Способ получения 1, 2-аннелированных 7-фенил-1, 4 бензодиазепинов или их солей

Союз СоветскихСоциалистическихРеспублик ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ К ПАТЕНТУ(31) Р 2835708,6 (33) ФРГ Государственный комитет СССР по делам изобретений и открытий(0888) Опубликовано 07,0282. Бюллетень,% 5 Лата опубликования опнсания 0702.82 Иностранцы Щ Авторы Ханс Липманн, Рольф Хюшенс, В НЗОбрстЕИИя Инэа Хелль, Клаус-Улльрих ВоФгангХоро Иностранная фирма 1 Кали-Хеми фарма ГмбХ7) Заявитель СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (1, 2) -АННЕЛИРОВАННЫ7-ФЕНИЛ,4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХСОЛЕЙ 1 О Изобретение относится к способу получения новых (1,2) -аннелированных производных 7-фенил,4-бензодиазепина, обладающих ценными фармакологи ": ческими свойствами. 5Известен способ получения (1,2) - аннелированных 7-фенил,4-бензодиазепинов или их солей путем синтеза последних, основан на реакции межмо лекулярной конденсации 1.Цель изобретения - получение новых, йолеэных соединений, расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.Цель достигается согласно способу получения новых (1,2)-аннелированных 7-фенил,4-бензодиазепинов общей формулы 1 где Х - атом кислорода, серы или аминогруппа -ЮВ, в которойкпредставляет собой атом водорода; С -С алкил, неэамещенный или замещенный на конце фенильным остатком, который также может быть замещен 1-2 метоксигруппами или 3,4-метилен- или 3,4- этилендиоксигруппами; С-С - алкил, замещенный на конце галоидом оксиили метоксигруппой или С -С - ал,- кенильный остаток;Ъ ГР-й - являются одинаковыми или различнйми и представляют собой атом водорода, галоид, трифторметильную группу, нитрогруппу, алкильную группу, алкоксигруппу или алкилтиогруппу, при этом алкильный остаток состоит из 1-4 атомов углерода или два соседних остатка Я,1-2 совместно являются метнлен- или этилендиокси. группой, или их солей, соединение общей формулы Н й,бНгде й-й 6 имеют приведенные выше значения / а х и 2 Явля/отсл ОДи//акОвыелиили различныли к представляют собойреакционноспособный остаток, выбранный иэ группы, включающей галоид,толуолсульфонилокси-, бензолсульфонклокси- или метансульфонилоксиостаток, циклцзуют н присутствии илигкдроокиси цлц карбоната или сульфида щелочного металла или амицосоединения /рор/лулы ВИН, где Н имеетприведенные Вьгше значения, прк темопературе от 60 до 120 С, в присутстВии инертного Органического растварителя.Целевой продукт выделяют известными пркемамц в свободном состоянии илкВ ВИДЕ СОЛИ,Предпочтительными в качестве ис 3 ходн/эх /латериалов являются соедине//ия Формулы П где У к Е имеют одинаковые значения и обозначают хлорилк толуолсульфонилоксиостаток.Для получецкя аннелированных ок -сазкцо - и тиазицо в (3,4-а) в (1,4)-бензодиаэепкц производных формулы 1соединения общей Формулы П поцнерГают нэаимоцеистВию с г/дроокислликарбонатами или сульфидами натрияили калия. Как цранило, циклизациюпроводят и кнертцом органическомрастворителе, например в низшем спирте, ацетоне, дкэтиловом эфире, диоксане, тетрагидрофура//е, пиридине, диметилсульфоксиде или дцметилформамиде, предпочтительно прк этом может быть добавление воды. Благоприятно протекает реакция, если компоненты реакции находятся н растворе:При получении аннелкронанных пиридино-(1,2-а) (1,4) -бенэодиазепинонможно использовать такие же расвори-тели, но можно также применять в качестве растворителя первичные органические амины,Взаимодействие можно проводцть при нормальном или повышенном давлении. При циклизации в присутствии аммкака или низко кипящего амина работают н закрытом сосуде.