Способ получения d-глюкофуранозидов

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕН ИЯ пп 453822 Союз Советских Социалистических Республик(61) Зависимый от патента о 10.09,68 (21) 1271562/23 ет 1,09.6; (31) 12702/6725.04.68 6160/68Совета Министров СССРпо делам изобретений 547,455.6) Автор изобретения ИностранецАльберто Росси (Швейцария)(71) Заявител ностранная фирмаЦиба-Гейги АГ (Швейцария) ОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ б-ГЛЮКОФУРАНОЗИДО 1Изобретение относится к способу полученовых соединений - 0-глюкофуранозидформулы 1 11; - 0 С 11 Н - 0- С 11 з 0т 10 1 У)л и замещенный ппами низший остаток, незазшими алкильалифатический нзильньш остащенньш в фельныи остатокили аралифа ший алифати сударственныи комитетшвей где К, - незамещенныи ил окси- или низшими алкоксигру алифатический углеводородный мещенный или замещенный ни ными группами низший цикло углеводородный остаток или бе ток, неза мешен ный или заме нильном кольце; Кз - атом водорода или ац алифатической, ароматической тической карбоновой кислоты; Кз - атом водорода или ни ческий углеводородный остатокаждый из остатков Кв и К, - бензильныйостаток, незамещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если К, - низший алифатический углеводородный остаток, то 5 группы К, и Кз совместно содержат не менеетрех атомов углерода;а также солей этих соединений.Низшие алифатические углеводородные остатки, представляющие остаток Кь - в пер вую очередь низшие алкильные группы, ноони могут быть и низшими алкенильными группами; этп остатки, особенно низшая алкильная группа, могут иметь в качестве заместителей одну, две или несколько окси- или 15 низших алкоксигрупп, Низшие циклоалифатические углеводородные остатки - циклоалкильные группы с 3 - 8, преимущественно с 5 - 6 атомами углерода в кольце, а также циклоалкенильные группы с 5 - 8, преимуще. Л 0 ственно с 5 - 6 атомами углерода в кольце,циклоалифатические углеводородные остатки могут содержать низшие алкильные группы в качестве заместителей. Заместителями фенильного кольца в замегценных бензильных Л 5 группах являются алкильные и/или этерифицированные в простой или сложньш эфир оксигруппы - низшие алкоксп- или низшие алкилендиоксигруппы и/или атомы галогена, а15 20 также псевдогалоидные группы, например трифторметил.Ацильный остаток К, алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты - остаток низшей алкановой или низшей алкеновой карбоновой кислоты, например уксусной или пропионовой, или алкандикарбоновой кислоты с 2 - 7, преимущественно с 3 - б атомами углерода, или низшей алкендикар боновой кислоты с 4 - 7 атомами углерода; такими кислотами являются, например, малоновая, 2-метилянтарная, глутаровая, З-метилглутаровая, З-этилглутаровая, адипиновая или пимелиновая, в первую очередь янтарная, а также малеиновая или фумаровая кислота.Низшим алифатическим углеводородным остатком является низший алкильный или низший алкенильный остаток.Замещенный в фенильном кольце бензильный остаток Ко или К, содержит в качестве заместителей указанные группы и/или атомы.Под понятием низшие остатки, радикалы и соединения подразумеваются такие, которые содержат до семи, преимущественно до четырех атомов углерода,Низшими алкильными остатками, например, являются метиловый, этиловый, и-пропиловый, изопропиловый, и-бутиловый, изобутиловый, вторичный бутиловый, третичный бутиловый, н-пентиловый, изопентиловый, неопентиловый, н-гексиловый, изогексиловый, н-гептиловый или изогептиловый остатки, а низшими алкениловьви остатками являются, например, аллиловый, металлиловый или 2- бутениловый остатки. Низшие алкоксигруппы, являющиеся заместителями низших алифатических углеводородных, особенно низших алкильных остатков - например, метокси-, этокси-, н-пропилокси-, изопропилокси; н-бутилокси, изобутилокси-, н-пентилокси или н-гексилоксигруппы. Замещенными окси- и низшими алкоксигруппами низшими алифатическими углеводородными остатками являются соответственно замещенные низшие алкильные остатки, например окси- или 2-оксиэтил-, 2-оксипропил-, З-оксипропил-, 2-метоксиэтил-, 2-этоксиэтил, 2-метоксипропил-, 3-метоксипропил- или З-этоксипропил-, а также оксиметилостатки.Циклоалкильными остатками в соответствующем случае моно- или полизамещенными низшими алкильными, в первую очередь метиловыми, группами являются циклопропиловые, циклобутиловые, циклопентиловые, циклогексиловые или циклогептиловые группы. Циклоалкенильными остатками являются, например, в соответствующем случае соответственно замещенные 2- или 3-циклопентениловый, 2- или 3-циклогексениловый или 2-, 3- или 4-циклогептениловый остатки.