дпоксане или в углеводороде с более высокой точкой кипения, при температуре 150 в 3 С и давлении водорода 150 в 3 аты,Исходные соединения о формулы 11 известны или получаются естными способами.Исходи " формулы 11 получают, 1 литического гиИзобретение отно спиртов, а именно ла, который являет соединением и може мацевтической провСогласно изобрет реакцию органичес ние карбоновых кис спиртов, получают тературе соединени еол формулы 1 арбоновую ки й формулы 10 СН.-С Н - СН, -20 аралки атом в кото кси-, ар алогена восста еталла одород В кач ительно ран ли(61) Зависимый от патент (22) Заявлено 12.10.72 (2 (32) Приоритет 15.10.71 ( (33) ФРГ 54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИ сится к области получения 4- (4-бифенилил) -1-бутанося биологически активным т найти применение в фарышленности.ению, используя известную кой химии - восстановлелот или их производных до новое не описанное в лие 4- (4-бифенилил) -1-бутаСпособ состоит в том, чтоту или ее производное общ ой В означает окси-, алкокси локси- или ацилоксигруппу авливают ги или катал ро м. стве комплексных гидридов п используют алюмогидрид лит ия, натрийбис- (2-ыетоксиэток т 1 ц 453823дрпровашгя 4- (4-бифеш 1 лил) -4-оксомасляной кислоты, Это восстановление целесообразно проводпгь в полярном растворителе, например ледяной уксусной кислоте, в присутствии сильной кислоты (например, хлорной кислоты) прп температуре 0 - 50 С и давлении водорода 1 - 5 атм. В качестве катализатора особенно пригоден палладий на сульфате бария пли палладий на животном угле.Полученные таким образом соединения общей формулы 11, в которой В означает оксигруппу, в случае необходимости можно затем подвергать этерификации или переводить их обычным способом в соответствующие галогениды илн ашидриды кислоты.Применяемую в качестве исходного соединения 4- (4-бифенилил) -4-оксомасляную кислоту пли ее эфиры можно получать путем реакции взаимодействия бифенила с ангидридом янтарной кислоты илп галоидангидридом кислого эфира янтарной кислоты в присутствии кислоты Льюиса, например безводного хлорида алюминия, в растворителе, например нитробензоле или метилспхлориде, при температуре 0 - 80 С. П р и м е р 1. К раствору 7,21 г (0,03 моль) 4- (4-бифенилпл) -масляной кислоты (т. пл.118 - 119 С) в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана по порциям, перемешивая, прибавляют 1,13 г (0,03 моль) алюмогидрида лития и затем нагревают в течение 4 ч с обратным холодильником. После охлаждения добавляют ледяную воду, подкисляют 50/о-ной серной кислотой и экстрагируют простым эфиром. Эфирный раствор промывают раствором бикарбоната натрия и водой, высушивают и освобождают от растворителя. Оставшийся остаток дистиллируют в вакууме и получают 6,1 г (90 О/, теории) 4- (4-бифенилил) -1-бутанола с т. кип, 147 - 158 С (0,1 мм рт, ст.), т, пл.75 - 76 С (из петролейного эфира).П р и м е р 2, В суспензию 1,8 г алюмогидрида лития в 50 мл безводного простого эфира, перемешивая, по порциям вводят суспензию 12 г 4-(4-бифенилил)-масляной кислоты (т. пл, 117 - 119 С) в 50 мл безводного простого эфира, затем нагревают в течение 5 ч с обратным холодильником, добавляют немного уксусного эфира, подают в ледяную воду, затем подкисляют с помощью серной кислоты, подщелачивают натровым щелоком и отделяют эфирный раствор, Водную фазу два раза экстрагируют, встряхивают каждый раз с 50 мл простого эфира. Соединенные эфирные растворы промывают до нейтрального состояния и выпаривают растворитель.Остаток (10 г) перекристаллизовывают из петролейного эфира. Бесцветный 4-(4-бифенилил)-1-бутанол имеет т, пл, 75 - 76 С и т. кип, 148 - 149 С (0,1 мм рт. ст,).