Способ получения и изомеров фенилалканоламинов

Союз Советских Социалистических Ргсгубликисимыи от патен 22) Заявлен 51) М. Кл, С 07 с 9/22 14,03,73 ( т 16.03.7208.01.73 1894116/23 2) Приорит3) ФРГ Р 2212600.7 Р 2300614.6 Госуд ственивй хоа;итет Министров СССР Сов 15,10,74. БюллетеньУДК 547.233.0(088,8) убликова ло делан изобретениЙ и. открытий(72) Авторы изобретения Инострапц нес Кек, Гюнтер Энгельхард и Герд Крю(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ с 1 и 1-ИЗОМЕРО ФЕН ИЛАЛ КАНОЛАМИ НОВ2 Изобретение относи д и 1-изомеров амин дают фармакологиче гут найти применениеИзвестен способ п нилалканоламинов об ании фен бщей фо заключающиися в галогенир го ядра аминофенетиламина льно- мулы гЧ1СН - С -1 Х в,СН-С -1, Й - Кз имеют указанные знач гдеО Однако в л получении т 1 ов общей фор тературе отсути 1-изомеров фемулы 1Од1СИ - СН твуют сведениянилалканоламиН- М К 4 где Н Кили бромрод, хлорзветвленналкил с ли циклоа рода, ценными 1или бром;й или разветвлеп - 5 атомами углеролкпл с 3 - 6 атомами а 1 - хлор , - водоК - нераный да и угле обладающих войствами. акологическими тся к способу получения спиртов, которые облакой активностью и мов медицине.олучения рацемата фещей формулы На 1 - хлор или бром; Я - водород или оксигруппа;и Йз - водород или алкил с 1 - 4 атомами углерода;и Ке - водород, низшие алкил, алкенил, алкинил, алкоксил, алкоксиалкил, диалкиламиноалкил или вместе с атомом азота образуют кольцо пирролидина, алкилпирролидина, пиперидина, алкилпиперидина, пиперазина, К-алкилпиперазина, морфолина, алкилморфолина, гексаметиленимина, алкилгексаметиленимина, камфидина или алкилкамфидина,п 4469633Предлагается способ получения с 1 и 1-изомеров фенилалканоламинов общей формулы 1,заключающийся в том, что рацемат соединения общей формулы 1 разделяют на оптически активные а Ги.Оды и и сг:мп метода., и.Расщепление рацемического соединения1-формы формулы 1 осуществляют предпочтительно фракционной кристаллизацией смесидиастереомерных солей с оптически активнойкислотой, например.с 1-виной, 1-винной, с 1-дибепзоилвинной, 1-дибензоилвинной, с 1-камфарсульфокислотой, 1-яблочной, 1-миндальной,с 1-сс-бромсамфар-а-сульфосислотой или 1-хинной кислотой, а также хроматографией, например, на ацетилцеллюлозе. Расщеплениерацематов кроме того можно осуществлять спомощью диастсреомерных соединений кристаллизацией или хроматографией их.Новые оптически активные соединения общей формулы 1 можно переводить в соли, обрабатывая их неорганическими или органическими кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, молочной,лимонной, винной или малеиновой.Целевой продукт выделяют известными методами.П р и и е р 1. с 1-1-(4-Амино,5-дихлорфенил) -2 - циклопропиламиноэтанолхлоргидрат.177 г (0,678 моль) д,1-1- (4-амино,5-дихлорфенил) -2-циклопропиламиноэтанола и 122 г(0,340 моль) с 1-дибензоилвинной кислоты растворяют в 2 л горячего абсолютного этанола, фильтруют и в течение дня для кристаллизации выдерживают при комнатной температуре, Полученный продукт шесть раз перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира, причем получают чистый с 1- 1- (4 амино,5 - дихлорфенил) - 2-циклопропиламиноэтанол 1-с 1-дибензоилтартрат с т. пл, 164,5 -167 С (разложение) . а 1 ф -г 211,7 С (с == 2,082 в диметилформамиде).