Бензильные остатки могут быть одно-, двуили полизамещенными в фенильном ядре, причем, если они полизамещены, то могут иметь различные заместители. Атомами гало 25 ЗО 35 40 45 50 55 60 65 идов являются атомы фтора, хлора или брома. Однозамещенные в ядре бензильные остатки содержат заместители преимущественно в и-положении.Эти соединения обладают ценными фармакологическими свойствами.Способ основан на широко известной в органической химии реакции этерификации,Предлагаемый способ заключается в том, что б-глюкофуранозу формулы 11 Я - О - СН6гВ 5-О-СН О3 1Сц-Сцо где К Ко и К, имеют указанные значения,о оК, - оксигруппа и К- оксигруппа или ацилоксиостаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоо оты, или же группы К и Кг вместе образуют группировку структуры в О в Х в О в , где Х означает незамещенную или замещенную метиленовую группу,подвергают взаимодействию с соединением формулыК - ОНв котором К, имеет указанные значения, в присутствии кислоты и выделяют целевой продукт в виде смеси аномеров, или разделяют его на отдельные аномеры, или переводят его в соль обычными приемами.Группа Х в исходном веществе формулы 11 означает незамещенную моно- или, преимущественно, дизамещенную метиленовую группу. Заместителями являются незамещенные или замещенные одновалентные или двухвалентные алифатические углеводородные остатки, преимущественно низшие алкильные, например этиловый, н-пропиловый, изопропиловый, или и-бутиловый, и чаще всего метиловый остатки, а также низшие алкиленовые с 4 - 6 атомами углерода, как 1,4-бутиленовый или 1,5-пентиленовый остатки. Эти углеводородные остатки могут быть замещены, например, низшими алкильными, гидроксильными или низшими алкоксильными группами или атомами галогена, а также ароматическими группами, которые в свою очередь могут содержать, например, низшие алкильные, гидроксильные или низшие алкоксильные группы или атомы галогена в качестве заместителей. Другими заместителями метиленовой группы Х могут быть незамещенные или замещенные указанными заместителями ароматические остатки - фенильные группы, свободные или функционально измененные, например этерифицированные в сложный эфир, карбоксильные группы, например карбометоксильные или карбэтоксильные группы, 453822В качестве кислот Льюиса применяют неорганические кислоты, напри.;, р хлористоводородную, а также бромистододороднуО или серную, или органические кислоты, например органические сульфоновые, как п-толуолсульфоновая, или же смесь кислот, например смесь хлористоводородной кислоты с ледяной уксусной кислотой.1 роцесс взаимодействия исходного вещества рормулы 11, где Ко означает свободную, а К - свободную или ацилированную гидроксильную группу, со спиртом формулы К - ОН проводят предпочтительно при концентрации минеральной кислоты от 0,05 до 1 н преимущественно от 0,1 до 0,5 н.Реакцию предпочтительно проводят в присутствии растворителя. В качестве растворителя можно использовать реактив формулы К - ОН, можно применять также смесь растворителей и разбавителей,В соединениях можно насыщать ненасыщенный низший алифатический углеводородный остаток, например аллиловый, гидрированием каталитически активированным водородом, например водородом в присутствии палладиевого катализатора,В соединениях, в которых К, означаег ацильный остаток, его можно заменить водородом, например, обработкой щелочью, гидроокисью или карбонатом щелочного или щслочноземельного металла, или же окисью серебра, в водной или спиртовой среде.В соединениях, в ко;орых К 2 означает атом водорода, свободная гидроксильная можег быть этерифицирована известными приемами в сложный эфир. Этой реакции подвергают преимущественно соединения, в которых Кз означает низший алифатический углеводородный остаток. В качестве ацилирующих средств используют кислотные производные (в случае дикарбоновых кислот их монокислотные производные), ангидриды (также и внутренние, например, кетены), а также галоидангидриды, особенно хлорангидриды. Процесс осуществляют предпочтительно путем реакции обмена с ангидридами, например ангидридом янтарной кислоты, в присутствии кислых или основных катализаторов, например пиридина. Реакцию можно проводить в присутствии связывающих кислоты конденсирующих средств, например третичных оснований или уксусно- кислого натрия. Этерификацию свободной гидроксильной группы в сложный эфир можно осуществлять также действием карбоновых кислот в присутствии конденсирующих средств, например дициклогексилкарбодиимида, или же реакционноспособных сложных эфиров карбоновых кислот, например сложных эфиров этих кислот с М-оксиаминосоединениями или М-оксииминосоединениями, например К-оксисукцинимида.Соединения с ацильным остатком К 2, содержащим солеобразующие группы, например свободп.