П р и м е р 3, 7,1 г этилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты растворяют в 50 мл диоксана, добавляют 3,0 г катализатора на основе окиси меди и хрома, восстанавлива 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ют прп температуре 250 С и давлении водоро да 250 атм, пока не будет поглощено рассчитшшое коли гсство водорода. Затем отфильтровывают, растворитель удаляют в вакууме и остаток в течение 1 ч нагревают с 10 мл 20/оного на грового щелока. После охлаждения экстрагируют простым эфиром и упаривают.11 олучснный остаток отгоняют в вакууме и таким образом получают 3,2 г 4-(4-бифенилил).1-бутанола с т. кип, 148 - 149 С (0,1 мм рт. ст.), т. пл, 75 - 76 С (из петролейного эфира),Пример 4. К раствору 5,37 г (0,02 моль) этилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты в 50 мл диметоксиэтана, перемешивая н охлаждая до 10 - 15 С, последовательно до. бавляют 0,48 г (0,0125 моль) борана натрия и порциями 0,56 г (0,0042 моль) хлорида алюминия,Затем в течение 90 мин продолжают перемешивать при комнатной температуре, исходную смесь вводят в смесь 350 мл ледяной воды и 25 мл концентрированной соляной кислоты и выделившийся кар бинол поглощают 250 мл простого эфира, Органическую фазу отделяют, промывают водой, сушат над сульфатом натрия и освобождают от растворителя, Остаток застывает и его перекристаллизовывают из петролейного эфира при добавлении небольшого количества уксусного эфира. Получают 2,51 г (55/О теории) бесцветных кристаллов 4-(4-бифенилил)-1-бутанола с т. пл, 75 - 76 С.П р и м е р 5. В суспензию 1,9 г (0,05 моль) борана натрия в 50 мл 1,2-диметоксиэтана, перемешивая, при 15 - 20 С прикапывают 12,93 г (0,05 моль) хлорида 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты в 30 мл 1,2-диметоксиэтана. Кончив добавлять, перемешивают еще в течение 2 ч. при комнатной температуре и затем исходную смесь наливают на смесь 400 г льда и 50 мл концентрированной соляной кислоты, выделившееся при этом вещество поглощают 300 мл простого эфира. Эфирный экстракт промывают до нейтрального состояния, сушат над сульфатом натрия и упаривают растворитель. Остаток затвердевает, Его перекристаллизовывают из петролейного эфира с добавлением циклогексана и получают 8,3 г (73 О/о теории) бесцветных кристаллов с т. пл. 75 - 76 С.П р и м е р 6. К раствору 5,37 г (0,02 моль) этилового эфир а 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты в 100 мл безводного тетрагидрофурана, перемешивая, прикапывают 10,6 г (0,04 моль) натрийбис- (2-метоксиэтокси) -дигидроалюмината (70/,-ный в бензоле) и продолжают перемешивать в течение 2 ч. Затем упаривают, к остатку примешивают 200 мл воды и подкисляют 15/О-ной соляной кислотой. Отделившееся масло поглощают простым эфиром и промывают водой до нейтрального состояния. Оставшийся после упаривания эфира остаток перекристаллизовывают из циклогексана с добавлением небольшого количества уксусного эфира. Таким образом получают 4,18 г (92 О/о теории) 4-(4-бифенилил)-1-бута022 2 иола в виде бесцветных кристаллов, т. пл, 75 - 76 С.Пример 7, К раствору 13,42 г (0,05 моль) этилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты в 125 мл абсолютного эфира порциями добавляют 8,18 г (0,0375 моль) борана лития и затем кипятят в течение 24 ч с обратным холодильником, отделяется вязкая масса. Затем прибавляют 2 н, серной кислоты и отделяют эфирный слой, водную фазу экстрагируют простым эфиром и соединенные эфирные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и растворитель удаляют в вакууме. Полученный бесцветный кристаллический остаток перекристаллизовывают из циклогексана с применением активированного угля. Выход 9,44 г (83% теории), т, пл. 75 - 76 С.Пример 8. 