Соль, нагревая, растворяют в метаноле иконцентрированном растворе аммиака и основание добавлением воды кристаллизуют, т. пл.138 - 142,5 С. а 1 О 4 + 158,6 (с = 2,050 в хлороформе),Основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют в соляной кислоте в этаноле и заканчивают кристаллизацию с 1-1-(4 амино,5-дихлорфенил) - 2 - циклопропиламиноэтанолхлоргидрата добавлением простогоэфира, т. пл. 180,5 - 181,5 С (разложение);ссо + 103,2 (с = 2,016 в воде).П р и м е р 2. 1-1-(4-Амино - 3,5-дихлорфенил)-2 - циклопропиламиноэтанолхлоргидрат.Маточные растворы от осаждения с 1- 1-(4-амино - 3,5 - дихлорфенил) -2 - циклопропиламиноэтанол 1-с 1-дибензоилтартрата и от первойкристаллизации соединяют, сгущают и добавлением концентрированного раствора аммиакаи воды выделяют основание.100 г (0,383 моль) 1- (4-амино,5-дихлорфенил) -2-циклопропиламиноэтанола (1-форма, обогащенная) растворяют в 1,7 л абсо 5 1 О 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 4лютного этанола и добавляют раствор 75,3 г (0,20 моль) гидрата 1-дибензоилвинной кислО. ты в 0,3 л абсолютного этанола, в течение нескольких дней выдерживают при комнатной температуре. Полученный продукт еще пять раз перекристаллизовывают из смеси метанола и простого эфира. Получают 1-1-(4-амино,5 - дихлорфенил) - 2 - циклопропиламиноэтанол -1-дибензоилтартрат в чистой форме, т. пл.175 - 176,5 С (разложение); аф 4 - 211,8 (с = 2,06 в диметилформамиде).Соль, нагревая, растворяют в метаноле и концентрированном растворе аммиака и добавлением воды выделяют основание, т, пл.138 - 142 С; аЯ, - 153,4 (с = 2,040 в хлороформе).Основание растворяют в абсолютном этаноле, нейтрализуют соляной кислотой в этаноле и добавлением простого эфира 1-1- (4- амино,5-дихлорфенил) -2 - циклопропиламиноэтанолхлоргидрат кристаллизуют, т, пл.184,5 - 185,5 (разложение); а 364 102,6 (с = 2,114 в воде),П р и м е р 3. 1-1-(4-Амино,5-дихлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 151 - 152 (разложение); а -4 - 135,5 (с = 2,010 в воде).Получают из с 1,1-1- (4-а мино,5-дихлорфенил) -2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.П р и м е р 4. с 1-1- (4-Амино,5-дихлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 176 - 179 (разложение); аД 6 + 134,3 (с = 2,018 в воде),Получают из с 1,1-1- (4-амино,5-дихлорфенил) -2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации с 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.П р и м е р 5. с 1-1- (4-Амино,5-дибромфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. Т, пл. хлоргидрата 182 - 185 (разложение); а + 106,2 (с = 2,004 в воде),Получают из с 1,1-1- (4-амино,5-дибромфенил)-2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.П р и м е р 6, 1-1- (4-Амино,5-дибромфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол. Т, пл. хлоргидрата 170 - 173 (разложение); аз 6, - 106,7(с = 2,010 в воде),Получают из с 1,1-1- (4-амико,5-дибромфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации с 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.П р и м е р 7. с 1-1-(4-Амино,5-дибромфенил) -2-трет-пентиламиноэтанол. Т, пл. хлоргидрата 188 - 189,5 (разложение); а)4 + + 103,4 (с = 2,030 в воде).Получают из с 1,1-1(4-амино,5-дибромфенил) -2-трет-пентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1,П ример 8. 1-1-(4-Лмино,5-дибромфенил)-2-грет-пенгиламнпоэтапол. Т.гидрата 193,5 в 1 (разложение); а,о - 104,8 (с = 2,026 в воде),Получают из с 1,1-1- (4-амико,5-дибромфенил)-2-трет-пентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации с 1-бензоилтартрата аналогично способу примера 2.