е апбоксильные группы, могут 5 1 О 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 быть получены ь свободном виде илп в виде их соле, Ирг-см обе эти формы соединений могут быгь переведены одна в другую известными способами. Соли соединений со свободной карбоксильной группой - соли металлов, особенно щелочных, например натрия или калия, а также щелочноземельных, например магния или кальция, или аммониевые соли, например соли аммиака или органичсских оснований, как триаминов низших алкилов, например триметиламина или триэтиламина. 1 акие соли новых соединений, особенно соли щелочных металлов, отличаются хорошей растворимостью в воде; соли могут служить также для очистки свободных соединений.Новые соединения могут быть в виде чистых и- или р-аномеров или же в виде смеси аномеров. Смеси можно разделить известным образом на оба чистых аномера, например, тонкослойной хроматографией.Предпочтительно изолируют более эффективньш из обоих изомсров.Предлагаемьш способ осуществляют известными методами предпочтительно в присутствии разбавитслей или растворителей, при охлаждении или нагревании, при повышенном давлении и/или в атмосфере инертного газа, например азота.Исходные вещества могут быть получены известными способами, Так, например, они могут быть получены защитным экранированием в соответствующей .О-глюкофуранозе гидроксильных групп в 1- и 2-положениях, если необходимо, то и в 5- и 6-положениях, введением защитных груш, например ., которая может означать изопропилиденовую или бензилиденовую группу. Гидроксильная группа В 3-положении может Оыть этерифицирована в простой эфир обработкой реакционно- способным сложным эфиром соединения формулы К, - ОН, низшим алифатичсским Кз-галогенидом, например К,-хлоридом или К,-бромидом, а также соответствующим Кз-сульфонилоксисоединением, в присутствии основания гидроокиси щелочного металла, например гидроокиси натрия или калия, или же карбоната щелочного металла, например угнария или углекислого калия. Этерификацию проводят в присутствии окиси серебра или карбонатд щелочного металла, например карбоната калия, также исходя из 3,5,6-триоксисоединения так, что гидроксильные группы в 5- и 6-положениях при этом одновременно не этерифицируются,В полученном промежуточном продукте с защищенными гидроксильными группами в 5. и 6-положениях последние могут быть переведены в свободные группы селективно, т. е. без одновременного переведения и гидроксильных групп в 1- и 2-Оложениях в свободные группы, обработкой кислотой, например 60%-но водной уксусной кислотой (например, при 35"С) илп водной этанольной соляной кислотой). Затем гидроксильные группы7в 1- и 2-положениях могут быть в свою очередь переведены в свободное состояние и этерифицированы в простой эфир соответственно замещенными или свободными бензильными группами, Эта операция может быть проведена и поэтапно, так первичная гидроксильная группа в 6-положении может быть этерифицирована прежде гидроксильной группы в 5-положении, например, обработкой примерно эквивалентным количеством реакционноспособного сложного эфира соединения формулы К 6 - ОН в присутствии примерно эквивалентного количества гидроокиси щелочного металла или в присутствии окиси серебра.В 5,6-диоксисоединении, имеющем в 3-положении свободную, предпочтительно этерифицированную в простой эфир гидроксильную группу, можно также селективно этерифицировать в сложный эфир 6-гидроксильную группу, например, обработкой соответствующим галоидангидридом сульфоновой кислоты, например п-толуолсульфонилхлоридом, а затем обработкой соответствующим основным реактивом, например низшим алкоксидом щелочного металла (этоксидом натрия) образовать 5,6-эпоксисоединения,Расщеплением эпоксида посредством алкоголя формулы Кб - ОН в присутствии катализатора переэтерификации, например соединения алкоголя формулы К, - ОН с щелочным металлом (натрием) получают 5-окси-К, - 0- соединение; в нем свободная гидроксильная группа в 5-положении может быть селективно этерифицирована в простой эфир, например, обработкой реакционноспособным сложным эфиром соединения формулы К; - ОН в присутствии основного реактива.В получаемых указанными способами исходных веществах, в которых К, означает преимущественно низший алифатический остаток, защитная группа для обеих гидроксильных групп в положениях 1 и 2 может быть отщеплена обработкой водным раствором кислоты (соляной).