12,02 г (0,05 моль) 4-(4-бифенилил)-масляной кислоты растворяют в смеси 75 мл абсолютного тетрагидрофурана и 5,05 г (0,05 моль) абсолютного триэтиламина и при температуре от - 20 до - 30 С, медленно и интенсивно перемешивая, смешивают с 5,40 г (0,05 моль) этилового эфира хлормуравьиной кислоты. Через 15 мин отсасывают от хлорида триэтиламмония при отсутствии воды, В этот раствор небольшими порциями подают 4,35 г (0,20 моль) борана лития при отсутствии влаги.Перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре, затем кипятят в течение 48 ч с обратным холодильником и отгоняют большую часть растворителя. После разложения 2 н. серной кислотой достаточно экстрагируют эфиром, Эфирные экстракты последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и еще раз водой, сушат над сульфатом натрия и сгущают. Остаток - бледно-желтое масло, дистиллируют в среднем ва. кууме (т. кип. 150 - 151 С при 0,1 мм рт. ст.), затем применяя бензол для элюирования, хроматографируют на 700 г силикагеля. Переработкой элюатов получают чистый 4-(4-бифенилил)-1-бутанол с т. кип. 148 - 149 С (0,01 мм рт. ст,) и т. пл. 75 - 76 С (циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты), Выход 7,65 г (60 теории).П р и м е р 9, Раствор 20,0 г (0,078 моль) метилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты (т. кип. 145 - 148 С при 0,07 мм рт. ст.) в 100 мл абсолютного эфира приблизительно при 10 С, перемешивая, прикапывают к суспензии 5,9 г (0,156 моль) алюмогидрида лития в 400 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, разлагают избыточный гидрид добавлением небольшого количества уксусного эфира, добавляют при охлаждении воду и подкисляют 5 н. серной кислотой. Эфирный 5 10 15 20 25 30 35 раствор отделяют вместе с другими эфирными экстрактами, промывают до нейтрального состояния, высушивают и сгущают, Из кристаллического остатка при перекристаллизации из петролейного эфира получают 15,7 г (89% теории) 4-(4-бифепилил)-1-бутанола с т, пл.75 - 76 С.П р и м е р 10. Раствор 20,0 г (0,078 моль) метилового эфира 4- (4-бифенилил) -масляной кислоты (т. кип. 145 - 148 С при 0,07 мм рт. ст.) в 100 мл абсолютного эфира приблизительно при 10 С, перемешивая, прикапывают к суспензии 5,9 г (0,156 моль) алюмогпдрида лития в 400 мл абсолютного эфира. Смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре, кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником, разлагают избыточный гпдрид добавлением небольшого количества уксусного эфира, добавляют при охлаждении воду и подкисляют 5 и. серной кислотой, Эфирный раствор отделяют вместе с другими эфирными экстрактами, промывают до нейтрального состояния, высушивают п сгущают. Из кристаллического остатка при перекристаллизации из петролейного эфира получают 15,7 г (89/о теории) 4- (4-бифенилил) -1-бутанола с т. пл.75 - 76 С. Пр едмет изобретения 1. Способ получения 4-(4-бифенилил)-1-бутанола, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что карбоновую кислоту или ее производные общей фор- мулы где В - оксигруппа, атом галогена, алкокси-, аралкокси-, арилокси- или ацилоксигруппа,восстанавливают в среде органического растворителя гидридом металла или водородом в присутствии катализатора - окиси меди и хрома или окиси цинка и хрома, при температуре 150 в 3 С и давлении 150 в 3 атм с последующим выделением целевого продукта известными приемами,2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве гидрида металла используют алюмогидрид лития, боран лития, натрийбис- (2-метоксиэтокси) -дигидроалюминат, алюмогидрид натрия, бор ан натрия, применяемый отдельно или совместно с безводным хлоридом алюминия или с фторпдом бора.3. Способ по пп. 1 и 2, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют тетрагидрофуран, простой эфир, диоксан, диметокспэтан пли диметиловый эфир дпэтиленглпколя.