П р и м е р 1. Раствор 20 г 7- хлор-(1)-хлорзтил) -2-хлорметил- Фенил,3-дигидроН,4-бензодиазепина в 100 мл диоксана и 250 мл 6- ного раствора гидроокиси натрия нагревают в течение 5,5 ч при температуре, кипения Флегмы. После отгонкй растворителя в вакууме Вещество в(/деляот цэ хлорформа, непосредственноо после этого хроматографируют на окиси алюминия со степенью активности П метиленхлоридом, Получают 12,8 г 1,2,4,4-а-тетрагидро- хлор-фенилИ-(1,4) оксазино (4,3- а) (1,4) -бензодиаэепиа в виде масла,12,8 г маслянистого основаниярастворяют в 30 мл кзопропацола исмешивают с 4,8 г малеиновой кислоть/. После добанления эфира кристаллкэуется соль с точкой планления143-145 С.Онование из /лалеината можно получить следу/ощкл образом.Малеинат расноряют н хлороформе иорганическу/о Фазу обрабатывают раэ- /О бавленным водным раствором гидроокиси натрия, Непосредственно вслед заэтим органическую Фазу нейтральнопрОмывают ВОДОЙ сушат наД сульфатОмнатрия и упарквают н вакууме, Осво бождец/Ое основание кристаллизуетсяиз гексана с точкой плавления 156158 С.Р.налогично получают из 1-Л -хлорэтил) -2-хлорметил-фенил,3-дигидроН-бензодкаэепица, а также изего соответствующих 7-фтор-, 7-бром-,7-нктро-, 7-метил-,8-метил-,7-трифторметил-, 7,8-диметкл-, 8-метокси-,7,8-дихлор-, 8-хлор-метил-, 7-бром-ме тил, 7,8-метилендиокскпроиэводных или(1,4)оксазино(4,3-а)(1,4)-бензодиа- фторфенилпроизводного, а также 7- зепин с т,пл. 117-119 С; 1,2,4,4 а- хлор-(-хлорэтил) -2-хлорметил- тетрагидро,10-метилендиокси-фе- (3-трифторметилфенил)-2,3-дигидронилН-(1 4)оксазино (4,3-а)(1,М)-бен Н,4-бензодиазепина следующиеФазодиазепин с т,пл. 156-158 С,1,2,4,4 а- соединения:тетрагидро-хлор-(3 -трифторме 1,2,4,4 а-тетрагидро-фенилН- тилфенил)-5 Н-(1,4)оксазино(4,3-а) вв (1,4)тиазино(4,3-а).(1,4)-бензодиа- (1,4)-бензодиазепин с т,пл. 104- зепин с т.пл. 125-128 С; 1,2,4,4 а С; 1,2,4,4 а-тетрагидро-хлор- тетрагидро-фтор-фенилН,4) - 7-(3 , 4 -дихлорфенил-( 1, 4)оксази- тиазино( 4, 3-а) (1, 4) -бензодиазепин но(4, 3-а) (1, 4) -бензодиазепин с т .пл. о с т .пл . 168-170 С; 1, 2, 4, 4 а в тетра-148 ОС; 1,2,4,4 а-тетрагидро в 9 гидро-нитро-фенилН-(1,4)тиазихлор-(3,4-дихлорфенил)-5 Н-(1,4) - но(4,3-а)(1,4)"бензодиазепин с тпл. оксазино(4,3-а)(1,4)-бензодиазепйн 166-172 С; 1,2,4,4 а-тетрагидро- с т.пл. 145-148 С; 1,2,4,4 а-тетра- метил-фенилН-(1,4)тиазино(4,3-а) гидро-фтор-(3,4,5 -триметокси- (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 143- фенил)-5 Н-(1,4)оксазино(4,3-а)(1,4) - 5 146 С; 1,2,4,4 а-тетрагидро-метокбензодиазепин с т.пл. 165-166 С. си-фенилН-(1,4)тиазино(4,3-а)П р и м е р 2. К перемешиваемой (1,4)-бензодиазепин с т.