Пример 1. К раствору 149 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил,6-ди-О-бензил-а- глюкофуранозы в 3200 мл абсолютного этанола при 10 С прибавляют 412 мл 7,75 н. раствора хлористого водорода в этаноле. Реакционную смесь оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем охлаждают до 0 - 5 С и нейтрализуют 10 н, водным раствором гидроокиси натрия. Большую часть этанола отгоняют под пониженным давлением при 40 С и остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформную фазу промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-З-О-метил,6-ди-О-бензил - й - глюкофуранозид в виде масла, слабо окрашенного в желтый цвет, при 180 С (0,02 мм рт. ст.); ао =31+1 С (с=1 в хлороформе), Элюированием смесью хлороформа и этилового 5 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8эфира уксусной кислоты (85: 15) смесь аномеров может быть разделена на чистые аномеры тонкослойной хроматографией на силикагеле. Показатели к-аномера: К=0,45; аи =+34+1 С (с=1 в хлороформе); ного. оказатели Д-аномера: Кг=0,23; а и =- - 61+ +1 С (с=1 в хлороформе).П р и м е р 2. Раствор 17,4 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил,6-ди-О-бензил-а - б-глюкофуранозы в 433 мл 1 н. раствора хлористого водорода во вторичном бутаноле оставляют на 17 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при 0 - 5 С водным 10 н. раствором гидроокиси натрия и отгоняют большую часть втор-бутанола при пониженном давлении. Остаток экстрагируют хлороформом, хлороформные вытяжки промывают водным раствором двусернистокислого натрия и водой, сушат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении, Остаток дистиллируют и получают втор-бутил-З-О-метил,6-ди-О-бензил - 0 - глюкофуранозид при 200 С (0,05 мм рт. ст.) в виде20о светло-желтого масла; а о = - 24+1 С (с=1 в хлороформе).П р и м е р 3. Раствор 12,8 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил,6,-ди-О- (4-метилбензил) -а- Р-глюкофуранозы в 298 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставляют при комнатной температуре на 17 ч, затем нейтрализуют при 0 - 5 С водным 10 н, раствором гидроокиси натрия, отгоняют большую часть этанола при пониженном давлении и экстрагируют хлороформом. Хлороформные экстракты промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-0- метил,6-ди-О-(4- метилбензил) - В - глюкофуранозид при 195 С (0,03 мм рт. ст.) в виде20о светло-желтого масла; а о = - 14+ 1 С (с=1 в хлороформе).Исходное вещество можно получить следующим образом.К раствору 23,4 г 1,2-0-изопропилиден-З-О- метил-а-глюкофуранозы в 50 мл абсолютного диоксана прибавляют 71,5 г порошкообразной гидроокиси калия. При перемешивании прибавляют по каплям в течение 30 мин 93,8 г 4-метиленбензилхлорида и смесь выдерживают 5 ч при 80 С. Избыток 4-метилбензилхлорида отгоняют с водяным паром и после охлаждения экстрагируют хлороформом, Хлороформный раствор промывают водой, сушат над сернокислым натрием и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают при 205 С (0,02 мм рт, ст.) 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил,6- ди- (4-метилбензил) -а-глюкофуранозу в20виде светло-желтого масла; а и = - 30+ + 1 С (с=1 в хлороформе).Пример 4. Раствор 11 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-метил,6-ди-О-(4-хлорбензил) - а- В-глюкофуранозы в 300 мл 1 н. раствора хло 453822ристого водорода в этаноле оставляют на 20 ч при комнатной температуре, затем нейтрализуют при 0 - 5 С водным 10 н. растворо" гидроокиси натрия, Большую часть этано.чя отгоняют при пониженном Лавлении и остаток экстрагируют хлороформом; хлороформный экстракт промыватот водным раствором бцсульфита натрия и водой, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженноч давлении. Остаток дистиллируют и получа;от этил-З-О-метил,6-ди-О- (4 - хлорбензил) - 7 чглюкофуранозид при 190 С (0,01 мм рт. ст.) в виде светло-желтого масла; акр = - 14 + 1 С (с = 1 в хлор офор ме) .Исходное вещество может быть получено слелующим образом.К раствору 42 г 1,2-0-изопропилилен-З-О- метил-а-Р-глтокофуранозьт в 150 мл аосолютного диоксана прибавляют 128 г поротсообразной гидроокиси калия. При перемешиваниц прибавляют по каплям в течение 30 миц 192 г 4-хлорбензилхлорида и смесь выдерживают 5 ч при 80 С. Избыточный 4-хлорбензи,чхлорид отгоняют с водяным паром, после охлаждения экстрагируют хлороформом. Хлороформньш раствор сушат над сернокисльтмт натрием и выпаривают при пониженнот давлении. Остаток листиллируют и получают прц 235 С (0,02 мм рт. ст,) 1,2-0-изоппопттличсц- З-О-метил,6-ди-О- (4-хлорбензил) -а - 0-глтокосЬуранозу в виде светло-желтого масла: я 1 р =22+1 С (с= в хлороформе).П р и м е р 5. Раствор 12,75 г 1,2-0-изопропилилетт-З-О-аллил,6-ди-О-бензил-а - ,г 1-г,чтокофуранозы в 298 мл 1 н, раствора хлористого водорола в этаноле оставляют на 17 ч прц комнатной температуре, затем нейтрялизутот при 0 - 5 С волным 10 н. раствором гилроокиси натрия, Большую часть этаноля отгочяют при пониженном давлении, остаток экстрагируют хлороформом, хлорофорчньтй этсстракт промывают водным раствором бисульфита натрия и водой, сушат над сульсЬятот натрия и выпаривают при пониженноч чявлснии. Остаток дистиллируют и получатот этил-0-аллил,б-ди-О-бензил - 0 - глтокоАур ацозил при 200 С (0,03 мм рт. ст.) в вите свет 20ло-желтого масла; а р = - 181 С (с= т в хлороформе) .П р и м е р б. Раствор 47 г 1,2-О-изочропттлилен-З-О-н-пропил,б-ли-О-бензил - а-глтотсофуранозы в 1060 мл 1 н. раствора хлористого водорода в этаноле оставляют на 17 ч прц комнатной температуре, затем нейтрализчтот при 0 - 5 С 10 н. раствором гидроокиси натрия. Больпуто часть этанола отгоняют при пониженном давлении при 40 С и остаток экстрагируют хлороформом. ХлоросЬормную сЬязх промывают водным раствором бисульфита цатрця и водой, сушат няд сульсЬатом нятрт я и выпаривают при пониженном давлении. Остаток дистиллируют и получают этил-0-н-пропил,6-ди-О-бензил-глюкофуранозид прц 220 С (0,03 мм рт. ст.) в виде светло-жел 10 15 20 25 30 35 Ф 40 45 50 55 60 65 1 Отого масла: а 1 р = - 24+1 С (с=1 в хло.20роФорче) .Исходное вещество можно получить следуоти.", образом.Раствор 82 г. 1,2-0-изопропилиден-З-О-аллил-а-.(ч-глтотсофуряттозьт в 800 мл этацо,чагилрируют в присутствии 1 г 10%-ного катализатора (паллялцй на угле). КатализаторотсЬилт тровьтвятот, фильтрат выпаривают иостаток лсгазипуют в глубоко;. вакууме. Краствору 38.9 г толученнойт таким образом1,2-0-ттзопроптт,чтт.чен-0-н - пропил - а-глто 20кофуранозьт, Га 1 р = - 49+1 С (с=1 в хлороФорме), в 150 мл абсолютного лиоксана прибавляют 107 г порошкообразной гилроокисикалия, затем прпоавляют при перемешиванццгто тсаплят в течение 30 мин 14 мл бензилхлорила, смеет. вьтлержпватот 5 ч при 80 С,отгопятот цзбьтточпый бецзилхлорцд с водяныч паро ц экстрагцрутот после охлажденияхлороформом. Ррганпческтгй экстракт про. ывают водой, сушат цал сульфатом магния и выпаривают прц пониженном чавлешш. Остаток л тстттл,чттрют и получают 1,2-0 ттзопроптьчттлстт-З-О-н-проц,ч,6-ли - 0 - бензил-а-Л-глтотсоФуряттозу прц 190 С (0,015и рт. ст.т в вттлс бесцветного масла;= - 30 -1 С (с=-1 в хлороформе).П и и , с тч 7. Раствор 40 г 1 2-0-изопропи,чттлетт-З-О -; -ттзостттл-.",б-ли- (4-хлорбензил)а-й-глтокофч 1 тяттсзы . 9",О ттл 1 н. растворахлористого тточорочя в этатоле оставляют на17 ч прц конатцой тсчттсоатуре. Посче охлажлсштя ло О 5 С це(ттрялцзуют 10 ц. водным Пястворо цчроокпсц натрия, отгонятотболт:ттт то ястэтатол" пттт пониженном лавленитт т, экс-рагцрую; .лорофортом. Хлоросттотт.,ттп й экстракт про ыгают водным растворот бттсульс 1 ттття нятрття ц водой, сушат налсулт фатов натрия ц выпарцватот при понижето лявчсттттт. Остаток .чцстцллцруют вгчуботсо.т вяглте и полчятот этил-0-н-прогил,6-лтт-О- (-хлор беттзи ч) - .(т - глтокофуранозцл грц т 95 С (О.О мт рт. ст. в виде свето.чо-желтого чясла га р = - 1 йС (с=1 вхлоросторме)Злтоттровяттттс ., стест.то хлоросЬорма ц этилогого эФира уксусно"т кт.слотьт (85: 15) можноразлелт тт. с; сот. яночерстт ца чистые ацомерытонкослойноц хротатогряс 1 тттей на столбе силцкагеля. ГТотсазятечтт а-ят.очеря: с=0,50;201 С (с=- т в хлорофорчс),Исхочное вещсстго мо.тсст быть полученоеле. чютццм ооразоч.1 раствору 32 г 1,"-0-цзо тропилилец-0-нпоттттл-а-й-г.чтокосттураттозьт г 1 О мл ябсолютцого лцопся сч ттр бявлятот 8 Л г порошкообразной гтт:троотсттстт калия. При перечептивации прттбявлятот зятем по тсяплям в течениеЗО мин раствор 131 г 4-хлорбецзилхлорцда в50 т,ч абсолютного лцзксана и смесь выдерживают 5 ч прп 80 С, Избыточный 4-хлорбен25 30 35 зилхлорид отгоняют с водцнь 1 м паром и после охлаждения экстрагчруют хлороФормо, . Органический экстракт проывают водой, сушат над сульФатом натрия и выпаривают при пониженном давлени. 1,2-0-пропилиден-З-О-нпропил,6-ди-О-хлорбензил) -а - Л - глюкоФтранозу получают дцстилляпией остатка прц 230 С 1 О.О 5 41 рт. ст.) в вид" светло-жс,чтого20масла; а 1 о =- - 22 ьС (с= в хлоппФопме),Пример 8. Раствор 24,4 г 1,2-0-изопропилиден-З-О-ал,чцл,6-д 1 л - О - (4 - метилбензил) -а-Л-глюкофуранозы в 600 мл 1 н. этанольного раствора хлористого Водорода оставляют на 17 ч при комнат 1 ой тс, пературе, затем охлаждают ло 0 - 5 С и нецтпализуют 1 Он. водным рястворол гидроокиси натрия. Большую часть этанола отгоня 1 от пои 40 С ПРИ ПОНИжРННО ДЯВчРНИИ Ч ЭКСтРаГЦОУЮт ОС- таток хлороФпрмом. Хлороформную Фазу промыва 1 от вочньм раствором бсульфцта нат- РИЯ И ВОДОП, СУ 1 ат На.ч, СУЛЬфатПМ НЯТРИЯ И ВЫПаРИВа 1 От ппИ пОНЦК.ННОМ ДаВЛЕНЦИ.,ТТИС- тилля 11 ией остатка в гчмбопм пятл 7 уме получают эч 1 лл-З-О-алл,ч-л -О - (4 - метилбенз 1 лл 1-Л-гл 1 соФмпя 1 пзч с т кцп 15 Г (О 02 мм рт. ст,) В 1 дс "встло- солт-го ас,1 я;1 а 1 о =-10:+1 С (с= в хлороФпр е).20Исходное ве 1 дество может б 1 т полу ье 110 следуютцим образом,К рястворт 20 г 1,2-О-зоппоп 1 ч.