Способ получения простаноиновой кислоты или ее эфиров и солей

ОПИСАНИЕИЗОБРЕТЕН ИЯК ПАТЕНТУ р 434646 Союз Советскии Социалистицеских Республик(32) Приоритет 30.04.70 (31) 7015910 (33) ФранцияОпубликовано 30,06,74. Бюллетень24 Гооударстеенныи коцит Совета Миннстрое ССС по делам изооретений н открытийата опубликования описания 19.12.74 2 Авторы изобрете Иностранцы Жак Бендиа и Эд(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОСТАНОИНО ИЛИ ЕЕ ЭФИРОВ И СОЛЕЙИСЛОТЬ 1е относится к области получения одных простаноиновой кислоты ров, а также солей, обладающих простагландинов, которые могут ение в фармакологии.способы получения естественных нов из семенной жидкости или ани не позволяет получить их в количестве, что делает способ не- , дорогостоящим,лучения новых соединений, имеие и конфигурацию естественных нов, но проявляющих улучшень или увеличенную продолжиствия по сравнению с естественагландинами, предложен новый ения производных простаноиноили ее эфиров и солей соответстмуле 1 В формуле 1кольцом циклоплей в альфа-констью циклопента5 Толстые сплоштановым кольцохбета-конфигурацклопентановогоПредлагаемый10 что алкиловый э2-карбоновой ки связи са меститед плоскотая лин казывает и, т.е. польца.и связи с ют замеснад плоск клопен. елей в ью циз аключается в томенилциклопентанон щен формулы 11 где К - низшии алкил;т целое число 3 - 5;подвергают конденсации с алкигалоидалкеновой кислоты общех - сн, - сн=сн - (сн )где Х - атом хлора или брома;К, - низший алкил;п - целое число 2 - 4;предпочтительно в безводномрастворителе, например бензолвии алкоголята щелочного метаметилата натрия. г) - СООЗ ловым эфиро" формулы - СОР СНг)а СН органическом е, в присутстлла, например- водород или низшии алкил;- целое число 2 - 4;- целое число 3 - 5,гд Изобретениновых произвили ее эфисвойстваминайти применИзвестныепростагландимышечной ткдостаточномэкономичнымС целью поющих строенпростагландиную стойкосттельность деиными простспособ получвой кислотывующих фор прерывисентана уфигура цинового коные линит указывии, т. е.агольца.способфир 3-алслоты об(СН 21- СО;В Для лучшего проведения процесса конденсации можно действовать на соединение формулы 11 энолатом щелочного металла. Эта реакция может быть проведена в один прием, т. е. прямой смесью трех реагентов или в два приема, сначала образованием энолата действием щелочного алкоголята на алкиловый эфир формулы 11 с последующим взаимодействием последнего с эфиром галоидалкеновой кислоты.Полученный после конденсации алкиловый эфир карбалкоксипростадиеновой кислоты последовательно обрабатывают алкоголятом щелочного металла, омыляют при температуре ниже 50 С в присутствии гидроокиси щелочного металла, нагревают при температуре 50 - 120 С, предпочтительно в безводном органическом растворителе, полученную при этом простадиеновую кислоту подвергают гидролизу в кислой среде в органическом растворителе. В качестве кислотного средства применяют щавелевую кислоту.Полученную простаноиновую кислоту в результате гидролиза простадиеновоп можно перевести в известных условиях в эфир действием на нее спиртом в присутствии серной или паратолуолсульфокислоты, или обработкой диазолканом в среде органического растворителя, например хлористого метилена.Желаемые соли простаноиновой кислоты можно получить по известному способу с использованием неорганического или органического основания.Соединения общей формулы 1 и все промежуточные соединения, полученные согласно предложенному способу, могут быть представлены формулой где К - атом водорода или низший алкил;К, - атом водорода, низшая карбалкокси группа;К 2 - атом водорода, карбокси или карбалкокси группа;Кз - атом водорода или а-тетрагидропиранил радикал;т - целое число 3 - 5;п - целое число 2 - 4;если К 1 - низшая карбалкокси группа, тоК 2 - атом водорода;Кз - а-тетрагидропиранил радикал;в случае если К 2 - низшая карбалкокси группа;К - низший алкил;К, - атом водорода;Кз - а-тетрагидропиранил радикал; 10 15 20 25 Зо 35 40 45 50 55 60 65 когда К 2 - карбокси группа;К 11 оба представляют атомы водороК 2 да;Кз - а-тетрагидропиранил радикал. П р и м е р 1. Приготовление метилового эфира 15 а-гидрокси-оксо-цис-транс-простадиеновой кислоты.Стадия А. Этиловый эфир 15 а-(а-тетрагидропиранилокси)- 9-оксо-карбэтокси-цис-транс-простадиеновой кислоты. К раствору 3,3 г этилового эфира 3-(3 а-тетрагидропиранилокси - транс - 1- октенил)-циклопентанон- карбоновой кислоты в 15 см З-бензола, прибавляют 1,165 г трибутилата калия в атмосфере азота и перемешивают в течение 1 час при комнатной температуре; прибавляют тогда раствор 2,76 г этилового эфира 7-бром-гептеновой кислоты в 5 см бензола и оставляют реакционную смесь на 24 час при комнатной температуре; выливают смесь в ледяной вод. ный раствор первичного кислого фосфата натрия, экстрагируют хлористым метиленом и промывают водой органический слой до нейтральности промывных вод; затем снова экстрагируют промывные воды хлористым метиленом, сушат объединенные органические слои на сернокислом магние и выпаривают досуха; остаток хроматографируют на силикагеле, элюируют смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (80: 20) и получают 3,9 г этилового эфира 15 а-(а-тетрагидропиранилокси)-9-оксо - 8- карботокси-цис-транспростадиеновой кислоты в виде бесцветной жидкости; растворимой в органических растворителях и нерастворимой в воде.Найдено, %: С 68,9; Н 9,2. Мол. вес 520.СзюН 4 з 07Вычислено, %: С 69,23; Н 9,23.С т а д и я Б. Этиловый эфир 15 а- (а-тетрагидропиранилокси) - 10 - карбэтокси - 9 - оксо-нис-транс-простадиеновой кислоты.Смешивают 2,8 г этилового эфира 15 а-(атетрагидропиранилокси) -9 - оксо-карбэтокси-цис-транс-простадиеновой кислоты и 5,6 см спиртового раствора 1,02 н, этилата натрия и нагревают с обратным холодильником в течение 7 час; охлаждают, прибавляют 20 см толуола, отгоняют спирт азеотропно до того, как температура достигнет 110 С; затем сильно охлаждают реакционную смесь, выливают ее в водный раствор первичного кислого фосфата натрия, при перемешивании, экстрагируют эфиром, промывают водой органические слои, сушат на сернокислом магние и выпаривают растворитель под уменьшенным давлением; остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (90; 10), содержащей 1% триэтиламина; получают 2,3 г этилового эфира 15 а-(а-тетрагидропиранилокси)- 10-карбэтокси-оксо-цис-транс-простадиеновой кислоты в виде бесцветной жидкости, растворимой в органических растворителях, нерастворимой в воде,(СН 1,- СН. 40 1ОН Найдено, %: С 69,4; Н 8,9.СзОН 4807.Вычислено, %: С 69,23; Н 9,23. С т а д и я В. 15 а-пидрокси-оксо-цис 13-транс-иростадиеновая кислота. О м ы л е н и е. Смешивают 390 мг этилового эфира 15 а - (и - тетрагидропиранилокси) - 10- карбэтокси-окси-цис-транс-простадиеновой кислоты, 7,5 см 0,3 н. едкого натра и 1 см метанола и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре и в атмосфере азота на 40 час; отгоняют метанол выпариванием под уменьшенным давлением при температуре ниже 40 С, экстрагируют эфиром, леденят, насыщают водный слой хлористым натрием и подкисляют прибавкой ледяной 1 н, соляной кислоты; экстрагируют водный слой эфиром, промывают водой соединенные органические слои до нейтральности промывных вод, сушат на сернокислом магние и выпаривают досуха при температуре ниже 30 С. Получена при этом 15 а-(а-тетрагидропиранилокси)-10-карбокси-оксо-цис-транспростадиеновая кислота. Д е к а р б о к с и л и р о в а н и е. Остаток растворяют в 10 см бензола, нагревают при обратном холодильнике в течение 30 мин и выпаривают досуха. Получена при этом 15 к-(атетрагидропиранилокси)-9-оксо-цис-транспростадиеновая кислота. Г и д р о л и 3. Остаток растворяют в 8 см этанола, прибавляют 5,5 см 2%-ного водного раствора щавелевой кислоты и оставляют на ночь реакционную смесь при комнатной температуре; этанол удаляют выпариванием под уменьшенным давлением, экстрагируют эфиром, промывают водой эфирные слои до нейтральности промывных вод и выпаривают досуха; остаток хроматографируют на силикагеле и элюируют смесью циклогексана этилового эфира уксусной кислоты - уксусной кислоты (40:60: 1); таким образом собирают 131 мг 15 а- гидрокси-оксо-цис-транс-простадие- НОВОЙ КИСЛОТЫ,Стадия Г. Метиловый эфир 15-гидрокси-оксо-цис-транс-простадиеновой кислоты. При помощи хлорметиленового раствора диазометана этерифицируют 131 мг, полученных в предыдущих фазах, 15 ж-гидрокси-оксо- цис-транс-простадиеповой кислоты; после хроматографии на силикагеле и элюировании смесью циклогексан - этиловый эфир уксусной кислоты (70; 30), получают 130 мг метилового эфира 15 а-гидрокси - 9 - оксо-цис- транс-простадиеновой кислоты; в виде бесцветной жидкости, растворимой в органических растворителях, нерастворимой в воде,Найдено, %: С 71,9; Н 9,7. Мол. вес 350.С 2 гНЗ 404.Вычислено, %: С 72,0; Н 9,7. Стадия Д. Натриевая соль 15 а-гидрокси 9-оксо-цис-транс-простадиеновой кислоты.300 мг 15 и-гидрокси-оксо-цис-транс-простадиеновой кислоты нейтрализуются прибавкой 8,7 см нормального раствора едкого натра, Затем удаляют экстракцией эфиром оставшуюся кислоту, затем выпаривают воду под уменьшенным давлением. Таким образом получают 305 мг натриевой соли 15 с-гидрокси- 10 оксо-цис- И-транс - простадиеновой кислоты,имеющей вид очень густого желтого масла.Найдено, %: С 66,7; Н 8,9. Мол. вес 358.С 2 оНЗ 104 Х а.Вычислено, %: С 67.03; Н 8,65.15 Предмет изобретения Способ получения простаноиновой кислотыили ее эфирров и солей общей формулы З 0 где Й - водород или низший алкил;и - целое число 2 - 4;пг - целое число 3 - 5,отличающийся тем, что алкиловый эфир3-алкенилциклопентанон-карбоновой кисло 35 ты общей формулы 45 где К - низший алкил;пг - целое число 3 - 5;подвергают конденсации с алкиловым эфиромгалоидалкеновой кислоты общей формулыХ - СН 2 - СН = СН - (СН 2) и СО 2 й 1,50где Х - атом хлора или брома;К 1 - низший алкил;г - целое число 2 - 4,в органическом растворителе в присутствии55 алкоголята щелочного металла, полученныйпри этом алкиловый эфир карбалкоксипростадиеновой кислоты последовательно обрабатывают алкоголятом щелочного металла, омыля 1 от в щелочной среде, нагревают при темпера 60 туре 50 - 120 С в органическом растворителе,полученную при этом простадиеновую кислотуподвергают гидролизу в кислои среде в органическом растворителе, образовавшийся целевой продукт выделяют или переводят в эфир65 или соль извесгными приемами,