пл. 125- суспензии 8,0 г 7-хлор- ЦЪ-окси С; 1,2,4,4 а-тетрагидро-(2 этил) -2 в (оксиметил-(2 -хлорфенил) - Фторфенил) -5 Н-(1, 4) тиазино(4, 3-а) 2,3-дигидро- - , - ен2,3 - -1 Н4-бензодиазепина и 2 О (1, 4) -бензодиазепин в виде масла,С:Ы 5,2 г п-толуолсульфохлорида в 80 мл ИК-спектр; 1610 см (С=И); диоксана добавляют растворба ляют раствор 5,2 г 1, 2, 4, 4 а-тетра гидро-хлор- ( 3 гидроокиси калия влия в 17 2 мл воды . трифторметилфенил) -5 Н-(1,4)тиазинои непосредственнонно после этого на- (4,3-а)(1,4) -бензодиаэепин с т,пл, г евают в течение 1 ч до тем 102-104 С.П о и и е р 4, 10 г 7-хлор-(3- кую фазу отделяют от вф ляют от водной Фазы и -хлорэтил) -2-хлорметил-фенил,3- перегоняют в вакууме.акууме. Поодчкт ре- -дигидроН, 4-бензодиазепина в акции выделяют из хлорформа. После 200 мл метанола подвергают взаимохроматографирования через окись алю- действию с 20 г газа аммиака в автоминиясо степенью активности Н хлоро. клаве из стекла в течение 16 ч при90-95 ОС. После отгонки растворителя рагидро-хлор-(2 -хлорфенил) 5 Н- в вакууме продукт реакции вносят в(1,4)оксазино(4,3-а)(1,4) бензодиазе- хлороформ и громывают ра"бавленным пин с т.пл. 140-141 С.35водным раствором гидроокиси натрия.Соответственно получают из 1-(- После высушивания и отгонки раствооксиэтил) -2-оксиметил-(2 -хлорфе- рителя в вакууме полученный маслонил) - или (2 -фторфенил)2,3-дигидро- образный реакционный продукт вносят1 Н,4-бензодиазепина; 1,2,4,4 а-тет- в эфир. Из концентрированного растрагидро-(2 -хлорфенил) - 5 Н-(1,4)ок- вора получают кристаллическийсазино (4, 3-а) (1, 4) -бензодиазепин в 40 1, 2, 4, 4 а, 5-гексагидро-хлор-февиде масла, ИК-спектр 1615 см-"(С=И) нил-пиразино-(1,2-а) (1,4) -бензодиа 1,2,4,4 а-тетрагидро-(2 -Фторфенил)- зепина в количестве 5 г с т,пл. 132 г5 Н- (1,4) оксазино(4, 3-а) (1,4) -бензодиазепин в виде масла, ИК-спектр".1610 см (С=И) . 45 , Таким же образом получают иэ 1-,П р и м е р 3. 10,0 г 7-хлор- ф-хлорэтил) -2-хлорметил-фенил,3 (Ь-хлорэтил) -2-хлорметил-Фенил- дигидроН-, 1,4-бензодиазепина, его2,3-дигидроН,4-бензодиазепина в 7-бром-, 7-метил-, 8-метокси-, 7,8100 мл этанола нагревают с 7,2 г нон- -диметил- и 7-бром-метил- произ:агидрата сульфида натрияв тече- о водных, из 7-хлор(-хлорэтил)-2 ние 4 ч при температуре кипения Флег- хлорметил-(2 -хлорфенил) - или.7 мы, Растворитель отгоняют в вакууме хлор- или 7-бормхлорэтил)-2 и продукт реакции выделяют из хлоро- хлорметил-(3, 4-дихлорфенил)= форма. После хроматографической 2,3-дигидроН,4-бенэодиаэепина очистки алюминия со степенью актив- следующие, соединения: 1,2,3,4,4 а,5 ности Н метиленхлоридом получают в55гексагидро-фенил-пираэино-(1,2-а) - результате кристаллизации из гекса- (1,4)-бензодиазепин, ИК-спектр:на 54 г 1,2,4,4 а-тетрагидро- 3500 см (ИН), 1610 см (С=И), мас-1хлор"фенилН - (1, 4)тиазино (4, 3-а) - ло; 1, 2, 3, 4, 4 а, 5-гексагидро-бром(1, 4) -бензодиазепин с, т. пл. 136- 7-фенил-пиразино- (1, 2-а) (1, 4) -бензо 138 С./60 диазепин, т.пл, 133-138 О С; 1, 2,3,4,Таким же образом получают из 1- 4 а 5-гексагидро-метил-фенил-пи- (-хлорэтил)-2-хлорметил-фенил- разино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепино 2,3-дигидроН,4-бензодиазепина, дитоэилат, т.