чг и-О- аллил-а-Л-глюкоФпянпз 1 в 39 "л ябсочютного диоксяня чпбя "лцют 55 г порпн 1 ообразной гилрпокцси кячиц. Зятем пр 1 бявля 1 от по каплям в теченч 30 "1 н 72 г 4-етц,чбизцлХЛОрИда И С 1 РС ВЬ 1 ЛРржИВР 1 пт 5 Ч Гр 1 80 Г. Избыток 4- лети.чбензцлхлорида отго 11 я 1 о с водяным пяпом; остаток после ох,чяжденцц экстрагирм т хлопофпп ом, ппомывяют опгя- НИЧЕСКМЮ Фаэу ВпчОй 1. ВЫЧарчяаЮт, Су 1 цят над сульФатом натрия под пониженнь 1 м давлениР 11. Остатос .чист" лл 1 лру 1 от и по.чума пт 1,2-0-изопропилиден-З-О-аллил - 5,6-лч - О- метилбензлл) -а-Л-гч 1 окофуранозуи200 С (0,015 .," рт. ст.) в виде светло-желтого масла. Пример 9. Раствор 3,5 г 1,-О-цзопропцлц- дРН,6-ди-О-бензцл-а-Л-гл 1 кофунанозьт в 90 мл 1 н. этанольного рястворя хлористого водорода оставляют на 17 ч при и пат 1 ой температуре, затем после охлаждения до 0 - 5 С не 11 та,ч 1 лзу 1 от 10 и. Воднь 1 пяс-чоро гидроокцси натрия, выпарива 1 от больтп 11 о асть этаноля при понижс 11 ном дяп -1 чч ппч 40 С и экстр ягиру 1 оч остаток хлппоФ ор 1 ом. ХЛОрОфОрМНЬ 1 й ЭКСтраКт прПМЬ 1 ВаОт Вп 1 НЫМ раствором бисульфитя натрии ц яодо 11 смт 11 ят над сульфатом натрия и вьяяривяпт гцпч по- НИЖЕННОМ даВЛЕНИИ. ОСтятпк ч -и, ЧрЮТ ц получают этил,6-ди-О-б Ризи ч- Л-гч юко 1 мп аНОЗИч ПП 115 С (0,0 . 1 рт. Ст.) В ч 1 ЧЕ СВн тдчло-желтого ".яс,чя; а 1 о = - 17-.1.1 С (с=-1 в хлороформе) . 40 45 50 55 50 65 П р и м Р р 1 О. 20 г 1.2-О-зопроплл 1 ллсн-З-О- н-пропчл,6-,чц-О- (4-хлопбепзил) -а - Л - глюкпдл па 11 пзы ряствппяют г 1 пи 10 С в 500 мл 1 н. растворяя х,чорцстогп водопо.чя в н-б;стано,че; РЯ 11 ОННУО СМРС 1- ОСтаВчЯ 1 ОТ ПРИ КОМНЯтНОЦ температуре ня 17 ч. Зятем охлажда 1 от дп ", - 5 С и нейтрал 1 зу 1 от 10 Н. водным растворо 1 гидроокиси натрия. Боль 1 пчо часть и-бутаноля отгоняют при пониженном дявленцц ч пстятоэкстрагируют хлопоФор "ом. ХлороФормнь 1 Й экстпа(т ппом 11 Вя 1 пт Водным рястВО- ром двмсерп 1 лстокислого натрия ч Водой, смптят над сернокисль 1 м 11 ятрцем и вь 1 парива 1 от ппи пониженном .чавлени. Остав 1 пийся растворитель отгоняют г, глмбпком вакуу е пвц 40 С и потлают н-бмтич-З-О-н-пронил,6-чи- О-,4-хлорбензчл)-Л-глюкоФурянозтлч в вичР20о СВЕТЛО-жРЛтО. и мяс,та: Га" П =- - 2, Г (с=- В хлороформе),П р и м Р р 11. Ряствоп О г 1,2-0-1 зпппопилчдрн 3 Оетцч 5,6-,чц-О л чорбетз 1 л 1 - а- Л-гл 1 окоМрянозы г, 500 ".ч 1 н. пяствопя хлорчстого волопода в н-бмтяпо."Р пстявля 1 от ня 17 ч при комнатной темпегят 1 ВР тт зятс и 11 Рй. трализ,1 от 1 О н 1 пчн 1.м растором гкчпопкиси натпчя при 0 - 5 С. Боч.1 ппп част,. н-бчтятпля отгпнц 1 от при ттонисчном,ча чент 1 л, экстрагиргот остатохлорФормо 1 и ппомь 1 вяютЧОРО ЬпПИЛО ВЬ 1 тижКУ ВОЛ 1 ЛЫМ РаСтВОРОМ бтгМЧФтя ттятрцц 1 ппчпп. ПОСЛЕ СЧ 1 ПКИ Над л,чьд -точ ;-н.ц вь 1"яр яют под понлженЧьт, ЧЯ ЧР 1 РЧ Ч МЧЯ,ЧЯОТ ППСЛРЛНИР КОЛИЧЕСтяя ПяСТВПрцтРЛЛ ППИ 40 С В гЛМбОКПМ Вякм лсе. Пол чаточ н-бмтц,ч-З-О-метил.6-ди-О- (4-х.,чорбензил) -Л-гл 1 отоФмпя 1 пзч 1 г, видР свет.чо-жс лтого 1 асла; а 1 и =. - 201 Г 1 с = в хлоп пФор с) . П и 1 ле и 12. К пяствоп 15 гэт 1 л-З-О-"1 Ртил.61-,чИ-О-бРНЗИч-Л-ГЧ 1 ООфуряНОЗцдя В 30 МЛ абсолютного пиридцня прибавлцотг мпл- КОРаЗМОЛОТПГО ЯЦГЦчРЦЧЯ Я 1-ЯПНП 1 СЧОТЫ 11 реакнионнмю смес 1. Нагрсвяют прц и. пемешивян 1 чо 70 Г г течпнц 8 ч без лостмпа вла- ГИ. К ОСтатКу, ПОЛуяапМО 1 М ПОСЛЕ ВьтцарИВац 11 я ппт 55 Г 1 пч 11 отл,жР 1 л 1 п; да вчетл пп бавчцо л," лечнной Впч 1 1 взбялть 1 вяют 5 мцн. Зяте якстпяпм,от эФчпом, ппппмывяЮт 5 пяЗ ПО 50 ,ч пк.-яччец 11 п"; Л дом 2 РО ляной кцс,чоты ц 50 мл,чпдяной воды, сушат эФцпч(+ яз т вьтпярва 1 от тп поничкенном давлении. Послсчнип коли 1 Р-вч пяство- ритР,1 Н чя,пя 1 от и, остатка и гимбопп яум;и Чр.1 20 Г и ПОЛуЧя 1 О" Тцч-П-О-11 явбО 1 СЛ- пцпччпт 1 ч ч; -3. 1. ичч6-ч 1-О - бс 12,ч - ЛГЛ 1 ОКОФМРа 11 ОЗЦ и ВЦ, -ЦГМЧЕГп МЯСЛЯ,После короткого стояния раствора по,чмченного сс Рпцз.сц с 11 ябыткомн. Вплноэтанольнпгп рятв"гя ги-по. 1 цси 1 атр 11 я, слокпп 1 "Ф ",ь-с" Полученн 1 п эт 1 л-З-О Етт С, Г чц-"1, -ГЛ 1 ОКОФМПРНПЗЦД МО , г быт,яряч чцзпяян пактом тонос чо,1 ноисхи."тппяфи":"пзателц а-апомера: К 1=0,45; а о =+341 С (С=1 в хлорофор 453822 14ме); показатели р-аномера: Рт=-0,23; и 1 о =- = - 61 - 1 С (с= в хлороформе).Раствор пттодтктя в эФтт- взбглтттвлто- с рлстворо двууглетцелого натрия (теорети;еское количество), После выпариватшя эФ.тттл в вакууме разбавляют водой до получения прозрачного раствора, поторые т о.",вергатот лиофильной сушке. Из лиоФилизята получатот водцьш раствор с концентрацией це нттткс 10% натриевой соли этил-0-(р-клттботссипропиопил) -3-0-метил,6-ди-О-бензил-Р - гл окофуранозида.