Способ получения основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты

; ".;,ножка. МЬА ОПИСАН й Ед 30 БРЕТЕ Н ИЯК ПАТЕНТУ11 446964 Союз Советских ьоциалистических Республик1) Зависимый от патента 07 с 155 22) Заявлено 12. 0.71 (21) 17057581888535/ /23-4(33) ФРГОпубликовано 15. 10.70 (31) Р 2050639.2 0.74, Бюллетень38 ия описания 07.07.75 Государственный комитет овета Министров СССпо делам изобретений(088,8) и открытии та опубл иков 72) Авторы изобретения Иностранцы нберг, Рудольф Бауер, Ве Вальтер(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОСНОВНОЗАМЕЩЕННЫХКИЛОВЫХ ЭФИРОВ ТИОЛКАРБАМИНОВОЙ КИСЛОТЫ Изобретение относится к не известных ранее основн ловых эфиров тиоалкарб общей формулы 1 способу получения замещенных алкиминовой кислоты которые в качестОписы единении в том,ч общей ф могут наити примен ве фармацевтически вается способ получ общей формулы 1, то соль тиолкарбам ормулы 11 ние в медицине препаратов. ния новых созаключающийся новой кислоты ЯМ- С - в 4 о,т - Сз2д ОВд3- С-Я С т 1 -СЦВг- --где Ме - Й 4 имеют Вькоторая в получена 1 п с соединени чени ирную арилаприне, в ример где К, - алкильный радикал с 1 - 7 атома.ми углерода, алкенильный радикал с 2 - 5 атомами углерода, циклоалкильный или цикло.алкенильный радикал с 5 - 6 атомами углерода; К, - атом водорода или вместе с К, образует пяти- или шестичленное азотсодержащеекольцо; Кз - фенил или пиридил; К 4 - фенил,пиридил, циклоалкильный или циклоалкениль Оный радикал с 5 - 7 атомами углерода,или их солей, обладающих физиологическойактивностью, Способ основан на известнойреакции получения эфиров тиолкарбаминовойкислоты взаимодействием соли тиолкарбами.новой кислоты с алкилгалогенидом в средеорганического растворителя,в присутствиисильного основания, однако, он позволяет получить вышеуказанные соединения, обладающие высокой физиологической активностью, ЗО атом щелочного металла, а Кз ишеуказанные значения,случае надобности может бытьзпц, подвергают взаимодействиюм общей формулы 111 д-СН-СНт С НВг2 - - ----1где К, и К, имеют вышеуказанньи 1 означает реакционноспособнуюгруппу, например атом галоида, аили аралкилсульфогруппа,в среде органического растворитмер бензоле, толуоле, диоксане,присутствии сильного основанияамида натрия или алкоголята нат3Исходные соединения общей формулы П могут быть получены известным способом, например взаимодействием амина общей фор- мулы 510 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 мнН с щелочным металлом и затем с сероокисью углерода.Целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде кислотно-аддитивных или четвертичных солей известным способом.Для образования кислотно-аддитивных солей используют предпочтительно галогенводородные кислоты, серную, фосфорную, азотную, щавелевую, лимонную, винную, фумаровую, малеиновую, уксусную, пропионовую, янтарную кислоты, метансульфокислоту и т. п.Синтез четвертичных соединений осуществляют путем взаимодействия соединения обшей формулы 1 с пригодными для получения четвертичных солей соединениями, например алкилгалогенидами, эфирами серной кислоты или метансульфокислоты.Предпочтительными являются такие соединения, у которых Кз означает фенильный радикал и К 4 - циклоалкильная группа, предпочтительно циклопентильная, например (рдиизопропиламиноэтил) - тиоэфир фенилциклопентилкарбаминовой кислоты.П р и м е р 1. Хлоргидрат ф-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты.18,9 г (0,11 моль) фенилциклогексиламина кипятят в 200 мл абсолютного диоксана с 6 г амида натрия с обратным холодильником в течение 3 ч. В кипящий раствор вводят сухую сероокись углерода в течение 1 ч и затем прикапывают раствор из 19,2 г (0,12 моль) диизопропиламиноэтилхлорида в 50 м абсолютного диоксана в течение 20 мин и нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения отсасывают выпавшие кристаллы, фильтрат вакуумируют и растворяют остаток в толуоле, который 4 раза экстрагируют буферным раствором при значении рН 3 и затем полуконцентрированной соляной кислотой. Солянокислую фазу подщелачивают, обрабатывают осаждающееся масло простым эфиром, сушат эфирный раствор и сгущают его. Получают 31 г (82,9 от теоретически возможного) масла, из которого получают хлоргидрат (р - диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты с т. пл. 143 - 145 С обычным образом.Аналогично примеру 1 получают следующие соединения.Хлоргидрат (Р-метилизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133 - 136 С.Хлоргидрат (р-этилизопропиламиноэтил)4тиоэ фира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 152 - 153 С,Бромгидрат (р- н - пропилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т, пл. 145 - 147 С.Хлоргидрат (р - и - бутилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т, пл. 154 - 156 С.Хлоргидрат ф-и - пентилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т, пл. 147 - 149 С.Хлоргидрат (р - и - гексилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 122 - 124 С.Хлоргидрат (р - н - гептилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т, пл. 148 - 150 С.