пл. 192-198 С;1,2,3,4, его 7-фтор-, 7-нитро-, 7-метил- и 4 а,5-гексагидро-метркси-фенил-метоксипроизводных или его 2 -65 пиразино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, 904526(С=В), тласло 1,2,3,4,4 а,5-гексагидро-бром-(3, 4 -дихлорфенил) - 35пиразино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепиндигидрохлорид, 1 моль изопропанола,о0,3 моль П;О, т.пл, 210-21 С,лП р и ы е р 5. 18,4 г 7-хлорЗ-ХЛОЗЭТИЛ) -2-ХЛОрМЕтИЛ- -фЕцттл - О2, З-дигитроН, 4-бензодиазепина в200 тлл метанола подвергают в затлотействию с 10 г метиламина в течение3.6 ч при 110 С в стеклянном автоклаве. После обработки реакционногопродукта получают 12 г 1,2,3,4-4 агексагидро-хлор-летил-фенилпиразино в(1,2-а)(1,4) -бензодиазепин -д 1 гидтзОхлорида, 1 моль Н О т т ц пл.262"С (при разложении). Соответствующм образом получают из 7-хлор(,"-хлорэтил) -2-хлорметил-фенил 2, 3-дтлгтдроН4-бензодиазепин вметаноле с а) Изопроиламином б)н - буттла. тином, в) трет-бутиламицом,Г) аЗЛИа 1 ЦЦОМ т Д Эта иолаЛИНОМ ие) )." - ( 3 4-диметоксифенил) -этиламиНО 1 л СтЕД"тЮ 1 тт 1 Р СОЕДИЕЦИЯ;а) 1,2,3,4,4 а,5-гексагидро-хлорЗ-изопропил-фенил-пиразино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин-дигидрохлорид.1,5 моль НО 1 0,3 моль изопропанола, т.пл, 230-233 С (при разложении),д) 1,23,4,4 а,5-гексагидро-хлор 3оксиэтил) -7-фенил-пиразино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 129131 С, его дигидрохлорид, 2,5 мольоНО, имеет т.пл, 216 С (при разлохенйи);е) 1,2,3,4,4 а,5-гексагидрохлор-(3 4-диметоксифенэтил) -7-фебОнил-пиразино-(1,2-а)(1,4) -бензодиазепин-дигидрохлорид-дигидрат, т.пл.180 С (при разложении) . П р и м е р б.:Если подвергаютвзаимодействию тлетиламин в метаноль 65 ном растворе при температуре от 90до 95 С в стеклянном автоклаве, са) 7-хлор- (-хзорэтиз) -2-хлорметил-(2 -хлорфецил) -2,3-дигидро 1 Н,4-бензодиазепином;б) 7-хлор-Ь-хлорэтил) -2-хлорметил-(21 -тлетоксифенил) -2;3-дигидроН,4-бензодиазепином;в) 7-метил-з-хлорэтил)-2-хлорметил-фенил,3-дигидроП,4 бензод;тазепином;г) 8-метил в 1 в 3-хлорэтил) -2-хлорметил-фенил,3-дигидроН,4 бензодиазепином;,д) 8-метил.-3-хлорэтил-хлорсметил-(21-хлорфенил) -2,3-дигидро 1 Н,4-бензодиазепином,е) 7 - борм- тлетилв (3-хлорэтил) -г2 - хлорметил- 12 -хлорфенил) -2, 3 -дцгидроН,4-бензодиазепиномж) 7,8-диметил- Ц 3-хлорэтил) -2 - хлормстил- фенил,3-дигидроН 1,-1-бецзодиазепином;з) 1-(1 тз-хлорэтил) хлорметилфецил,3-дигидрон,4-бензодиазепицом, а также его 7-фтор-, 7-нитро-,7,8-дихлср- и 8-летоксипроизводньми;и) 1 в (1 з-хлорэтил) -2-хлорметил(2 -хлорфецил) - 2,3-дигидро,4-бензодиазепином, то получают следуюциесоединения;а) 3,4,4 ат 5-гексагидрохлор-метил-(21 -хлорфенил) -пиразино-(1,2-а)(1,т 1) -бензодиазепин,т,л, 137 в 1 Сб) 13,4,4 а,5 - гексагидро - 9 -1хлОр в 3 в летилв (2 - метОксифенил) -пиразино-(1,2-а)(1,4) -бензодиазеин,11 К-спектр 1615 см (С=И), масло;в) 1,2,3,4,4 а,5-гексагидро,9 -диметил-фецил-пиразино-(1,2-а)(1, 2-а) (1, 4) -бензодиазепин, т, пл.121-123 С.н) 1,2,3,4,4 а,5 - гексагидро - 3-метил-(2 -хлорфенил)-пиразино(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин, т.пл. 10136-138 С.