П р имер 13. К раствору 2,75 г ангидрида янтарной кислоты в 20 мл абсолтотного пцридицл прибавляют раствор 10 г этил-0-и- пропил,6-ди-О- (4-хлорбензил) -Р - глтокофуранозида в 20 л абсолютного пиридица ц оставлятот смесь без доступа гляги нл 48 ч при 70 С. После выпаривания при пониженном давлении при 55 С получлтот остаток, к которому прибавляют 45 м,. ледяной вольт и взбалтывают 5 миц. Зяте экстрагируют водой, промывают эФирную фазу пять раз по 50 мл охлажденной льдом 2 н. соляной кислоты и 50 мл ледяной воды и сушат над сульфатом натрия. После отгонки эфира прц пош- женном давлении из остатка в глубоком вакууме удаляют последние количества растворителя и получают этил-0-(В-карбостропионил) -3-0-н-пропил,6-д- (4 - хлеттб изил)-Л-глтокофуранозтч в втт,"е тягуттего;.ясла. После коротого стояния плс-вора этого соедттттеттия с избттткомтт. Волчоэтлттольттого раствора гидпоокиси натрия сложтттттт эсттир омыляется. Пот, тетт ттт ч 3-О-и тттопттл.6-0- (4-хлорбецзил 1-Р-глтокофуряттозттд может быть характерзован тонкослойпой хротятограФиетт, ттоклзлтелтт са-ацохтера: Рт= =0,50; сс 1 тт =+241 С (с=1 в хлороФорттте); поклзятели 3-лттомеря: Р=0,24; Цо = - 45+С (с=1 в хлороформе).К раствору ттродутстя в эфипе прибавляют теоретяеское количество,твмттглеислого ттлтрия в воче и отготтяют эдип при гтоцихкеццом давлении при 20 С. Зятем рлзбявлятот водой до получешя прозрачного раствора (9,5%). Раствор пол,ергают лиофильноц суш ке и получают цятриевуо соль этил-0-( карбоксипропионил)-3-0 - и-пропил - 5.6 (4-хлорбецзл) -Р-глюкофуттлт озцдл в виде тягч его масла,П р ц м е р 14. К раствору 2 55 г ацгцдштдл янтарной кцс,таты в 20 мл лбсолтотттого пит 1 идиня прибавляют 1 О г этцл-0-и-пропил,.6-,тти-О-бетаил-Р-глтокофурлттози,ттл и выдерттвятот смесь 48 ч питт 70 С. Остаток, пор- ченный выпяпцвлцием в влкм,те при 5 тС, гязмешивлтот 30иц с 45 л ледяной воды, затем этстттягиоутот эфиром, Зфицьтй раствор промывят т; ять ггз по 50 ттл охллждецтой льдом 2 тт. солят оц кис, отой . 50 мл ледяной воды, сушат раствор на; сульфатом натрия и выпарцгяют прп пониженном давлении. Остаток освобождают от последних 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 коли:.ств раствортоля в глубоком вакууме ц олучатот этил-О-(6-кярбоксипропиоцил)- 3-О-тт-пропил - 5,6 - дтт-бсцзцл-Р-глюкофурлт озид в виде тягучего масла.,1 ос,те стотпшя в течение короткого времени раствора целевого соединения в избытке 1 н. водцоэтяцольного раствора птдроокцси натрияя сложный эфир омыляется, Оставшийся после пспаоецця растворителя этил-0-и-пропттл,6-,ттт-О-бецзцл-Р-глюкофурацозид получатот перегонкой остатка при 220 С (0,03 хтт рт. ст.) в виде светло-желтого масла; ао = - 241 С (с=1 в хлороформе). К раствору продукта в эфире прибавляют теоретическое количество двууглекцслого цатпця в воде. отгоняют эфир прц 40 С при пониженном давлении. Водный раствор под. гергатот лиофцльной сушке ц получают натриевую соль этил-0-(-карбоксипропиоцпл)-3-0-и - пропил - 5,6-ди-О-бензцл-Р-глюкофурацозида в виде тягучего масла, раствопятотегося в воде до конттентраццц 25%.Пример 15. 2,1 г З-О-н-пропил,6-ди-О- (4-хлорбензил) -Р-глтокофуранозы прибавляют к 25 мл абсолютного этанола, содержащего О.56 г газообразного хлористого водорода, и раствор оставляют ця 1 ч при комнат;ой тсмпсолтуре в атмосфере азота. Затем прц охлаждештц 30%-цым водным раствором тт",дроотсцсц ттатрпя доводят рН до 7 - 7,5, Фильтруют ц остаток промывают этанолом. Объе;тццецные фцльтраты упаривают при поццткеццом давлении пои 30 С до половины объема ц маслянистый остаток дистиллируют в глубоком вакууме, Получатот этил-0. и-и ропл,6-,тт-О- (4-хлорбензил) - Р-глюко. фурацозцд в виде светло-желтого масла при 195 С (0,01 мм рт. ст.); и тт = - 17+ 1 С (с= в хлороформе).Исходное вещество получают следующим обтазом.Суспеттзттто 5 г 1,2-0-цзопропцлиден-З-О-н.- пропцл.6-дц-О- (4-хлорбензил) -я - Р-глюкофуранозы в смеси 35 мл ледяпоц уксусной кислоты и 17,5 мл 1 и. водного раствора сер:ой кислоты при интенсивном перемешцваттип нагревают в атмосфере азота в течение 30 мцц прц температуре реакционной среды 80 С. Реякттцоццчо смесь охлаждают до 10 С 2 и. водным раствором гцдроокцсц натрия, ; оводят зцячецце рН до 2 - 3 и затем выпаригяют прц температуре бани 35 С. Концентрат этстрлгируют эфиром, промывают органическую фазу насыщенным водным раствотом двууглекислого натрия ц водой до нейтральной рсакцтпт, сушат цад сульфатом маг.;я ц -ыпаривлют. Получают 3-0-и-пропил.6-;тц- (4-хлорбецзил) - Л - глюкофуранозу, имеющую (тоцкослойцая хромотография на силалголе в сцстеме хлороформ - этиловый эфир . сусцой кислоты, 85: 15) значение Р 0,12; т. л, 60 С после перекристаллизации ц" смеси толуола ц гексана (1:3) и охлаждения до - 17 С, 453822151 б3-0-н-Пропил,6-ди-О- (4-хлорбензил) - Р- глюкофураноза может быть также получена обработкой 15 г этил-З-О-н-пропил,6-ди-О- (4-хлорбецзил) -Р-глюкофуранозида 600 мл ледяной уксусной кислоты и 600 мл воды, нагреванием смеси 16 ч до 70 С, отгоцкой избытка уксусной кислоты, экстракцией водного остатка эфиром и обработкои эфирного раствора описанным способом.