П р и м е р 9. 1-2-Этиламино-(4-амино,5- дихлорфенил) -этанол. Т. пл. хлоргидрата 174 - 176 (разложение); а" - 139,8 (с = = 2,040 в воде).Получают из с 1-1,2-этиламино- (4-амино,5-дихлорфенил) -этанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.П р и м е р 10. с 1-2-Этиламино- (4-амино,5-дихлорфенил)-этанол, Т. пл. хлоргидрата 175 - 177 (разложение); а,о + 139,2 (с= = 2,018 в воде) .Получают из с 1,1-2-этиламино- (4-амино,5- дихлорфенил) -этанола путем фракционной кристаллизации с 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.Г 1 р и м е р 11. 1-1- (4-Амино,5-дихлорфенил)-2-бутиламиноэтанол, Т. пл. хлоргидрата.175 - 177, а 3 О 4 106,3 (с = 2,004 в воде).Получают из с 1,1-1- (4-амино,5-дихлорфенил) -2-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1. П р и м е р 12. с 1-1-(4-Амино,5-дихлорфенил) -2-бутиламиноэтанол. Т, пл. хлоргидрата 174 в 1; к 6, + 105,7 (с = 2,008 в воде).Получают из с 1,1-1- (4-амино,5-дихлорфенил) -2-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации с 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.П р и м е р 13. с 1-1-(4-Амино-бром-хлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл, 126 - 128, а 4 + 35,2 (с = 2,0 в метаноле),Получают из с 1,1-1- (4-амино-бром-хлорфенил)-2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации с 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1,П р и м е р 14. 1-1-(4-Лмино-бром-хлорфенил)-2-изопропиламиноэтанол. Т. пл. 127, а 436 36,9 (с = 2,0 в метаноле),Получают из с 1,1-1- (4-а мино-бром-хлорфенил) -2-изопропиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1,П р и м е р 15. с 1-1-(4-Лмино-бромфенил)- 2-трет-бутиламиноэтанол. Т, пл. 150, а 89 + + 15,1 (с = 2,0 в метаноле).Получают из д,1-1- (4-амино-бромфенил)- 2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.П р и м е р 16. 1-1-(4-Лмино-бромфенил)- 2-трет-бутиламиноэтанол. Т. пл, 148, ад 89 - 14,2 (с = 2,0 в метаноле). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 Получают из с 1,1-1- (4-амппо-бромфенил)- 2-трет-бутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации с 1-дпбензоилтартрата аналогично способу примера 1.П р и м е р 17. 1-1-(4-Лмипо,5-дихлорфенил) -2-циклопентиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 131,5 в 1, с., - 116,4 (с = 2,088 в воде).Получают из д,1-1- (4-амино,5-дихлорфенил) -2-циклопентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.П р и м е р 18, с 1-1-(4-Лмино,5-дихлорфенил)-2-циклопентиламиноэтанол. Т. пл. хлоргидрата 131,5 - 133 о. Ызгоц + 115,2 (с = 1,996 в воде).Получают из с 1,1-1- (4-а мино,5-дихлорфенил) -2-циклопентиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации с 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2.П р и м е р 19. 1-1- (4-Лмино,5-дихлорфеннл) -2-циклобутиламиноэтанол. Т, пл, хлоргидрата 182 - 182,5 (разложение); а 1,о, -- 107.5 (с = 2,054 в воде),Получают из с 1,1-1- (4-амино,5-дихлорфенпл) -2-циклобутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 1.П р и м е р 20. с 1-1(4-Лмпно,5-дихлорфенил)-2-цпклооутиламипоэтанол, Т, пл. хлоргидрата 183 в 1,5 (разложение); а,., + + 108,4 (с = 2,118 в воде).