П р и м е р 7, 3,7 г 7-хлор(-хлорэтил) -2-хлорметил-фенил 2,3-дигидроН,4-бензодиазепина в50 мл бензиламина нагревают в течение 5,5 ч до 120 С. Непосредственнопосле этого избыточное количествобензиламина отгоняют в вакууме 1 реакционный продукт смешивают с разбавленным раствором гидроокиси натрия и выделяют из хлороформа. Перекристаллизованный из этанола 1,2,3,4,4 а,5-гексагидро-хлор-З в бензил 7-фенил-пиразино-(1,2-а)(1,4)-бензодиазепин-дигидрохлорид, 1 моль Н О0,1 моль этанола, т.пл. 236-239 С(1,4) -бензодиазепин-дигид0,3 моль Н 20, 1 моль этан215 С (при разложении).1Новые соединения и их соли обладают ценными терапевтическими свойствами, особенно они обладают отличным язвозамедляющим действием.(1,2) -аннелированные производные1,4-бензодиазепина в соответствии сизобретением эффективны проти выжелудка, вызванной стрессом, к жепротив язвы желудка, индуциро ой 65где Х -атом кислорода, серы или и ногруппа =1)В, в которой В предстаВ- ляет собой атом водорода; С 1-С 6 алкил, незамещенный или замещенный на конце фенильным остатком, который также может быть замещен 1-2-метоксигруппами или 3,4-метилен- или 3,4 этилендиоксигруппами; С -С алкил, замещенный на конце галоидом, о или метоксигруппой, или С -С нильный остаток;й -В являются одинаковыми ил различными и представляют собой водорода, галоид, трифторметильную группу, нитрогруппу, алкильную г пу, алкоксигруппу или алкилтиогр пу, при этом алкильный остаток с тоит из 1-4 атомов углерода или соседних остатка ВЛ-Всовместно ются метилен-или этилендиоксигруппой, .или их солей, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что соединение Формулы ПР миксиалкеиатом рупупосдва явл лекарственными препаратами, как например, против язвы, вызванной индометацином. Следует отметить, что в случае соединений в соответствии с изобретением отсутствует выраженное воздействие на центральную нервную систему производных 1,4-бензодиазепин-она так, что при введении терапевтических количеств соединений в соответствии с изобретением или их солей не считаются с мешающим побочным действием, как например влияние на мускульный тонус. Вследствие их незначительной токсичности соединения показывают к тому же хорошую терапевтическую широту, Поэтому они особенно пригодны для лечения язвы в амбулаторных условиях.Формула изобретения1. Способ получения (1,2) -аннелированных 7-фенил,4-бензодиазепиновЗаказ 173/48 Тираж 447 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, 2 Х, Раущская наб., д. 4/5Филиал ППП Патентг. Ужгород, ул. Проектная, 4 в которой й -В имеют вышеуказанныезначения, и у и Е являются одинаковыми или различными и представляютсобой реакционноспособный остаток,Выбранный из группы, включающейтолуолсульфонилокси-, бензолсульфонилокси- или метансульфонилоксиостаток, циклизуют в присутствии илигидроокиси или карбоната или сульфидащелочного металла или аминосоединения формулы ВИН, гдеимеет вышеуказанные значейия, при температуреот 60 до 120 С, в присутствии инертного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном состоянии или в виде соли.2. Способ по и. 1, о т л и ч а ющ и й с я тем, что реакционноспособные остатки у и Е имеют одинаковое значение и обозначают хлор или толуолсульфонилоксигруппу,Источники информации.принятые во внимание при экспертизе1, Гетероциклические соединения.Под ред. Р.Эльдерфилда, т. 6. М.,ИЛ, 1960, с, 409.