Предмет изобретения1, Способ получения Р-глюкофуранозидовформулы 163;0-СНгВ;О-СН 5 О,НС О-Л 5 СЕОБСННд 10-К2где К, - низший алифатический углеводородный остаток, цезамещецный или замещец,1 ый окси- или низшими алкокснгруппами, низший циклоалифатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, или бензильный остаток, незамещецный или замещенный в фенильном кольце;К - атом водорода,.ли ацильцын остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоцовой кислоты;К, - атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток:каждая из групп К 5 и К - бецзильцый остаток, незамещенцый или замещенный в фенильном кольце; причем, сслц Кз - низший алифатический углеводородный остаток, то группы К и Кз вместе содержат не менее трех атомов углерода; за местителями бецзильных остатков в группах К К 5 и Ко являются низшие алкильные группы, этерифицированные в простой или сложный эфир окси 1 руппы, атомы галогеца или трифторметильные группы;или их солей, отличающийся тем, что Р-глюкофуранозу формулы 11В - 0 - СНбгП 5-0- СНИС 0-1 СНИЪСН-СНоВ,где Кз, К 5 и К, имеют указ, ццые зцпчоцня, Я - оксигруппа и Ко - оксигрунца или ацилоксиостаток, в котором ацил - остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты, или группыо оК, и К вместе означают группировкуструктурной формулы - О - Х - О, где Хнезамещенная или моно- или дизамещеннаяметиленовая группа,подвергают взаимодействию с соединениемформулыК - ОНгде К 1 имеет указанные значения,в среде органического растворителя, в присутствии кислоты Льюиса и выделяют целевой продукт в виде смеси ацомеров, или разделяют его на отдельные аномеры, или переводят его в соль обычными приемами.2, Способ по п, 1, отличающийся тем,что в качестве кислоты Льюиса используютнеорганические кислоты, например солянуюкислоту.3. Способ по и. 1, о тл и ч а ю щи й с я тем,;то в качестве растворителя используютспирт формулы К 1 - ОН, где К, имеет указанные значения.4. Способ по пп, 1 и 2, отличающийсятем, что применяют минеральную кислоту сконцентрацией от 0,05 до 1 и.5. Способ по пп. 1, 2 и 4, отлич а ющи- йс тем, что применяют минеральнуо кислоту с концентрацией от 0,1 до 0,5 и.зо Приоритет по признакам;11.09,67 при К, - низший алифатическийуглеводородный остаток, незамещенный илизамещенный окси- или низшими алкоксигруппами, низший циклоалифатический углеводо 35 родный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, илибензильный остаток, незамещеццый или замещенный в фенильцом кольце; К - атом водорода или ацильный остаток алифатической,4 О ароматической или аралифатической карбоцовой кислоты; К. . - атом водорода нли низший алифатический углеводородный остаток;каждая из групп К 5 и Ко - бензильный остаток, незамещенный или замещенный в фе 45 цильцом кольце; причем, если К, - низшийалифатический углеводородный остаток, тогруппы К 1 и К вместе ссдержат це менеетрех атомов углерода; заместителями бензильных остатков в группах К К; и К, яв 5 О ляются низшие алкильные группы, этерифицировацпые в простой или сложный эфироксигруппы, атомы галогена или трифтормео отильные группы; группы Кт и Квместеозначают группировку структурной формулы55 - О - Х - О - , где Х - незамещенная илимоно- или дизамещенцая метиленовая группа.25,04.68 при К, - низший алифатическийуглеводородный остаток, незамещеццый илибО замещенный окси- или низшими алкоксигрупцами, низший циклоп,"цфатический углеводородный остаток, незамещенный или замещенный низшими алкильными группами, илибензильцьш остаток, незамещенный или замеб 5 щенный в фенильном кольце; К - атом водоро453822 18 17 Составитель 3. Латыпова Редактор Е. Хорииа Техред Е, Борисова Ь;орректор Е, Рогайлииа Заказ 690,2 Изд.1062 Тираж 506 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 4,5типография, пр Сапунова, 2 да или ацильный остаток алифатической, ароматической или аралифатической карбоновой кислоты; Кз - атом водорода или низший алифатический углеводородный остаток; каждая из групп Кз и Кв - бензильный остаток, не- замещенный или замещенный в фенильном кольце; причем, если Кз - низший алифатический углеводородный остаток, то группы К 1 и К, вместе содержат не менее трех атомов углерода; заместителями бензильных остатков в группах К Кз и К, являются низшие алкильные группы, этерифициро ванные в простой или сложный эфир оксигруппы, атомы галогсиа или трифторметильные групо опы; К 1 - оксигруппа и Ка - оксигруппа или ацилоксиостаток, в котором ацил - остаток алифатической, ароматической или ралифатической карбоновой кислоты,