Получают из с 1,1-1- (4-амино,5-дихлорфенил) -2-цпклобутиламиноэтанола путем фракционной кристаллизации с 1-дибензоилтартрата аналогично способу примера 2. П р и м е р 21. с 1-1-(4-Лмино,5-дихлорфенил) - 2 - трет - бутилампноэтанолхлоргидрат.128,5 г (0,464 моль) с 1,1-1-14-амино,5-дихлорфенил) -2-трет-бутиламиноэтанола и 88 г (0,234 моль) гидрата 1-дибензоилвинной кислоты в 2 л этанола нагревают до кипения. После непродолжительного растворения начинается выделение осадка, который после отстаивания в течение нескольких часов отсасывают. Вещество два раза перекристаллизовывают из метанола, причем получают чистый с 1-1-(4-амино - 3,5-дихлорфенил)-2-трет-бутиламиноэтанол)-1-дибензоилтартрат с т. пл.201,5 - 202 (разложение); а,4 - 192 (с = = 2,42 в диметилформамиде).Соль растворяют в диметилформамиде, раствор с помощью 2 н. раствора аммиака подщелачивают и с 1-1- (4-амино,5-дихлорфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол кристаллизуют, т. пл. 127 - 128,5, а 3 + 244 (с = 2,28 в хлороформе).Основание растворяют в небольшом количестве абсолютного этанола с небольшой добавкой простого эфира, нейтрализуют соляной кислотой в этаноле и с 1-1-(4-амино,5-дихлорфенил) - 2-трет - бутиламиноэтанолхлоргидрат дальнейшим добавлением простого эфира кри446963 11 п 1 что рацемат соедиразделяют на оптиизвестным спосоой кристаллизацией, ем целевого продуквиде основания или Приори 16.03.72 хлор или разветвле да,тет по призн при На 1 - бром; К - нный алкил кам:хлор или бро неразветвлен 3 - 5 атомам м; К - ный или и углероалкил с с 3 - 6 Составитель Т. Власова Техред Н. Куклина Корректор О. Тюрина едактор Е. Хорина Тираж 506комитета Совета Миниретений и открытийРаушская наб., д. 4/5 Изд.138 сударствен ног по делам из Москва, Жаз 285,8ЦИИИПИ дписное ов СССР пография, пр. Сапунова сталлизуют, т. пл. 197,5 - 198 (разложение);а" + 126 (с =- 2,15 в воде),П р и м е р 22. 1-1-(4-Лмино,5-дихлорфенил) -2-трет-бутиламиноэтанолхлоргидрат,Маточные растворы от осаждения с 1-1-(4 амино,5 - дихлорфенил) -2- трат-бутиламиноэтанол)-1-дибензоилтартрата и от первой перекристаллизации соединяют, сгущают до небольшого объема и добавлением раствора аммиака выделяют основание. 103 г (0,372 моль) О1- (4-амино,5 - дихлорфенил) -2-трет - бутиламиноэтанола (1-форма, обогащенная) растворяют в 0,3 л кипящего этанола и добавляютраствор 75 г (0,209 моль) с 1-дибензоилвиннойкислоты в 0,7 л этанола. Выделяющийся осадок после отстаивания в течение несколькихчасов отсасывают и один раз перекристаллизовывают из метанола. Получают при этом1- 1- (4-а мино - 3,5-дихлорфенил) -2-трет-бутиламиноэтанол)-с 1-дибензоилтартрат в чистом 20виде, т. пл, 207 - 208 (разложение); а Я 4 ++ 194 (с = 3,19 в диметилформамиде).Соль растворяют в диметилформамиде, 2 н.раствором аммиака подщелачивают и кристаллизуют 1-1- (4-амино,5-дихлорфенил) -225трет-бутиламиноэтанол; т. пл, 127 - 128,5;азо 243 (с = 2,65 в хлороформе).С целью получения хлоргидрата основаниерастворяют в небольшом количестве абсолютного этанола, нейтрализуют соляной кислотойв этаноле и добавлением простого эфира 1-1(4-амино,5-дихлорфенил) -2 - трет-бутиламиноэтанолхлоргидрат кристаллизуют; т. пл.187 - 188 С (разложение); а4 - 126 (с = 35Способ получения с 1 и 1-изомеров фенилалканоламинов общей формулы 101 т К1 СН- я11 де На 1 - хлор или бром;К 1 - водород, хлор или бром;К - неразветвленный или разветвленный алкил с 2 - 5 атомами углерода или циклоалкил с 3 - 6 атомамиуглерода,или их солей,отличающиися тем нения общей формулы 1 чески активные антиподь бом, например фракционн с последующим выделени та известным способом в соли. 08.01.73 при К - водород; К -2 атомами углерода или циклоалкатомами углерода.