Хлоргидрат (Р-циклогексилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл, 145 - 147 С.Хлоргидрат (р-циклопентилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 170 в 1 С.Хлоргидрат (р-кротилизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 167 в 1 С.Бромгидрат (Р-втор - бутилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 133 - 134 С.Хлоргидрат (р-циклогексен- (2) -ил-изопропиламиноэтил) - тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т, пл, 174 в 1 С.Хлоргидрат (р-циклопентен-(2)-ил-изопропиламиноэтил) - тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 151 в 1 С.Хлоргидрат (р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклогептилкарбаминовой кислоты, т. пл. 107 - 109 С.Хлоргидрат (р-этилизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилбицикло- (2,2,1) -гептил-карбаминовой кислоты, т. пл. 133 в 1 С.Хлоргидрат (Р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кис,эты, т. пл. 143 - 145 С.Хлоргидрат (р - этилизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 156 - 158 С,Хлоргидрат (Р-циклогексилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т, пл. 178 - 180 С.Хлоргидрат (р-циклопентилизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 175 в 1 С.Бромгидрат (Р-втор-бутилизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 128 - 130 С.Хлоргидрат 1 И-изопропилпиперидил -(3)1- тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 185 - 187 С.Хлоргидрат 1 М-изопропилпиперидил - (3) - тиоэфира фенилциклопентилкар 6 аминовой кислоты, т. пл. 185 - 187 С.Хлоргидрат (Р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклогексен-(2) -ил-карбаминовой кислоты, т. пл. 164 - 166 С,30 40 Составитель Т. Титова Техред Н, Куклина Корректор Н. Аук Редактор Т. Девятко Заказ 1875/2 Изд.1285 Тираж 529 Подписное ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий Москва, Ж, Раушская наб., д. 45Типография, пр. Сапунова, 2 Хлоргидрат (Р - этилизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилциклогексен)-ил-карбаминовой кислоты, т. пл. 171 - 173 С,Хлоргидрат (Р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридилциклогексилкарбаминовой кислоты, т, пл. 190 - 192 С.Бромгидрат (Р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира пиридил- (2) -циклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл. 127 - 130 С.Бромгидрат (р - этилизопропиламиноэтил)- тиоэфира пиридил-(2) -циклогексилкарбаминовой кислоты, т. пл, 168 - 170 С.Бромгидрат (р - этилизопропиламиноэтил)- тиоэфира пиридил -(2) - фенилкарбаминовой кислоты, т. пл. 138 в 1 С.Бромгидрат (р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира пиридил-(2)-фенилкарбаминовой кислоты, т. пл. 168 - 170 С.Хлоргидрат (Р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты, т. пл.166 - 168 С.Хлоргидрат (Р-метилизопропиламиноэтил)- тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты, т. пл. 163 - 166 С.П р и м е р 2. Бромметилат (,р-диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты, т. пл. 204 - 205 С,5,0 г (0,016 моль) (р-Диизопропиламиноэтил) -тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты с 9,5 г (0,1 моль) бромистого метила в 50 мл ацетонитрила оставляют стоять при температуре в течение 4 дней. Реакционный раствор вакуумируют и получают 5,4 г (85,0% от теоретически возможного) целевого продукта в кристаллической форме.Лпалогично примеру 2 получают следующие соединения.Бромметилат (Р - диизопропиламиноэтил)- тиоэфира дифенилкарбамиповой кислоты из (Р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира дифенилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 188 в 1 С.Бромметилат (Р-этилизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты из (Р-этилизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклопентилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл. 108 в 1 С.Бромметилат (р - диизопропиламиноэтил)- тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты из (Р-диизопропиламиноэтил)-тиоэфира фенилциклогексилкарбаминовой кислоты и бромистого метила, т. пл, 174 в 1 С,Способ получения основнозамещенных алкиловых эфиров тиолкарбаминовой кислоты 10 общей формулы 1 Я т - СН 7БС 80 нСБ уу и2О 115где К, - алкильный радикал с 1 - 7 атомами углерода, алкенильный радикал с 2 - 5 атомами углерода, циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5 - 6 атомами20 углерода; К 2 - атом водорода или вместе сК, образует пяти- или шестичленное азотсодержащее кольцо; Кз - фенил или пиридил; К 4 - фенил, пиридил, циклоалкильный или циклоалкенильный радикал с 5 - 7 атомами 25 углерода,или их солей, отличающийся тем, что соль тиолкарбаминовой кислоты общей формулы 11 где Ме - атом щелочного металла, а Кз и35 К 4 имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы 111 где К, и К 2 имеют вышеуказанные значенияи 1 - означает реакционноспособную эфир ную группу, например атом галоида, в средеорганического растворителя в присутствии сильного основания с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли,